A genetika, a depresszió: a sikeres genom-wide association vizsgálatok be új kihívások

adaptált Verduijn, 201027

Mendelian randomizációnak három fontos feltételezése van (lásd az ábrát. 3). Először is, a genetikai variánsoknak szilárd és erős kapcsolatban kell lenniük az expozícióval (a). Másodszor, a változatok nem társulhatnak olyan tényezőkhöz, amelyek megzavarják az expozíció és az eredmény közötti összefüggést (b)., Harmadszor, az expozíció genetikai markerei csak az expozícióra gyakorolt hatásuk révén befolyásolják az eredményt, nem pedig bármely más úton (c). Bár az utóbbi két feltételezést nehéz bizonyítani, a közelmúltban számos Mendeliai randomizációs érzékenységi elemzést fejlesztettek ki, amelyek kevésbé támaszkodnak ezekre az állításokra29.

(a) jelenléte egy átfogó egyesület közötti genetikai variáns, az expozíciós (itt depresszió), (b) hiánya (közvetlen/közvetett) egyesület között generikus változata, valamint zavaró tényezők, valamint (c) hiányát más utak közötti genetikai variánsok, majd eredménye., Átvéve Verduijn, 201027

További bioinformatic elemzések lehet, hogy vizsgálja meg, hogy a gének belül a GWAS loci vagy kedvezményesen kifejezve bizonyos szövetekben vagy dúsított bizonyos hálózatok, utak, illetve azt, hogy ezek a gének célok a meglévő (pl. pszichiátriai) medications22,30. Végső soron az alapul szolgáló mechanizmusok egyértelmű bizonyítékainak olyan funkcionális vizsgálatokból kell származniuk, mint például az, amely szerepet játszik a skizofréniában a c4a gén szinapszis metszésében31., A közvetlen jövő egyik fő kihívása a sejtalapú vagy állati modellvizsgálatok fejlesztése és növelése a sok GWAS loci funkció vizsgálatára.

Challenge 2. Ritka és gyakoribb változatok

megtalálása a minta mérete és az észlelt Loki száma közötti összefüggés miatt várható, hogy a nagyobb mintaméretek további lókuszokat azonosítanak. Ezek közé tartoznak a (páros) kis(er) hatásokkal rendelkező közös változatok, valamint a mérsékelt-nagy hatás valószínűleg ritka változatai, bár a depresszióban betöltött szerepük jelenleg nem ismert32., GWASs rövid története, például a skizofrénia, támogatja azt a várakozást, hogy nagyobb mintaméretekkel ritka változatok fedezhetők fel. Általában véve az erős hatás ritka variációinak hozzájárulása általában nagyobb a korai kezdetű, erősen öröklődő, súlyos (pl. neurodevelopmentális rendellenességek, beleértve a skizofréniát is) rendellenességek esetén, és kisebb a kevésbé öröklődő, kevésbé súlyos és később kialakuló rendellenességek esetén, mint például a depresszió30. De ez nem zárja ki a ritka változatok szerepét a depresszióban.,

az a támogatás, hogy a ritka változatok szerepet játszhatnak a depresszióban, szintén a pszichiátrián kívüli komplex tulajdonságok nagy GWASs-jéből származik, leginkább az emberi magasságból33, 34. Néhány ritka változat (kisebb allélfrekvenciák 0,8–2,1%) nagy hatással volt, ami 2 cm-es magasságkülönbséget jelentett. A genetikai variánsok magyarázata mind a hatásméret, mind a MAF egyszerű funkciója. Mint ilyen, annak ellenére, hogy sokkal nagyobb hatásméretük van, a ritka magassághoz kapcsolódó genetikai változatok átlagosan hasonló mennyiségű variációt magyaráznak a népesség szintjén, mint a közös változatok., A közös változatok sokkal alacsonyabb hatásméretét” kompenzálja ” sokkal magasabb frekvenciájuk.

szerencsére a ritka változatok megtalálásához nem feltétlenül szükséges költséges teljes genom vagy exome szekvenálás, mivel az egymillió vagy annál több egyedből álló nagy GWAS mintaméretek, amelyeket nagyon nagy szekvenált referenciamintáknak tulajdonítanak, elegendő felbontást és teljesítményt nyújtanak az alacsony frekvenciatartományban, és most egyre inkább megvalósíthatók35, 36., Ezenkívül a depresszió és más mentális zavarok közötti erős fenotípusos és genetikai korreláció kihasználható a hatalom javítása érdekében, és azonosítható a depresszió további gyakori és újszerű ritka változatait16.

