avec les récents succès de GWAS d’identifier plus de 80 loci répliqués, la prochaine vague de défis pour l’étude génétique de la dépression viennent à l’avant.
Défi 1., Prioriser les gènes causaux probables pour le suivi fonctionnel
Une caractéristique importante de GWASs est que les variants identifiés signalent simplement les régions génomiques sans nécessairement fournir un lien direct avec les mécanismes biologiques sous-jacents 21. En outre, le variant identifié peut ne pas être (directement) causal au phénotype d’intérêt, mais à d’autres phénotypes qui sont fortement associés au phénotype d’intérêt, y compris des conditions comorbides et des traits intermédiaires dans la voie causale menant au résultat final., De plus, les tailles d’effet des variants génétiques individuels sont généralement très petites (bien que cela n’exclut pas que les tailles d’effet sur les phénotypes micro-biologiques actuellement inconnus plus élevés dans le bassin versant puissent être grandes)22. Dans l’ensemble, la sélection des signaux les plus prometteurs et la découverte de leurs conséquences fonctionnelles représentent un défi majeur. Étant donné les coûts et les difficultés de la réalisation d’études fonctionnelles, la priorisation des gènes causaux probables est très importante. Pour les quelque 80 + LOCI de dépression, c’est une tâche formidable., À ce jour, les analyses bioinformatiques ont été la principale stratégie.
la cartographie Fine des loci identifiés est généralement utilisée comme première étape pour limiter « l’ensemble crédible de SNP” qui incluent probablement le ou les variant(s) causal (s) responsable (s) des signaux GWAS observés. Les différences transethniques dans le déséquilibre de liaison peuvent être utilisées pour améliorer sa résolution23. Cependant, à l « exception de l » étude CONVERGE des femmes chinoises Han déprimées de façon récurrente, la dépression GWASs a été limitée aux individus d » ascendance européenne. Par conséquent, davantage de GWASs dans d’autres groupes ethniques sont nécessaires pour faciliter les efforts de cartographie fine., D’autres analyses bioinformatiques de suivi post-GWAS tirent parti du fait qu’il n’y a que deux mécanismes biologiques qui peuvent expliquer les véritables associations SNP–phénotype: (1) le SNP peut modifier le codage des acides aminés (c.-à-d. un SNP Non synonymique) en modifiant la structure de la protéine et potentiellement sa fonction, alternativement; (2) Il peut exercer son effet phénotypique en influençant l’expression du gène., Par conséquent, les pipelines bioinformatiques post-GWAS vérifieront si les signaux GWAS seront en déséquilibre de liaison élevé avec les SNP Non synonymiques dans les gènes voisins et utiliseront les ressources eqtl (expression Quantitative Trait Loci) accessibles au public provenant de tissus pertinents tels que le cerveau (GTEx, Braineac) ou le sang total pour vérifier quels SNP dans les loci identifiés sont également associés à l’expression génique24.
des outils récents intègrent des données de GWAS avec des données eQTL dans un cadre de randomisation mendélienne permettant l’attribution de la causalité probable des gènes dans les loci25,26,27., L’approche de randomisation mendélienne est basée sur le fait que la séquence D’ADN est fixe, ce qui implique que la causalité ne peut circuler que dans une direction, permettant l’utilisation de marqueurs génétiques comme variables instrumentales. Avec L’avènement de GWAS et l’explosion récente de la découverte de variantes, cette idée simple a été appliquée à grand effet28. Il a été utilisé en particulier pour examiner la causalité des phénotypes corrélés et les origines des corrélations génétiques (Voir Aussi Défi 4)., Mais il peut également être utilisé pour explorer le rôle causal des gènes dans les loci génétiques identifiés pour le phénotype d’intéressement25.
