H &O miért olyan fontos, hogy az új kezelések betegek agyi áttétek melanoma?
a ht Melanoma nagyon gyógyítható, ha korai szakaszában jelentkezik, még akkor is, ha a helyi nyirokcsomókra terjedt. Sokkal nehezebb kezelni, amikor metasztázisba kerül., Az agyi metasztázisok kialakulásának kockázata rendkívül magas a melanomában; ezek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő melanomában, mint bármely más gyakori szilárd malignitás esetén. A metasztatikus melanoma diagnózisában szenvedő betegek 30-40% – ánál van agyi metasztázis a diagnózis idején, a metasztatikus melanómában szenvedő betegek legfeljebb 80% – ánál agyi metasztázis van a halál időpontjában.
amikor a daganatok elkezdenek növekedni az agyban, duzzanatot és nyomást okozhatnak, amelyek befolyásolják a neurológiai funkciót., Fejfájás, zsibbadás, gyengeség, beszéd—vagy nyelési nehézség—a stroke tüneteihez hasonló tünetek alakulhatnak ki. A tünetek meglehetősen gyengítőek, és jelentősen befolyásolják az emberek teljesítményét. Ha nem kezelik megfelelően, a melanoma-és agyi metasztázisban szenvedő betegek medián túlélési ideje mindössze 4-5 hónap.
H&O mi a standard kezelés azoknál a betegeknél, akiknél agyi metasztázisos melanoma van?
HT a betegek szokásos ellátási színvonala a helyi kezelés (műtét vagy sugárzás), amelyet szisztémás terápia követ., A műtét általában a legjobb választás a nagy, tüneti metasztázisok, különösen azok esetében, amelyek intratumorális vérzést mutatnak. A sztereotaktikus radiosurgery (SRS) a sugárterápia rendkívül hatékony formája, amely az agyi metasztázisok értelmes szabályozását kínálja. Az SRS fő hátránya, hogy csak a célzott elváltozások esetén működik; nem segít az agy más részein vagy az agyon kívüli elváltozásokban. Az agyi metasztázisban szenvedő betegek túlnyomó többsége-körülbelül 90% – betegségben szenved mind az agyon belül, mind azon kívül., Ennek eredményeként legtöbbjük szisztémás kezelést is kap, amely immunterápiából, célzott terápiából, más ágensekből vagy kombinációból áll.
a teljes agyi sugárzást néha agyi metasztázisban szenvedő betegeknél alkalmazzák annak érdekében, hogy palliációt biztosítsanak, annak ellenére, hogy kognitív hanyatlást eredményez. Azonban egy friss Ausztrál tanulmány szerint, Hong kollégák, megjelent a Journal of Clinical Oncology 2019-ben, ez az egész agy sugárzás nem okoz klinikai haszon szempontjából távoli koponyaűri ellenőrzés, túlélés, vagy megőrzése teljesítmény állapot., Ezek az adatok, amelyeket az American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019-es éves ülésén is bemutattak, megerősítették, amit sokan régóta gondoltak.
H&O milyen kísérleti megközelítéseket alkalmaznak agyi metasztázisban szenvedő betegeknél?
HT az elmúlt 10 évben végzett melanoma klinikai vizsgálatok többsége kifejezetten kizárta az agyi metasztázisban szenvedő betegeket, kivéve, ha korábban műtétet vagy sugárzást kaptak, és legalább 4 hétig stabil betegségben szenvedtek., Az elmúlt néhány évben azonban néhány vizsgálatot úgy terveztek, hogy kifejezetten az agyi metasztázisban szenvedő betegeket vizsgálják.
