Die verschiedenen Formen des Waardenburg-Syndroms (WS), einer Neurokristopathie, entstehen durch Mutationen in mehreren Genen. Die 6 an WS beteiligten Gene sind PAX3 (Codierung des gepaarten Box 3-Transkriptionsfaktors), MITF (Mikrophthalmie-assoziierter Transkriptionsfaktor), EDN3 (Endothelin 3), EDN2 (Endothelinrezeptor Typ B), SOX10 (Codierung des Sry bOX10-Transkriptionsfaktors) und SNAI2 (Schneckenhomolog 2) mit unterschiedlichen Frequenzen.,
Es gibt Hinweise darauf, dass das MITF-Gen das Tyrosinase-Gen transaktiviert, das an der Melanozytendifferenzierung beteiligt ist. PAX3 gehört zu einer Familie von Paardomänen-Proteinen, die DNA binden und die Genexpression regulieren; Sein molekularer Mechanismus bleibt unklar. Eine Studie von Watanabe et al zeigte, dass PAX3 den MITF-Promotor transaktiviert. Daher können Mutationen im PAX3-Gen die Regulation des MITF-Gens beeinflussen, was zu Anomalien der Melanozytendifferenzierung führt. Eine aktuelle Arbeit identifizierte 15 neuartige und 4 zuvor veröffentlichte heterozygote Mutationen in PAX3 und MITF., Die Sequenzierung und Kopierzahlanalyse von PAX3 und MITF sollte als Teil der routinemäßigen molekulardiagnostischen Bewertung dieser Patienten in Betracht gezogen werden.
Waardenburg-Syndrom Typ 1
Die meisten, wenn nicht alle Fälle von WS1 werden durch Mutationen im PAX3-Gen verursacht, das sich auf dem Chromosomenband 2q35 befindet. Deletionen, Rahmenverschiebungen, Spleißstelle und Unsinnmutationen sowie ganze Genlöschungen wurden berichtet. WS1 kann autosomal dominant vererbt werden oder das Ergebnis einer De-Novo-Mutation sein.,
Bei chinesischen Patienten mit WS1 wurden zwei Unsinn-PAX3-Mutationen identifiziert. Eine ist heterozygot für eine neuartige Nonsense-Mutation, S209X, und die andere ist heterozygot für eine zuvor gemeldete Mutation in der europäischen Population, R223X. Beide Mutationen erzeugten Stop-Codons, die zur Trunkation des PAX3-Proteins führten. Bei chinesischen Patienten mit WS1 oder WS2 wurden neuartige Mutationen von PAX3 -, MITF-und SOX10-Genen beschrieben. Es wurde eine neuartige heterozygote PAX3-Mutation von c. 372-373delGA (p. N125fs) gefunden, die zu einem Frameshift und einer Verkürzung des PAX3-Proteins führte.,
Waardenburg-Syndrom Typ 2
Mutationen im MITF-Gen, das sich auf dem Chromosomenband 3p14.1-p12.3 befindet, verursachen einige Fälle von WS2. Deletionen, missense -, splice-site-und nonsense-Mutationen gemeldet wurden. Diese Mutationen können autosomal dominant vererbt oder de novo sein. Andere Fälle von WS2 wurden mit einem anderen Ort auf 1p21-p13.3 verknüpft, wieder andere bleiben mit beiden Orten nicht verbunden. Sechs neuartige Varianten wurden bei 13 WS2-Patienten aus sechs nicht verwandten chinesischen Familien durch Sequenzierung der nächsten Generation identifiziert., Mutationen in SOX10 und MITF wurden als die beiden Hauptursachen für die damit verbundene Taubheit gefunden.
Bis zu 20 Mutationen im SOX10-Gen wurden mit WS2 verknüpft. Eine neuartige dominante Mutation in diesem Gen wurde in einer chinesischen Familie beschrieben.
Waardenburg-Syndrom Typ 3
Mutationen in PAX3 wurden auch bei Patienten mit einem WS3-Phänotyp gefunden. WS3 kann als dominante Störung vererbt werden. In einigen Fällen kann WS3 eine Manifestation homozygoter Mutationen dieses Gens sein.,
Waardenburg-Syndrom Typ 4
WS4, das mit einem Zebrafischmodell untersucht wurde, wird durch homozygote Mutationen entweder im EDN3-Gen oder im EDNRB-Gen verursacht; heterozygote Mutationen in einem dieser Gene verursachen eine isolierte Hirschsprung-Krankheit. Sangkhathat et al berichteten, dass während homozygote Mutationen von EDNRB zu WS4 führen können und mutierte Heterozygoten eine isolierte Hirschsprung-Krankheit in geringerer Penetranz manifestieren, Die Ergebnisse in einer Familie stimmten mit früheren Beobachtungen überein, dass das gesamte Spektrum von WS4 bei den mutierten Homozygoten auftrat.,
Berichten zufolge verursachen auch heterozygote Mutationen im SOX10-Gen WS4. Der SOX10-gen interagiert mit PAX3 bei der Regulierung des MITF-Gens. SOX10-Mutationen sind mit einem schwereren Phänotyp verbunden, der als PCWH bekannt ist und aus peripherer demyelinisierender Neuropathie, zentraler dysmyelinisierender Leukodystrophie, WS und Hirschsprung-Krankheit besteht. Chronische Verstopfung bei FRAUEN kann auch eine SOX10-Mutation darstellen. Es kann eine Assoziation zwischen homozygoten Mutationen in MITF und WS4 bestehen.,
Assoziierte Anomalien
Mikrodeletionen oder zusammenhängende Gendefekte können an der Pathogenese anderer mit diesem Syndrom verbundener Missbildungen beteiligt sein.
Das Waardenburg – Anophthalmiesyndrom wurde auch bei Kindern mit einer homozygoten Mutation im SPARC-verwandten modularen Calcium-bindenden Protein-1-Gen (SMOC1) beschrieben.
In WS wurden Mutationen in den Genen PAX3 und MITF beschrieben, die klinisch durch angeborenen Hörverlust und Pigmentierungsanomalien gekennzeichnet sind.