la randomisation mendélienne sous sa forme la plus élémentaire est résumée à la Fig. 2 lorsque la relation causale entre une exposition (p. ex. obésité) et un résultat (p. ex. dépression) est étudiée (association 1 à la Fig. 2) Utilisation de variants génétiques connus pour influencer l’exposition (obésité) (association 2) comme variable instrumentale, en estimant l’association entre les variants génétiques et le résultat (dépression) (association 3) 27.,
Adapté de Verduijn, 201027
la randomisation Mendélienne a trois hypothèses importantes (voir Fig. 3). Premièrement, les variants génétiques devraient avoir une relation solide et solide avec l’exposition (a). Deuxièmement, les variants ne doivent pas être associés à des facteurs qui confondent l’association entre l’exposition et le résultat (b)., Troisièmement, les marqueurs génétiques de l’exposition n’influencent le résultat que par leur effet sur l’exposition et non par toute autre voie (c). Bien que ces deux dernières hypothèses soient difficiles à prouver, de nombreuses analyses de sensibilité à la randomisation mendélienne ont récemment été développées qui sont moins dépendantes de ces assumtions29.
(a) présence d’une association robuste entre variants génétiques et exposition (ici dépression), (B) absence d’association (directe/indirecte) entre variants génériques et facteurs de confusion, et (c) absence d’autres voies entre variants génétiques et résultat., Adapté de Verduijn, 201027
D’autres analyses bioinformatiques pourraient déterminer si les gènes des loci GWAS sont préférentiellement exprimés dans certains tissus ou enrichis dans certains réseaux et voies, et si ces gènes sont des cibles de médicaments existants (p. ex. psychiatriques) 22, 30. En fin de compte, des preuves sans équivoque de mécanismes sous-jacents devront provenir d’études fonctionnelles telles que celle montrant un rôle dans l’élagage des synapses pour le gène C4A dans la schizophrène31., Le développement et l’augmentation du débit de tests cellulaires ou de modèles animaux pour étudier les nombreux loci GWAS pour la fonction seront l’un des principaux défis pour l’avenir immédiat.
défi 2. Trouver des variantes rares et plus courantes
compte tenu de la relation entre la taille de l’échantillon et le nombre de locus détectés, il faut s’attendre à ce que des échantillons de plus grande taille identifient d’autres locus. Ceux-ci comprendront des variants communs avec (même) de petits effets(er) et probablement des variants rares d’effet modéré à grand, bien que leur rôle dans la dépression soit actuellement inconnu 32., La brève histoire de GWASs de, par exemple, la schizophrénie, soutient l’attente qu’avec de plus grandes tailles d’échantillon, des variantes rares peuvent être découvertes. En général, la contribution des variations rares d’effet fort a tendance à être plus importante pour les troubles précoces, très héritables, graves (p. ex., troubles neurodéveloppementaux, y compris la schizophrénie) et moindre pour les troubles moins héritables, moins graves et d’apparition plus tardive, tels que la dépression30. Mais cela n’exclut pas un rôle pour les variantes rares dans la dépression.,
le soutien que des variantes rares peuvent jouer un rôle dans la dépression provient également de grands GWASs de traits complexes en dehors de la psychiatrie, notamment la taille humaine33,34. Certaines variantes rares (fréquences d’allèles mineurs de 0,8 à 2,1%) ont eu des effets importants, impliquant une différence de hauteur de 2 cm. La variance expliquée des variants génétiques est une fonction simple de la taille de l’effet et du CRG. Ainsi, malgré leur taille d’effet beaucoup plus grande, les variants génétiques rares associés à la hauteur expliquent chacun, en moyenne, des quantités de variation similaires au niveau de la population que les variants communs., La taille d’effet beaucoup plus faible des variantes communes est « compensée” par leur fréquence beaucoup plus élevée.
heureusement, un séquençage coûteux du génome entier ou de l’exome peut ne pas être nécessaire pour trouver des variantes rares, car de grands échantillons GWAS d’un million d’individus ou plus, imputés à de très grands échantillons de référence séquencés,offriront une résolution et une puissance suffisantes dans la gamme des basses fréquences et sont maintenant de plus en plus réalisables35, 36., En outre, la forte corrélation phénotypique et génétique entre la dépression et d’autres troubles mentaux peut être mise à profit pour améliorer la puissance et identifier des variantes supplémentaires communes et nouvelles rares pour la dépression16.