Több vizsgálat is vizsgálta a célzott terápia alkalmazását egyetlen szerrel, mint például a BRAF-inhibitor dabrafenib (Tafinlar, Novartis) vagy a vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Ezek a szerek kimutatták, hogy a betegek körülbelül 40%-ánál csökkennek az agyi metasztázisok, bár nem mutatták ki, hogy javítsák a progressziómentes túlélést 4 hónap után. Ezeknek az ágenseknek a kombinálása még hatékonyabb., A COMBI MB-os vizsgálat (Vizsgálat Értékelése, Kezelése Dabrafenib Plusz Trametinib Egyéneknél A BRAF Mutáció Pozitív Melanoma, Hogy átterjedt az agyra) kimutatta, hogy a kombináció dabrafenib, valamint trametinib (Mekinist, Novartis) képes volt, hogy csökken a koponyaűri betegség 58% – a betegek BRAF V600E–pozitív, tünetmentes melanoma agyi áttétek, nem, korábbi helyi agy terápia, valamint a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítményét állapot, 0 vagy 1. Ez elég lenyűgöző a gyógyszeres kezelés önmagában, sugárzás nélkül., Az egyik érdekes megállapítás az volt, hogy az agybetegségben szenvedő betegek progressziómentes túlélése fele (körülbelül 5 hónap) volt annak, amit megszoktunk az agyon kívüli betegségben szenvedő betegek körében (körülbelül 10 hónap). Ez azért volt fontos, mert szeretnénk olyan jó munkát végezni intracraniálisan, mint az extrakranális.
egy másik vizsgált megközelítés az immunterápia., A vizsgálatok azt mutatták, hogy az ipilimumabbal (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumabbal (Keytruda, Merck) vagy nivolumabbal (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) végzett egy hatóanyagú kezelés biztonságos az agy számára, ami azt jelenti, hogy nem okoz fokozott agyduzzanatot vagy jelentős váratlan toxicitást. Az intracranialis válaszarány ezen szerekkel végzett vizsgálatokban körülbelül 20% volt. A Long és kollégái által végzett nivolumab-vizsgálatban olyan betegek egy csoportja vett részt, akik nivolumabot és ipilimumabot kaptak, és ezek a betegek intracranialis válaszaránya 46% volt., A válaszadó betegek minden esetben nagyon tartós választ kaptak.,
A sakk-Matt 204 (Egy Vizsgálati Immuno-terápia Tanulmányt, hogy Értékelje a Biztonság érdekében a Betegek a Melanoma, Hogy átterjedt az agyra, Kezelt Nivolumab kombinálva Ipilimumab, majd Nivolumab Önmagában), egy fázisú, 2 tanulmány a kombinált immunterápia a nivolumab plusz ipilimumab, hogy megjelent a New England Journal of Medicine-ben, 2018-ban találtunk egy 57% értékelje a koponyaűri válasz azonos mértékű az extracraniális válasz közül 94 metasztatikus melanoma után medián utánkövetési 14 hónapos. Ezek a válaszok is tartósak voltak., Ez a kutatás azt jelzi, hogy a kombinált immunterápia a legjobb szisztémás kezelés most a betegek agyi áttétek.
H&O mi teszi az intrakraniális választ sokkal jobb kombinációs immunterápiával, mint az egy hatóanyagú immunterápiával?
ht ez valami, amit még mindig dolgozunk, hogy megértsük. Lehetséges, hogy a kombináció lehetővé teszi több T-sejt képződését, amelyek viszont képesek áthatolni a vér-agy gáton.,
H&O bizonyos agyi metasztázisban szenvedő betegek nagyobb valószínűséggel részesülnek immunterápiában?
HT azt találtuk, hogy a tünetmentes agyi betegségben szenvedő betegek azok, akik az immunterápiával a legjobban járnak. Azok a betegek, akiknek a tumorai a programozott halál ligand 1-et (PD-L1) fejezik ki, kissé jobb választ mutatnak, de bármilyen különbség kicsi. Fontos megállapítás, amelyet tanulmányunkban láttunk, az, hogy a betegek nem reagáltak az immunterápiára, ha kortikoszteroidokat szedtek a terápia megkezdésekor., A 2019-es ASCO éves ülésén bemutatott tanulmányunk későbbi nyomon követése során csak a kortikoszteroidokkal kezelt 11 beteg közül 1 reagált az immunterápiára. Tudjuk, hogy a kortikoszteroidok elnyomják az immunrendszert, így hatásuk ellentétes az immunterápia hatásaival, de abban reménykedtünk, hogy a nivolumab és az ipilimumab kombinációja elég erős ahhoz, hogy leküzdje ezt a problémát. Sajnos kiderült, hogy nem ez a helyzet.