Challenge 3., Létrehozó genetikai építészet, depresszió

Kezdetben GWASs összetett vonások működött az egyszerű gyakori betegség–közös változat (CDCV) modell feltételezi, hogy egy mérsékelt szám (<100) a gén változatai köztes frekvencia (MAF > 5%), kis-közepes hatás (VAGY > 1.5) számla a heritability a tulajdonság. A komplex vonásokkal, köztük a magassággal kapcsolatos legújabb GWAS-vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy ez a CDCV-modell rossz a legtöbb összetett traits37,38,39 típus esetében., heritability annak köszönhető, hogy számos ritka változatok viszonylag nagy-hatások (beleértve a másolatok száma változatok), (iii) a széles értelemben heritability modell, feltéve, hogy amellett, hogy additív hatások közös változatok, heritability annak köszönhető, hogy ritka változatok, nem-adalékanyag GxG (dominancia, epistasis), valamint GxE kölcsönhatások, valamint az epigenetikus hatások, valamint (iv) a omnigenic modell hipotézis, hogy a genetikai architektúra összetett vonások jellemzik a nagyon nagy számok, a perifériás, általános gének, illetve korlátozott számban a “core” gének, feltételezhető, hogy több betegség specific37,40.,

eltekintve a még kimutatható alkalmi ritka változatok, a infinitesimal modell nyújthat egy jó közelítés egy nagyon poligén rendellenesség, mint a depresszió. Tekintetében nem-adalékanyag GxG, valamint GxE kölcsönhatások, döntő bizonyíték hiányzik, mint hogy dátuma GWASs nem volt célja, vagy motoros felismerni GxG, valamint GxE kölcsönhatások, sem a depresszió, sem más mentális zavarok vagy magasságát. A legújabb tanulmányok nem tudták kimutatni a dominancia jelentős hatását a komplex pályák széles körében41., A GxE-t egyetlen jelölt genes42 alapján végzett korábbi kísérletek43 helyébe a poligén kockázati pontszámok (pl. refs) használata lép. 44,45). ami nagyobb ígéretet jelenthet a GxE interakció kimutatására, bár a poligén kockázati pontszámok csak a depresszió genetikai érzékenységének általános mértékét biztosítják, amely nem jelzi közvetlenül az alapul szolgáló mechanizmusokat., Ezenkívül a poligén kockázati pontszámok alkalmazása figyelmen kívül hagyja annak lehetőségét, hogy a GxE interakció hatása nem következetes a különböző géneken vagy útvonalakon; egyes genetikai utak GXE interakciót mutathatnak, mások azonban nem vagy fordított irányban. Mindazonáltal valószínű, hogy ezek az interakciós tanulmányok végül sikeresek lesznek, például” közvetett ” bizonyítékokkal a személyiségjegyek és a környezeti expozíciók közötti jelentős GxE kölcsönhatásokról46,47., Ami az omnigenikus modellt illeti, Wray és kollégái a közelmúltban azzal érveltek, hogy bár intuitív módon vonzó, nincs elegendő empirikus bizonyíték a hipotézises alapvető genes18 létezésére.