Défi 3., Établir l’architecture génétique de la dépression
initialement, GWASs de traits complexes opérait à partir du modèle simple common disease–common variant (CDCV), en posant qu’un nombre modéré (<100) de variants génétiques de fréquence intermédiaire (CRG > 5%) avec un effet faible à modéré (ou > 1.5) tiennent compte de l’héritabilité du trait. Les résultats des récentes études GWAS sur les traits complexes, y compris la hauteur, ont montré que ce modèle CDCV était erroné pour la plupart des types de traits complexes37,38,39., l’héritabilité est due à un grand nombre de variants rares ayant des effets relativement importants (y compris les variants du nombre de copies), (iii) le modèle d’héritabilité au sens large, en supposant qu’en plus des effets additifs des variants communs, l’héritabilité est due à des variants rares, à des interactions GxG (dominance, épistasie) et GxE non additifs, ainsi qu’à des effets épigénétiques, et (iv) le modèle omnigénique en supposant que l’architecture génétique des traits complexes est caractérisée par un très grand nombre de gènes périphériques plus généraux et un nombre limité de gènes « centraux”, supposés être plus pathologiques spécifique37,40.,
En dehors des variantes rares encore à détecter, le modèle infinitésimal peut fournir une bonne approximation pour un trouble hautement polygénique comme la dépression. En ce qui concerne les interactions GxG et GxE Non additives, des preuves décisives font défaut car à ce jour, GWASs n’a pas été conçu et alimenté pour détecter les interactions GxG et GxE, ni pour la dépression, ni pour d’autres troubles mentaux ou la taille. Des études récentes ont été incapables de montrer une influence importante de la dominance pour un large éventail de traitements complexes41., Les tentatives antérieures d’étudier le GxE sur la base de gènes candidats uniques42,43 sont maintenant remplacées par l’utilisation de scores de risque polygéniques (p. ex., refs. 44,45). ce qui peut offrir plus de promesses pour la détection de l’interaction GxE, bien que les scores de risque polygénique ne fourniront qu’une mesure générale de la susceptibilité génétique à la dépression qui n’indique pas directement les mécanismes sous-jacents., De plus, l’utilisation de scores de risque polygéniques néglige la possibilité que l’impact de L’interaction GxE ne soit pas cohérent entre différents gènes ou voies; certaines voies génétiques peuvent montrer une interaction GxE, mais d’autres peuvent ne pas ou dans le sens inverse. Néanmoins, il est probable que ces études d’interaction seront finalement couronnées de succès étant donné, par exemple,des preuves « indirectes” d’interactions GXE substantielles entre les traits de personnalité et les expositions environnementales46, 47., En ce qui concerne le modèle omnigénique, Wray et ses collègues ont récemment soutenu que, bien qu’intuitivement attrayant, il n’y a pas suffisamment de preuves empiriques pour l’existence de ses gènes de base hypothétiques18.
quel que soit le modèle correct pour l’architecture génétique, il doit réserver une place honorable aux influences environnementales., En plus des interactions susmentionnées, deux observations épidémiologiques soutiennent une composante environnementale importante dans l’étiologie de la dépression: bien que la dépression puisse être trouvée partout, des variations nationales et régionales substantielles de la prévalence existent3,48. En raison de la nature subjective du processus de mesure, ces différences de prévalence sont difficiles à interpréter. En outre, des effets importants sur le risque de dépression ont été documentés pour les difficultés à long terme (p. ex.,, prendre soin d’un partenaire démentiel, chômage persistant, victime d’intimidation chronique) qui en plus modèrent le risque de dépression d’événements stressants de la vie (par exemple, maladie aiguë de l’enfant, déçu par un ami)46,49,50,51. On pense généralement que ces derniers facteurs à court terme jouent un rôle dans le moment de la dépression poussant les personnes sensibles à franchir le seuil diagnostique. Bien que ces effets environnementaux reflètent en partie le fond génétique de la dépression (c.-à-d.,, corrélation gène-environnement); ils sont néanmoins susceptibles d’avoir une contribution additive supplémentaire au risque génétique, ainsi qu’une interaction avec celui-ci, pour expliquer le phénotype de la dépression.
Défi 4. Pléiotropie génétique et démêlage des relations causales avec d’autres traits
La Pléiotropie est le phénomène par lequel un variant génétique influence deux phénotypes ou pluss52. Conformément à la comorbidité élevée entre les troubles mentaux, les résultats de GWAS indiquent également un chevauchement génétique important, bien que l’ampleur de celui-ci soit peut-être inattendu53., Les corrélations génétiques (rg) basées sur le SNP entre la dépression et d’autres troubles mentaux sont substantielles14. La pléiotropie n’est pas spécifique à la psychiatrie et a également été démontrée entre la dépression et les affections somatiques14,54,55.