H&O milyen potenciális szerepe van az immunterápia sugárzással vagy SRS-vel történő kombinálásának agyi metasztázisok esetén?,
ht ez egy nagyon aktív vizsgálati terület. Úgy gondolom, hogy ezek a kombinációk képesek sok értéket biztosítani. Minden bizonyíték arra utal, hogy a szisztémás kezelés sugárzással történő kombinálása jó ötlet. Amit nem tudunk, az az optimális időzítés és a sorrend. Kezdjük az immunterápiával, majd adjunk hozzá sugárzást, vagy kezdjük a sugárzással, majd adjunk hozzá immunterápiát? Néhány retrospektív bizonyíték arra utal, hogy az immunterápia beadása először több értelme van, de még mindig várunk néhány leendő adatot., Megértem, hogy egy csoport dolgozik ezen a kérdésen, de az eredmények nem lesznek elérhetők egyhamar.
H&o fennáll a sugárelhalás vagy más egyedi mellékhatások kockázata ezekkel a kezelésekkel?
HT a retrospektív vizsgálatok néhány bizonyítéka azt sugallja, hogy a sugárzási nekrózis aránya valamivel magasabb az immunterápiás kombinációkkal, mint anélkül, de ezek az adatok nagyon ellentmondásosak. A csoportom olyan adatokat tett közzé, amelyek nem mutatnak fokozott kockázatot, míg más csoportok az ellenkezőjét találták., Tehát azt mondanám, hogy ez egy megválaszolatlan kérdés az immunterápiával kapcsolatban. A sugárzás nekrózisának növekedése nem tűnik célzott terápiának.
nem láttunk más egyedi mellékhatásokat immunterápiával vagy célzott terápiával, valamint sugárzással, például fokozott neurológiai toxicitással. Tudjuk, hogy az agyi ödéma előfordulhat immunterápiával, és aggódtunk, hogy nagyon magas arányt fogunk látni a kombinált tanulmányunkban, de az arány kevesebb, mint 5% volt, és az agyi ödéma nagyon könnyen kezelhető kortikoszteroidokkal., Fontos szempont, hogy a kortikoszteroidokkal kezelt betegek kezelése úgy tűnik, hogy nem csökkenti az immunterápia hatékonyságát, ha a kortikoszteroidokat a kezelés későbbi szakaszában alkalmazzák a toxicitás kezelésére. Úgy tűnik, hogy a kortikoszteroidok csak akkor befolyásolják az eredményeket, ha jelen vannak az immunterápia megkezdésekor.
H&O hogyan választja ki az agyi metasztázisokban és BRAF mutációkban szenvedő betegek számára a legjobb kezelést?
HT még mindig úgy gondolom, hogy a kettős immunterápia a legjobb megoldás azoknak a betegeknek., Ha a betegség e megközelítés után előrehalad, akkor a célzott terápiára másodvonalbeli kezelésként térhet vissza, mivel a hatások kevésbé tartósak, mint az immunterápiával rendelkezők. Szintén fontos megjegyezni, hogy most vizsgálatokat végzünk az immunterápiából, valamint a célzott terápiából álló hármasokkal., A 2019 éves találkozó a European Society of Medical Oncology (ESMO), Elizabeth Burton a csoport MD Anderson jelentett fázis 2 tanulmány címe Szigony (Egy Fázis II Vizsgálatban, a Hármas Kombináció Dabrafenib, Nivolumab, valamint Trametinib a Metasztatikus Melanoma), amely régen kombinációja nivolumab, dabrafenib, valamint trametinib 26 betegek BRAF-mutáns, inoperábilis, metasztatikus melanoma. Megállapítottuk, hogy ezzel a kombinációval az agyi metasztázisban szenvedő betegek ugyanolyan jól teljesítettek, mint azok a betegek, akik nem., Úgy gondoljuk, hogy hármas lehet egy igazán jó lehetőség azoknak a betegeknek.
H&O láttál már valaha tályoghatást az agy sugárzásával?
