a Waardenburg-szindróma (ws) különböző formái, neurokristopathia, több gén mutációiból származnak. A WS-ben részt vevő 6 gén a PAX3 (a párosított box 3 transzkripciós faktor kódolása), a MITF (microphthalmia-társított transzkripciós faktor), az EDN3 (endothelin 3), az EDNRB (B típusú endothelin receptor), a SOX10 (az Sry bOX10 transzkripciós faktor kódolása), valamint a SNAI2 (csiga homolog 2), különböző frekvenciákkal.,
bizonyítékok arra utalnak, hogy a MITF gén transzaktiválja a tirozináz gént, amely részt vesz a melanocita differenciálódásban. A PAX3 a DNS-t megkötő és a génexpressziót szabályozó párosított doménfehérjék családjába tartozik; molekuláris mechanizmusa továbbra sem tisztázott. A Watanabe et al tanulmánya kimutatta, hogy a PAX3 transzaktiválja a MITF promoter-t. Ezért a PAX3 gén mutációi befolyásolhatják a MITF gén szabályozását, ami a melanocita differenciálódás rendellenességeihez vezethet. Egy friss mű 15 regényt és 4 korábban megjelent heterozigóta mutációt azonosított a PAX3-ban és a MITF-ben., Mind a PAX3, mind a MITF szekvenálási és másolási számelemzését figyelembe kell venni ezen betegek rutin molekuláris diagnosztikai értékelésének részeként.
Waardenburg-szindróma 1. típus
a WS1 legtöbb, ha nem minden esetét a 2q35 kromoszómasávon található PAX3 gén mutációi okozzák. A deléciókról, a kereteltolódásokról, a splice helyéről és a nonszensz mutációkról, valamint a teljes géneltolódásokról számoltak be. A WS1 autoszomális domináns mintában öröklődhet, vagy de novo mutáció eredménye lehet.,
két nonszensz PAX3 mutációt azonosítottak WS1-ben szenvedő Kínai betegeknél. Az egyik heterozigóta egy új nonszensz mutációra, az S209X-re, a másik heterozigóta az európai populációban korábban jelentett mutációra, az R223X-re. mindkét mutáció stop kodonokat hozott létre, amelyek a PAX3 fehérje csonkolásához vezetnek. A Pax3, MITF és SOX10 gének új mutációit WS1-es vagy WS2-es kínai betegeknél írták le. Egy új PAX3 heterozigóta C.372-373delga (p.N125fs) mutációt találtak, amely a PAX3 fehérje frameshift és csonkítását eredményezte.,
Waardenburg szindróma 2. típus
a 3P14.1-p12.3 kromoszómasávon található MITF gén mutációi a WS2 egyes eseteit okozzák. Deléciókról, missense-ről, splice-ről és nonszensz mutációkról számoltak be. Ezek a mutációk autoszomális domináns mintában öröklődhetnek, vagy de novo lehetnek. A WS2 egyéb esetei az 1p21-p13.3-on egy másik lokuszhoz kapcsolódtak, mások továbbra sem kapcsolódnak egyik locushoz sem. Hat új változatot azonosítottak hat független Kínai család 13 WS2 betegében a következő generációs szekvenálással., A süketség két fő oka a SOX10 és a MITF mutációja volt.
a SOX10 gén legfeljebb 20 mutációja kapcsolódott a WS2-hez. A gén új domináns mutációját egy kínai családban határozták meg.
Waardenburg-szindróma 3-as típus
a PAX3 mutációi Ws3-fenotípusú betegeknél is előfordultak. A ws3 domináns rendellenességként örökölhető. Bizonyos esetekben a WS3 a gén homozigóta mutációinak megnyilvánulása lehet.,
Waardenburg-szindróma 4. típus
WS4, amelyet zebrafish modellel vizsgáltak, az EDN3 gén vagy az EDNRB gén homozigóta mutációi okozzák; ezeknek a géneknek a heterozigóta mutációi izolált Hirschsprung-betegséget okoznak. Sangkhathathat et al számolt be, hogy mivel homozigóta mutációk EDNRB vezethet WS4 és mutált heterozigóták nyilvánvaló izolált Hirschsprung betegség alacsonyabb penetrance, megállapítások egy család összhangban voltak a korábbi megfigyelések, hogy a teljes spektrumát WS4 történt a mutált homozigóták.,
a SOX10 gén heterozigóta mutációi szintén WS4-et okoznak. A SOX10 gén kölcsönhatásba lép a PAX3-mal a MITF gén szabályozásában. A SOX10 mutációk egy súlyosabb, PCWH néven ismert fenotípushoz kapcsolódnak, amely perifériás demielinizáló neuropathiából, központi dysmyelinizáló leukodystrophiából, WS-ből és Hirschsprung-betegségből áll. A krónikus székrekedés a WS-ben SOX10 mutációt is jelenthet. Összefüggés lehet A mitf és a WS4 homozigóta mutációi között.,
kapcsolódó rendellenességek
Microdeletions vagy összefüggő génhibák részt vehetnek a szindrómával kapcsolatos egyéb rendellenességek patogenezisében.
a Waardenburg anophthalmia szindrómát olyan gyermekeknél is leírták, akiknek homozigóta mutációja van a SPARC-hez kapcsolódó moduláris kalcium-kötő protein 1 génben (SMOC1).
a pax3 és MITF gének mutációit ws-ben írták le, melyet klinikailag veleszületett halláskárosodás és pigmentációs anomáliák jellemeznek.