Une partie des corrélations génétiques peut dériver d’un chevauchement symptôme/diagnostic, d’une comorbidité ou peut même être un artefact d’une mauvaise classification diagnostique. Il est utile de faire une distinction entre l’hétérogénéité due à différents modèles de symptômes qui répondent tous aux critères diagnostiques de MDD et l’hétérogénéité due à la comorbidité avec d’autres troubles mentaux, un phénomène courant., Les corrélations génétiques peuvent également refléter une cause commune. Par exemple, pratiquement tous les troubles mentaux impliquent une sensibilité aux situations stressantes, ce qui explique pourquoi les différences individuelles dans l’évaluation et la gestion des expériences stressantes ont un impact sur la gravité de leur manifestation. Ce point commun implique que des variantes génétiques qui influencent l’évaluation et l’adaptation peuvent apparaître dans GWASs de ces troubles mentaux, bien qu’ils soient au mieux impliqués de manière générique, pas strictement partie de la physiopathologie du trouble spécifique., Dans le modèle de bassin versant, ces variantes liées à l’évaluation-adaptation ou au fonctionnement exécutif partagées sont probablement situées relativement en amont, avec de nombreuses confluences en aval. La position hiérarchique plus élevée rend” plus facile » d’être impliqué dans plusieurs phénotypes que des variantes plus en aval.
Une caractéristique unique de la génétique par opposition aux associations épidémiologiques classiques qui aide à démêler la causalité est que les facteurs de confusion (ou troisièmes variables) qui influencent à la fois les marqueurs génétiques et les phénotypes de résultat n’existent pas (L’ADN est fixe)., La randomisation mendélienne peut donc également être utilisée pour démêler les causes des traits corrélés en utilisant des marqueurs génétiques pour distinguer les explications causales alternatives telles que la causalité inverse et les causes partagées56. Une condition importante pour une randomisation mendélienne efficace est la disponibilité d’un nombre suffisant de marqueurs génétiques associés à l’exposition, car leur effet combiné détermine la force de la variable instrumentale. Cela signifie que la distinction de causalité entre la dépression et les traits associés à l’aide de la randomisation mendélienne n’est devenue possible que récemment., La découverte continue de variants génétiques supplémentaires pour la dépression sera importante pour améliorer leur force en tant que variable instrumentale et donc la puissance des analyses de randomisation mendélienne afin de distinguer les voies causales alternatives, fournissant ainsi de nouveaux indices sur de vieilles questions.
Défi 5. Combler l ‘”écart d’héritabilité »
Les variants génétiques détectés par les GWAS n’expliquent généralement qu’une fraction de l’héritabilité totale basée sur la famille ou les jumeaux. Cela est devenu connu sous le nom de problème d’héritabilité manquante ou d’écart d’héritabilité41,57., La méthodologie récemment introduite permet désormais également de calculer L’héritabilité basée sur le SNP ou la puce (h2SNP), qui est la proportion de variance phénotypique prise en compte conjointement par toutes les variantes sur une puce GWAS standard. h2SNP fournit une estimation de la limite supérieure des effets génétiques qui pourraient être détectés par un GWAS58 (bien alimenté). Le reste est probablement dû à des variantes plus rares et structurelles qui n’ont jusqu’à récemment pas été capturées par les réseaux GWAS réguliers35., La dernière dépression PGC GWAS estime ce h2SNP à ~9%, ce qui ne représente qu’environ un quart de l’héritabilité basée sur des études sur les jumeaux et les familles de ~35%. Cependant, l’erreur de mesure et l’hétérogénéité dans la définition du phénotype entre les différentes cohortes de PGC peuvent expliquer une partie de la différence d’héritabilité car L’étude CONVERGE a trouvé un h2SNP entre 20 et 29% au sein de leur cohorte de femmes soigneusement évaluées souffrant de dépression récurrente précoce.,