HT láttam egy pár betegek, akik 1 vagy 2 elváltozás az agyban, majd immunterápia, amikor ment agyi besugárzás láttuk, az extracraniális betegség válaszol—ez hasonló egy abscopal hatása. Ez nem olyan dolog, ami gyakran előfordul, és nem tervezhetjük, hogy ez megtörténik, de boldogok vagyunk, amikor látjuk.
H&O milyen további vizsgálatok folynak vagy terveznek?,
HT jelenleg több vizsgálati vonalat követünk. Először is megpróbáljuk fenntartani a nivolumab és ipilimumab hatásosságát, miközben csökkentjük a toxicitást; az egyik megközelítés az alacsonyabb dózisok alkalmazása. Jelenleg az ipilimumab alacsonyabb dózisú kombinációját vizsgáljuk pembrolizumabbal.
másodszor, a célzott terápia és immunterápia kombinációit tanulmányozzuk, amint azt a TRIDeNT – Tel már említettem. Az általunk vizsgált egyéb kombinációk egyike a nivolumab, az enkorafenib (Braftovi, Array BioPharma) és a binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
harmadszor, a célzott terápia új kombinációit vizsgáljuk. Az enkorafenib és binimetinib (BRAFV600-mutáns Melanoma Agymetasztázisban szenvedő betegek esetében a POLARIS-vizsgálat (egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálat az Enkorafenib + Binimetinib Standard dózisát és nagy dózisú kezelési rendjét értékelve) különösen izgatott. Ezek a szerek hasonlóak a dabrafenibhez és a trametinibhez, de jobban tolerálják őket, ezért szeretnénk megnézni, hogy az adag pumpálása hasznos lesz-e agyi metasztázisban szenvedő betegeknél.,
negyedszer, még mindig azon dolgozunk, hogy azonosítsuk a legjobb lehetőségeket a tünetekkel járó betegek és a kortikoszteroidokat szedők számára.
a 3. fázisú vizsgálatok tekintetében remélem, hogy a gyógyszergyártók és a nyomozók elkezdik bevonni az agyi metasztázisban szenvedő betegeket, ahelyett, hogy külön 2.és 3. fázisú vizsgálatokat végeznének számukra. Minden bizonyíték, amit láttunk, nagyon meggyőző volt, hogy biztonságos az agyi metasztázisban szenvedő betegek kezelésére, és ugyanúgy képesek, mint azok a betegek, akiknek nincs agyi metasztázisuk.,
H & O van valami, amit szeretnél hozzáadni?
HT még mindig sok előrelépés várható e lakosság számára. Jelenleg egy olyan helyen vagyunk, ahol csak megpróbáljuk megerősíteni, hogy az agyon kívüli dolgok az agyban is működnek. A jövőre vonatkozó egyik célunk az, hogy sokkal megfontoltabban célozzuk meg az agyban egyedülálló célokat, ahelyett, hogy csak megmutatnánk, hogy a különböző kombinációk extrakraniális előnyeit az agyba fordíthatjuk., Olyan tanulmányokat szeretnénk kidolgozni, amelyek kifejezetten az agyspecifikus tumor mikrokörnyezet és potenciálisan agyspecifikus utak megcélzására szolgálnak.
Disclosure
Dr Tawbi pénzügyi támogatást kapott a Genentech – től, a Bristol-Myers Squibb-től, a Novartis-tól, a Merck-tól, az Array-től és a GlaxoSmithKline-től.
javasolt értékek
ClinicalTrials.gov. az encorafenib + binimetinib nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálata standard dózisú és nagy dózisú kezelést értékelve BRAFV600-mutáns melanoma agyi metasztázisban (POLARIS) szenvedő betegeknél. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Azonosító: NCT03911869., Hozzáférés 2019.November 21-Én.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuváns teljes agyi sugárterápia a melanoma agyi metasztázisok helyi kezelését követő megfigyeléshez képest: multicentrikus, randomizált fázis III vizsgálat. J-Klin-Onkol. 2019;37(33):3132-3141.
hosszú GV, Atkinson V, Lo S, et al. Kombinált nivolumab és ipilimumab vagy nivolumab önmagában melanoma agyi metasztázisokban: egy multicentrikus, randomizált, 2. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.