függetlenül a genetikai architektúra helyes modelljétől, tiszteletre méltó helyet kell fenntartania a környezeti hatások szempontjából., A fent említett kölcsönhatások mellett két epidemiológiai megfigyelés is alátámasztja a depresszió etiológiájának jelentős környezeti összetevőjét: bár a depresszió mindenütt megtalálható, a prevalencia jelentős nemzeti és regionális eltérései léteznek3, 48. A mérési folyamat végső soron szubjektív jellege miatt ezeket az előfordulási különbségeket nehéz értelmezni. Hosszú távú nehézségek (pl.,, gondoskodva egy dementáló partnerről, tartós munkanélküliségről, krónikus zaklatás áldozatáról), amely emellett mérsékli a stresszes életesemények (például a gyermek akut betegsége, amelyet barátja cserben hagy) depresszió kockázatát 46,49,50,51. Az utóbbi rövid távú tényezők jellemzően úgy gondolják, hogy szerepet játszanak az időzítés a depresszió onsets toló fogékony egyének egész diagnosztikai küszöböt. Bár az ilyen környezeti hatások részben tükrözik a depresszió genetikai hátterét (azaz,, gén-környezet korreláció); ennek ellenére valószínűleg extra, adalékanyag, hozzájárulás, valamint a genetikai kockázattal való kölcsönhatás a depresszió fenotípusának magyarázatában.

Challenge 4. A genetikai pleiotrópia és az ok-okozati összefüggések feltárása más vonásokkal

Pleiotrópia az a jelenség, amelyben egy genetikai változat két vagy több fenotípusra hat52. A mentális zavarok közötti magas komorbiditásnak megfelelően a GWAS-eredmények jelentős genetikai átfedéseket is jeleznek, bár ezek mértéke valószínűleg váratlan volt53., Az SNP-alapú genetikai korrelációk (RG) a depresszió és más mentális zavarok között jelentősek14. A pleiotrópia nem specifikus a pszichiátriára, és a depresszió és a szomatikus állapotok között is kimutatták. 14, 54, 55.

a genetikai korrelációk egy része tünet/diagnosztikai átfedésből, komorbiditásból származhat, vagy akár a diagnosztikai téves osztályozás művészete is lehet. Hasznos különbséget tenni a heterogenitás között a különböző tünetminták miatt, amelyek mindegyike megfelel az MDD diagnosztikai kritériumainak, valamint a más mentális rendellenességekkel való komorbiditás miatt heterogenitás, gyakori jelenség., A genetikai korrelációk egy közös okot is tükrözhetnek. Például gyakorlatilag minden mentális rendellenesség érzékenységet jelent a stresszes helyzetekre, ezért az egyéni különbségek a stresszes tapasztalatok értékelésében és kezelésében hatással vannak megnyilvánulásuk súlyosságára. Ez a közös pont azt jelenti, hogy a genetikai variánsok, amelyek befolyásolják az értékbecslés valamint a megküzdési előkerülhet a GWASs ezek a mentális zavarok, bár a legjobb okozati összefüggések részt egy általános módszert, nem feltétlenül része az adott betegség történik., A vízgyűjtő modellben ezek a megosztott értékelési-megküzdési vagy végrehajtó működéssel kapcsolatos változatok valószínűleg viszonylag felfelé helyezkednek el, sok összefolyással lefelé. A magasabb hierarchikus pozíció megkönnyíti a több fenotípusban való részvételt,mint a lefelé irányuló változatok.

egyedi jellemzője, hogy a genetikai szemben a klasszikus járványügyi egyesületek, hogy aids kibontakozása ok-okozati összefüggés, hogy confounders (vagy harmadik változók), amelyek befolyásolják mind a genetikai markerek, majd eredménye fenotípus nem léteznek (DNS fix)., A Mendelian randomizáció így felhasználható a genetikai markerek segítségével a korrelált tulajdonságok okainak szétválasztására is, hogy megkülönböztessék az alternatív ok-okozati magyarázatokat,például a fordított okozati összefüggéseket és a megosztott okokat56. A hatékony Mendelian randomizáció egyik fontos követelménye az expozícióhoz kapcsolódó elegendő számú genetikai markerek rendelkezésre állása, mivel ezek együttes hatása meghatározza az instrumentális változó erősségét. Ez azt jelenti, hogy a Mendelian randomizációt használó depresszió és a kapcsolódó tulajdonságok közötti ok-okozati különbség csak a közelmúltban vált lehetővé., A depresszió további genetikai változatainak folyamatos felfedezése fontos lesz, hogy javítsák erejüket instrumentális változóként, ezért a Mendeliai randomizációs elemzések ereje az alternatív ok-okozati útvonalak megkülönböztetése érdekében, ezáltal friss nyomokat biztosítva a régi kérdésekre.