Une autre partie de l’écart d’héritabilité peut être attribuée aux estimations d’héritabilité jumelle potentiellement gonflées causées par le gène par des interactions communes (C) (ou partagées) de l’environnement (GxC) 45. Autrement dit, les effets génétiques dépendent de facteurs environnementaux partagés par des jumeaux qui grandissent dans la même famille, mais pas par des individus non apparentés dans les échantillons GWAS. Les modèles statistiques utilisés dans les études sur les jumeaux pour estimer l’héritabilité basée sur les jumeaux attribuent entièrement l’effet conjoint (GxC) à la composante génétique, gonflant ainsi les estimations d’héritabilité et réduisant la contribution de l’environnement partagé., L’explication GxC « résout » non seulement (une partie de) l’écart d’héritabilité, mais aussi le paradoxe de l’environnement partagé. Ce paradoxe fait référence à l’incohérence apparente selon laquelle, contrairement aux études épidémiologiques, les modèles statistiques utilisés dans les études sur les jumeaux ne trouvent généralement guère de variance environnementale partagée alors que de nombreux facteurs de risque environnementaux (distaux) sont partagés par des jumeaux dans la même famille, par exemple, pauvreté, instabilité familiale, négligence des enfants, facteurs de stress du voisinage, , Comme l’ont souligné Uher et Zwicker45, ce paradoxe disparaît si l’on se rend compte que l’impact de ces facteurs environnementaux partagés dépend de caractéristiques partagées dans une plus large mesure par les jumeaux monozygotes que dizygotes, c’est-à-dire les variants génétiques.
la différence entre l’héritabilité expliquée par les variantes identifiées par GWAS et le h2SNP a également été plus justement appelée héritabilité « cachée” car de futurs GWASs plus grands devraient détecter des signaux supplémentaires encore cachés dans le bruit., En outre, les nouvelles générations de réseaux GWAS plus denses et mieux imputés devraient capturer des variantes plus rares et structurelles, ce qui augmentera le pnh2 et réduira son écart avec l’héritabilité totale (potentiellement gonflée) (familiale et jumelle) 35,57.
défi 6., Réduction de l’hétérogénéité phénotypique
l’identification des variants génétiques impliqués de manière causale dans la MDM constitue un défi majeur, ce qui est aggravé par l’utilisation d’un phénotypage minimal (basé sur quelques symptômes) qui, comme on l’a montré récemment, peut avoir donné lieu à des cas non représentatifs de MDM qui sont enrichis par des personnes « présentant des symptômes dépressifs sous-cliniques non spécifiques et une dépression secondaire à une maladie comorbide”60.,
traditionnellement, les endophénotypes de dépression ont été utilisés dans l’espoir que cela raccourcirait la distance entre les gènes et le phénotype, et par conséquent réduirait l’hétérogénéité génétique. À ce jour, les attentes ne se sont pas réalisées car les endophénotypes utilisés n’étaient pas génétiquement moins complexes. Cependant, les signaux génétiques récemment identifiés peuvent fournir de nouvelles informations sur les voies physiopathologiques sous-jacentes et les réseaux fournissant des indices sur des endophénotypes (phénotypes micro-biologiques) plus appropriés et moins complexes qui sont à des niveaux plus élevés dans le modèle de bassin versant et donc plus proches des gènes., Les constructions évaluées par la performance des tâches telles que la sensibilité à la récompense et les biais attentionnels peuvent avoir une utilité potentielle en tant qu’endophénotypes si elles sont associées à des signaux génétiques. Compte tenu de leur pertinence transdiagnostique, ils peuvent également expliquer d’autres troubles dans lesquels ces mécanismes sont également actifs.
certains soutiennent qu’une autre voie à suivre réside dans la réduction de l’hétérogénéité phénotypique, en ciblant un sous-type spécifique tel que la mélancolie récurrente précoce ou un groupe de symptômes spécifique9., D’autres croient qu’une approche plus large du phénotype fournira une cible plus traçable pour les études génétiques, car cela identifie plus de signals11. Les résultats du consortium CONVERGE basés sur une taille d’échantillon beaucoup plus petite que celle de L’autre dépression récente GWASs suggèrent qu’un phénotypage approfondi pourrait être payant9. En plus de la mesure de haute qualité de la dépression, cette étude a porté sur la dépression sévère récurrente qui peut être génétiquement plus homogène., Cependant, CONVERGE différait par des aspects supplémentaires de L’autre GWASs MDD, y compris l’échantillon Chinois, l’accent mis sur les femmes et l’approche analytique. Nous ne pouvons pas exclure que ces différences aient contribué au succès de CONVERGE.