Challenge 5. A GWAS által észlelt “örökölhetőségi rés”

genetikai variánsok általában csak a teljes család – vagy iker-alapú örökölhetőség töredékét magyarázzák. Ez vált ismertté, mint a hiányzó örökölhetőség probléma vagy örökölhetőség gap41, 57., A közelmúltban bevezetett módszertan most lehetővé teszi az SNP – vagy chip-alapú örökölhetőség (h2snp) kiszámítását is, amely a fenotípusos variancia aránya, amelyet az összes változat közösen elszámol egy szabványos GWAS chipen. a h2snp felső határérték becslést ad azokról a genetikai hatásokról, amelyeket egy (jól működő) GWAS58 képes kimutatni. A fennmaradó rész valószínűleg a ritkább és szerkezeti változatoknak köszönhető, amelyeket a közelmúltig nem fogtak el a szokásos GWAS tömbök35., A legújabb PGC depresszió GWAS becslése szerint ez a h2snp ~9%, ami csak körülbelül egynegyede a örökölhetőség alapuló iker-és család vizsgálatok ~35%. Azonban a mérési hiba, illetve heterogén fenotípus meghatározása között a különböző PGC kohorszok lehet magyarázni része a különbség heritability, mint a KONVERGÁL tanulmány egy h2SNP között, 20, 29% – os belül, a kohorsz gondosan megvizsgálta a nők a kezdeti visszatérő depresszió.,

az örökölhetőségi rés Egy másik része a közös (C) (vagy közös) környezet (GxC) kölcsönhatások által okozott, potenciálisan felfújt ikerterhesség becsléseknek45 tulajdonítható. Vagyis a genetikai hatások az ikrek által megosztott környezeti tényezőktől függenek, amelyek ugyanabban a családban nőnek fel, de nem a GWAS mintákban lévő független egyének. Az ikervizsgálatokban az ikeralapú örökölhetőség becslésére használt statisztikai modellek teljes mértékben a közös hatást (gxc) tulajdonítják a genetikai összetevőnek, ezáltal növelve az örökölhetőségi becsléseket, csökkentve a megosztott környezet hozzájárulását., A gxc magyarázat “megoldja” nem csak (része) az örökölhetőségi rés, de a közös környezeti paradoxon is. Ez a paradoxon utal, hogy a látszólagos ellentmondás, hogy-ellentétben epidemiológiai vizsgálatok, statisztikai modellek használt iker vizsgálatok jellemzően megtalálni, szinte bármilyen megosztott-környezeti variancia míg sok (disztális) környezeti kockázati tényezők által megosztott ikrek ugyanabban a családban, pl. a szegénység, a család instabilitása, gyermek elhanyagolása, a környék stresszorok, a kisebbségi állapot, SES59., Amint arra Uher és Zwicker45 rámutatott, ez a paradoxon eltűnik, ha rájövünk, hogy ezeknek a megosztott környezeti tényezőknek a hatása a monozigotikus, mint a dizygotikus ikrek, azaz a genetikai változatok által nagyobb mértékben megosztott jellemzőktől függ.

a GWAS azonosított változataival magyarázható örökölhetőség és a h2SNP közötti különbséget is találóan “rejtett” örökölhetőségnek nevezték, mivel a jövőbeli nagyobb GWASs várhatóan további jeleket észlel, amelyek még mindig rejtve vannak a zajban., Ezenkívül a sűrűbb és jobban imputált GWAS-tömbök új generációi várhatóan ritkább és strukturális változatokat fognak meg, ami növeli a h2SNP-t,és csökkenti a hézagot a teljes (potenciálisan felfújt) (családi és iker-alapú) heritabilitással35, 57.

Challenge 6., A fenotípusos heterogenitás csökkentése

a fő kihívás az MDD-ben ok-okozati szerepet játszó genetikai variánsok azonosítása, és ezt súlyosbítja a minimális fenotipizálás (néhány tünet alapján) alkalmazása, amely-amint azt a közelmúltban kimutatták-az MDD nem reprezentatív eseteit eredményezheti, amelyeket “nem specifikus szubklinikai depressziós tünetekkel és depresszióval rendelkező emberek dúsítanak”60.,

hagyományosan a depresszió endofenotípusait alkalmazták abban a reményben, hogy ez lerövidíti a gének és a fenotípus közötti távolságot, következésképpen csökkenti a genetikai heterogenitást. A mai napig az elvárások nem valósultak meg, mivel a használt endofenotípusok genetikailag nem kevésbé összetettek. A közelmúltban azonosított genetikai jelek azonban új betekintést nyújthatnak az alapul szolgáló patofiziológiai útvonalakba és hálózatokba, amelyek a vízgyűjtő modell magasabb szintjein, így közelebb állnak a génekhez megfelelőbb, kevésbé összetett endofenotípusokhoz (mikro-biológiai fenotípusok)., A feladatteljesítményen keresztül értékelt konstrukciók, mint például a jutalomérzékenység és a figyelemfelkeltő torzítások, endofenotípusként potenciálisan hasznosak lehetnek, ha genetikai jelekkel társulnak. Tekintettel transzdiagnosztikai jelentőségükre, figyelembe vehetnek más rendellenességeket is, amelyekben ezek a mechanizmusok is aktívak.

egyesek azt állítják, hogy egy másik út a fenotípusos heterogenitás csökkentésében rejlik, egy adott altípus, például a korai kezdetű visszatérő melankolia vagy egy adott tünetcsoport célzásával9., Mások úgy vélik, hogy a szélesebb fenotípus-megközelítés nyomon követhetőbb célt biztosít a genetikai vizsgálatok számára, mivel ez több jelet azonosít11. A CONVERGE konzorcium megállapításai egy olyan mintaméret alapján, amely sokkal kisebb volt, mint a másik közelmúltbeli depresszió, a GWASs azt sugallja, hogy a mélyreható fenotipizálás megtérülhet9. A depresszió kiváló minőségű mérése mellett ez a tanulmány a visszatérő súlyos depresszióra összpontosított, amely genetikailag homogénebb lehet., A konvergencia azonban további szempontokban különbözött a többi MDD GWASs-tól, beleértve a kínai mintát, a nőkre való összpontosítást és az analitikai megközelítést. Nem zárhatjuk ki, hogy ezek a különbségek hozzájárultak a konvergencia sikeréhez.

úgy tűnik, hogy a depresszió és a neuroticizmus széles fenotípusaival kapcsolatos közelmúltbeli GWASs sikerek61 támogatják a széles vonóhálós megközelítést13. De vegye figyelembe, hogy a fenotípus tágulása nagyobb zajnak van kitéve, mivel az azonosított loci valószínűsége nem vesz részt az érdeklődésre számot tartó fenotípus fiziológiájában (lásd a 4.kihívást).,

a szélesebb enyhébb depresszív állapotokkal ellentétben a depresszió egyéb, klinikailag felismerhető “altípusai”, beleértve a korai kezdésű visszatérő depressziót és a melankolikus, bipoláris és pszichotikus depresszió súlyosabb altípusai is kevésbé heterogének62, 63, 64. Fontos szem előtt tartani azt is, hogy még a viselkedési tünetek által meghatározott erősen homogén altípusok is alacsonyak a vízgyűjtő modellben, és multifaktoriálisak maradnak, többszörös mögöttes etiológiai útvonalakkal, bár ezek kevésbé genetikailag heterogének lehetnek, mint az összes “depresszió” együtt.,