Les récents succès de GWASs avec de larges phénotypes de dépression et de névroticisme61 semblent soutenir l’approche du large chalut13. Mais notez que la largeur du phénotype est sujette à plus de bruit parce que la probabilité que les locus identifiés ne soient pas impliqués dans la physiologie du phénotype d’intérêt augmente avec la largeur (voir Défi 4).,
contrairement aux états dépressifs plus légers, d’autres « sous-types” de dépression cliniquement reconnaissables, y compris la dépression récurrente précoce et les sous-types plus graves de dépression mélancolique, bipolaire et psychotique,peuvent également être moins hétérogènes62,63, 64. Il est également important de garder à l’esprit que même les sous-types hautement homogènes définis par des symptômes comportementaux sont toujours placés bas dans le modèle de bassin versant et restent multifactoriels, avec de multiples voies étiologiques sous-jacentes bien qu’ils puissent être moins hétérogènes génétiquement que toutes les « dépressions” regroupées.,
de nouvelles approches améliorant la définition du phénotype de la dépression peuvent être nécessaires. Nous décrivons deux approches complémentaires ci-dessous qui utilisent la dépression mesurée au niveau le plus étroit des symptômes individuels.
de bas en haut: les symptômes individuels de la dépression comme point de départ
GWASs spécifique aux symptômes pour examiner leurs antécédents génétiques peut être une prochaine étape intéressante. Les précédents GWASs de dépression ont utilisé des scores composites ou des conceptions cas-témoins diagnostiques., Sur la base des données de la Biobank britannique, Nagel et ses collaborateurs65 ont montré que le score composite du neuroticisme, un trait de personnalité important qui chevauche partiellement la dépression66, oriente l’attention vers les variantes génétiques qui affectent la majorité des éléments agrégés, c’est-à-dire les « variantes globales”. Le signal génétique des variants « locaux », affectant seulement un ou quelques éléments agrégés, a été sévèrement dilué 65. Étant donné sa nature multidimensionnelle et hétérogène, il est plausible que le GWASs spécifique aux symptômes de la dépression donne des résultats similaires., Certaines preuves initiales proviennent d’un échantillon relativement petit montrant que le h2SNP de quatre composantes des symptômes de la dépression (appétit, humeur dépressive et anhédonie, insomnie et anxiété) était différent, suggérant le mérite possible de phénotypes plus étroitement définis67.
de haut en bas: utiliser des modèles dimensionnels hiérarchiques
des modèles dimensionnels hiérarchiques tels que la taxonomie hiérarchique de la psychopathologie (HiTOP)68 montrent comment les dimensions de la psychopathologie peuvent être disposées dans une hiérarchie, allant de dimensions très larges au « niveau du spectre” (par exemple,, détresse, trouble de la pensée, externalisation désinhibée,etc.), à des groupes plus spécifiques de symptômes. Par exemple, le spectre de détresse, l’un des cinq spectres intériorisants, comprend les groupes inférieurs (sous-dimensions) de l’irritabilité, de l’anhédonie, de l’engourdissement, de la panique physique, de la suicidalité, de la dysphorie, du retard, de la lassitude, de la perte d’appétit, de l’insomnie et de l’anxiété générale69. Ces modèles émettent l’hypothèse d’une hiérarchie reliant les dimensions au niveau du spectre aux variants hautement pléiotropes qui sous-tendent des clusters de symptômes d’ordre inférieur avec des clusters de variants pléiotropes moins., Cet ordre phénotypique de étroit à large peut aider à l’interprétation des résultats génétiques.