új megközelítésekre lehet szükség, amelyek javítják a depresszió fenotípus-meghatározását. Az alábbiakban két kiegészítő megközelítést vázolunk fel, amelyek az egyes tünetek legszűkebb szintjén mért depressziót használják.

alulról felfelé: a depresszió egyéni tünetei kiindulási pontként

Tünetspecifikus GWASs genetikai hátterük megvizsgálására érdekes következő lépés lehet. A korábbi depresszió GWASs kompozit pontszámokat vagy diagnosztikai eset-ellenőrzési terveket használt., Az Egyesült Királyság Biobankja, Nagel és kollégái adatai alapján65 azt mutatta, hogy a neuroticizmus összetett pontszáma, amely egy fontos személyiségvonás, amely részben átfedésben van a depresszióval66, a hangsúlyt olyan genetikai változatokra irányítja, amelyek befolyásolják az összesített elemek többségét, azaz a “globális változatokat”. A “helyi” változatok genetikai jelét, amelyek csak egy vagy néhány aggregált elemet érintenek, súlyosan hígították65. Többdimenziós és heterogén jellege miatt valószínű, hogy a depresszió tünetspecifikus GWASs hasonló eredményeket hoz., Néhány kezdeti bizonyíték egy viszonylag kis mintából származik, amely azt mutatja, hogy a négy depressziós tünetkomponens (étvágy, depressziós hangulat és anhedonia, álmatlanság és szorongás) h2snp-je eltérő volt, ami arra utal, hogy a szűkebben definiált fenotípusok67 lehetséges érdeme.

felülről lefelé: használjon hierarchikus dimenziós modelleket

hierarchikus dimenziós modellek, például a pszichopatológia hierarchikus taxonómiája (HiTOP)68 mutassa meg, hogy a pszichopatológia dimenziói hogyan rendezhetők hierarchiában, a nagyon széles “spektrumszint” dimenzióktól (pl.,, szorongás, gondolatzavar, gátolt externalizáló stb.), a tünetek specifikusabb csoportjaira. Például, a szorongás spektrum, az egyik az öt internalizálása spektruma áll, az alsó klaszterek (további méretek) az ingerlékenység, anhedonia, zsibbasztó, fizikai pánik, a szuicidalitás, diszfória, retardáció, lassitude, az étvágy elvesztése, álmatlanság, valamint általános anxiety69. Ezek a modellek egy hierarchiát feltételeznek, amely összekapcsolja a spektrumszint dimenzióit a nagyon pleiotróp változatokkal, amelyek alacsonyabb rendű tünetcsoportokat tartalmaznak kevesebb pleiotróp variáns klaszterrel., Ez a fenotípusos rendezés szűkről szélesre segíthet a genetikai eredmények értelmezésében.

Challenge 7. Személyre szabott kezelés

fontos kérdés az azonosított változatok hasznossága a depresszió személyre szabott kezelésére. Három alkalmazás lehet genomikus (poligén) kockázatbecslés, genomszerkesztés, illetve új “dugaszolható” célok azonosítása. A GWAS eredmények felhasználhatók a genomikus kockázat előrejelzésére. A fokozott kockázat intenzívebb megfigyelést vagy akár profilaktikus kezeléseket válthat ki, amelyek nem kapcsolódnak egy adott okozati mechanizmushoz (vö., megelőző mastectomia magas genetikai mellrák kockázat esetén). A mentális rendellenesség fenotípusai (genetikai korrelációk) körében elterjedt pleiotropia felhasználható a genomikus kockázat-előrejelzés javítására, így ez előnyös lehet a személyre szabott gyógyszerek70. A genetikai kockázatvezérelt profilaktikus kezelés azonban még nem reális, tekintettel az SNP-alapú genetikai prediktorok alacsony hatásméretére70.

A genomszerkesztő technológia, mint például a CRISPR/Cas9, lehetővé teheti az élő sejtekben lévő gének pontos, olcsó és gyors megváltoztatását vagy letiltását a DNA71, 72 darabjainak vágásával, cseréjével vagy hozzáadásával., Azonban, ez erősen kétséges, hogy lesz-e ebből valaha is van jelentősége a “rögzítés” depresszió-hoz kapcsolódó genetikai variánsok miatt a kis hatás méretű, ismeretlen egyén jelentősége (a lakosság egyéni), ok-okozati jelentősége (is upstream), valamint a nem kívánt “oldalon” hatásai genom-szerkesztő (genetikai pleiotrópia).

ami a farmakoterápiát illeti, gyakorlatilag az összes jelenleg használt gyógyszer a pszichiátriában az előző század véletlen eredményeiből származik,míg az új farmakológiai kezelések kidolgozásának racionális megközelítései többnyire nem fizettek ki., A legújabb megállapítások a PGC depresszió GWAS jelezte, hogy a vezető SNPs néhány loci belül a gének ismert, hogy szerepet játszik az idegi fejlődés, a szinaptikus funkció, transzmembrán adhéziós komplexek, és/vagy a rendelet a génexpresszió az agy. Ezenkívül az antidepresszáns gyógyszerek célpontjait képező géneket erősen dúsították a depresszióval kapcsolatos jelekre, ami farmakoterápiás relevanciát jelezhet73., Ezen kívül, néhány azonosított loci volt kapcsolódó klinikai jellemzők, a depresszió, beleértve a korai megjelenésű, ismétlődés, valamint súlyossága, valamint részt vett prefrontális, valamint anterior cinguláris kéreg, az egyik leggyakrabban a depresszió (agyi régiók mutatja, MRI anatómiai vagy funkcionális eltérések között MDD esetekben, valamint az ellenőrzések). Így a jelenlegi genomikai eredmények jelentős potenciállal rendelkezhetnek az új depressziós gyógyszerek kifejlesztésében. A jövő megmondja.,

a depresszió összetett genetikai jellege azonban felveti azt a kérdést, hogy kinek fognak működni a GWAS-eredmények alapján kifejlesztett gyógyszerek. Egy rendkívül összetett tulajdonság-szerű depresszió, minden egyes valószínűleg hordoz egy egyedi kombinációja védő és kockázati allélok (lásd ref. Illusztrációként 18. Minél több poligén tulajdonság, annál több kombináció lehetséges ezeknek az allélkészleteknek, ami azt jelenti, hogy minden egyes személynek valószínűleg más kombinációja van, beleértve azokat az érintett személyeket is, akiknek tünetszintje átlépte a diagnosztikai küszöböt., Ez megmagyarázza, hogy a legtöbb mentális rendellenesség miért rendkívül öröklődő, de csak gyengén öröklődő22. A genetikai rekombináció miatt meglehetősen kicsi annak a valószínűsége, hogy a gyermek örökli az allél keverékét az érintett szülőtől, ami olyan genetikai kockázatot eredményez, amely elég magas ahhoz, hogy a diagnosztikai küszöbértéket is átlépje. Így a depresszióval rendelkező genetikai variáns GWASs-ből származó hatásméreteket átlagolt háttér összefüggésében kell értelmezni; az egyes hordozókban egy bizonyos változat hozzájárulása sokkal nagyobb lehet., Egy adott gyógyszer csak azon egyének alcsoportjában lehet hatékony, amelyek megosztják a gyógyszer által megcélzott genetikai változatot és útvonalat. A gyógyszer hatékonysága az egyes esetekben tehát attól függ, hogy hány lehetséges kombináció van, amelyben az adott változat szükséges összetevő ahhoz, hogy depresszogén legyen. Végső soron a nagyon poligén rendellenességek, például a depresszió precíziós gyógyszere attól függ, hogy sikeresen illesztik-e ezeket az egyedi genomikai profilokat a kábítószer-kezelésekhez18.