défi 7. Traitement personnalisé
Une question importante est l’utilité des variantes identifiées pour le traitement individualisé de la dépression. Trois applications peuvent être la prédiction du risque génomique (polygénique), l’édition du génome et l’identification de nouvelles cibles « droguables”, respectivement. Les résultats de GWAS peuvent être utilisés pour la prédiction du risque génomique. Un risque accru pourrait entraîner une surveillance plus intensive ou même des traitements prophylactiques sans rapport avec un mécanisme causal spécifique (cf., mastectomie préventive en cas de risque élevé de cancer du sein génétique). La pléiotropie généralisée parmi les phénotypes de troubles mentaux (corrélations génétiques) peut être utilisée pour améliorer la prédiction du risque génomique, de sorte que cela puisse bénéficier à la médecine personnelle70. Cependant, le traitement prophylactique axé sur le risque génétique n’est pas encore réaliste, étant donné la faible taille d’effet des prédicteurs génétiques basés sur le SNP70.
la technologie D’édition du génome telle que CRISPR / Cas9 peut permettre de modifier ou de désactiver des gènes dans des cellules vivantes de manière précise, peu coûteuse et rapide en coupant, en remplaçant ou en ajoutant des morceaux du DNA71, 72., Cependant, il est très douteux que cela ait un jour une pertinence pour « fixer” les variants génétiques associés à la dépression en raison de leur petite taille d’effet, de leur pertinence individuelle inconnue (d’une population à l’autre), de leur pertinence causale (trop en amont) et des effets « secondaires” indésirables de l’édition du génome (pléiotropie génétique).
en ce qui concerne la pharmacothérapie, pratiquement tous les médicaments actuellement utilisés en psychiatrie ont leurs origines dans les découvertes fortuites du siècle précédent, tandis que les approches rationnelles pour développer de nouveaux traitements pharmacologiques n’ont généralement pas porté leurs fruits., Les résultats récents des GWAS de la dépression PGC ont indiqué que les SNP de plomb dans certains loci se trouvaient dans des gènes connus pour jouer un rôle dans le développement neuronal, la fonction synaptique, les complexes d’adhésion transmembranaire et/ou la régulation de l’expression génique dans le cerveau. De plus, les gènes cibles des antidépresseurs ont été fortement enrichis pour les signaux associés à la dépression, ce qui peut indiquer une pertinence pharmacothérapeutique73., En outre, certains loci identifiés étaient associés à des caractéristiques cliniques de la dépression, y compris l’apparition précoce, la récurrence et la gravité, et impliquaient le cortex cingulaire préfrontal et antérieur dans la physiopathologie de la dépression (régions cérébrales montrant des différences anatomiques et fonctionnelles IRM entre les cas de MDD et les témoins). Ainsi, les résultats génomiques actuels peuvent avoir un potentiel substantiel pour le développement de nouveaux médicaments contre la dépression. L’avenir le dira.,
cependant, la nature génétique complexe de la dépression soulève la question de savoir pour qui les médicaments développés sur la base des résultats de GWAS fonctionneront. Pour une dépression de type trait très complexe, chaque individu porte probablement une combinaison unique d’allèles de protection et de risque (voir Réf. 18 pour une illustration). Plus un trait est polygénique, plus les combinaisons de ces ensembles d’allèles sont possibles, ce qui implique que chaque individu est susceptible d’avoir une combinaison différente, y compris les personnes touchées dont les niveaux de symptômes ont franchi le seuil diagnostique., Cela explique pourquoi la plupart des troubles mentaux sont hautement héritables mais seulement faiblement héritables22. En raison de la recombinaison génétique, la probabilité qu’un enfant hérite d’un mélange d’allèles d’un parent affecté, ce qui entraîne un risque génétique suffisamment élevé pour passer également le seuil diagnostique reste assez faible. Ainsi, les tailles d’effet dérivées de GWASs d’une variante génétique avec dépression doivent être interprétées dans le contexte d’un contexte moyen; chez les porteurs individuels, la contribution d’une certaine variante peut être beaucoup plus grande., Un médicament particulier ne peut être efficace que dans le sous-groupe d’individus qui partagent la variante génétique et la voie ciblée par le médicament. L’efficacité d’un médicament dans le cas individuel dépend donc du nombre de combinaisons possibles dans lesquelles la variante particulière est un composant nécessaire pour devenir dépressogène. En fin de compte, la médecine de précision pour les troubles hautement polygéniques comme la dépression peut dépendre de l’appariement réussi de ces profils génomiques individuels uniques aux traitements médicamenteux 18.