US Pharm. 2016;41(12):38-41.
az acetaminofen (más néven paracetamol Európában) az egyik leggyakrabban használt orális gyógyszer a fájdalom és láz csökkentésére. Ellentétben a tipikus nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, a paracetamol csak csekély hatása a szövetek ciklooxigenáz tevékenység jelenik meg, hogy készítsen fájdalomcsillapítás növelésével fájdalom küszöbértékek, talán gátlása révén a nitrogén-oxid út, amely akkor aktiválódik, a sok fájdalom neurotranszmitter receptorok., Ha megfelelő terápiás dózisokban alkalmazzák, az acetaminofen kiváló biztonsági profillal rendelkezik; fő mellékhatása azonban a hepatotoxicitás, amely túladagolás vagy helytelen használat után fordulhat elő. Ennek oka az, hogy az acetaminofen metabolizálódik a májban. Az Egyesült Államokban az acetaminofen toxicitás az akut májelégtelenség leggyakoribb oka, a transzplantációt igénylő májelégtelenség második leggyakoribb oka.1
az acetaminofen túladagolását acetaminofen mérgezésnek is nevezik., Az American Association of Poison Control Centers az acetaminophent az egyik leggyakoribb gyógyszernek nevezi, amely mind szándékos, mind nem szándékos mérgezéshez és toxicitáshoz kapcsolódik.1 A legtöbb ember számára biztonságos 4000 mg (4 g) acetaminofen bevétele 24 órán belül. Véletlen túladagolás előfordulhat, ha egy személy túl sok paracetamol, mert a fájdalom vagy a láz nem csökken, miután az ajánlott adagot, vagy ha egy személy túl sok különböző gyógyszereket tartalmazó paracetamol. Ezek közé tartoznak az altatók, gyógyszerek a nátha, influenza, allergia., Ezenkívül hosszabb felszabadulású tablettákkal az acetaminofen hosszabb ideig marad a szervezetben.2
az American Association of Poison Control Centers Nemzeti Méregadatrendszerének 2014-es éves jelentése 50,396 egyszeri acetaminofen-expozíciót és 22,951 egyetlen acetaminofen-expozíciót mutatott más gyógyszerekkel kombinálva. Az acetaminofen-expozíció önmagában 65 halálesetet eredményezett, az acetaminofen-kombinációk pedig 42 halálesetet okoztak.1
Ez a cikk röviden áttekinti az acetaminofén-mérgezés előzményeit, biztonsági profilját, klinikai bemutatását és kezelését.,
Acetaminophen anamnézis és profil
amikor az acetaminofent 1947-ben bevitték az amerikai piacra, csak receptre kapható volt. 1960-ban státuszát OTC-re változtatták. 2011-ben az USA-ban jóváhagyták az acetaminofen IV készítményét fekvőbeteg felnőttek és >2 éves gyermekek számára.1
acetaminofen, vagy N-acetil-p-aminofenol (APAP), kapható több mint 200 OTC és vényköteles gyógyszerek különböző márkanevek vagy kereskedelmi nevek alatt., Az acetaminofen különféle formákban kapható, mint például elixírek, szuszpenziók, tabletták (feloldható és rágható), kapletek, kapszulák és paraffin-bázis végbélkúpok. Az USA-ban a >25 milliárd adagot adnak el évente 325 mg-os és 500 mg-os azonnali hatóanyagleadású tabletták és 650 mg-os, ízületi gyulladás kezelésére forgalmazott, kiterjesztett hatóanyagleadású termékek formájában. A kombinált készítmények, mint például a hidrokodon-acetaminofen és az oxikodon-acetaminofen, szabályozott anyagoknak minősülnek, és receptre van szükségük.,3
az acetaminofen az egyik leggyakrabban használt gyógyszer a gyermekek fájdalmának és lázának csökkentésére. Ez részben az aszpirin ellenjavallatának köszönhető gyermekgyógyászati betegeknél (Reye-szindróma). Az acetaminofen gyorsan és teljesen felszívódik a gasztrointesztinális (GI) traktusból.
az acetaminofen túladagolás bármely életkorban előfordulhat. <1 éves gyermekeknél ez akkor fordulhat elő, ha a gondozó nem megfelelő dózisú acetaminofént tartalmazó gyógyszereket ad be. Véletlen mérgezés fordulhat elő kisgyermekeknél és kisgyermekeknél is, akiknek felügyelet nélküli hozzáférése van a gyógyszerekhez., Bár az acetaminofen toxicitás különösen gyakori gyermekeknél, a legtöbb súlyos és halálos eset felnőtteknél fordult elő.3-5
az acetaminofen toxicitás lehetőségének csökkentésére az Egyesült Államokban számos gyógyszerészeti szabályozási változást vezettek be. 2009-ben az FDA előírta, hogy az acetaminofen által kiváltott hepatotoxicitás kockázatára vonatkozó információkat nem receptköteles és vényköteles APAP-tartalmú gyógyszerekkel kell ellátni. Ezenkívül az FDA fontolóra vette az ajánlott maximális napi adag csökkentését.,3 Végre, 2014 januárjában, az FDA által kiadott egy nyilatkozatot, azt tanácsolja, hogy a kombináció vényköteles fájdalomcsillapítókkal tartalmazó >325 mg paracetamol per tabletta, kapszula, vagy más adagolási forma már nem kell az orvos, mert fennáll a májkárosodás.5
A kutatások azt mutatják, hogy az acetaminofen potenciálisan halálos kimenetelű bőrbetegségeket is okozhat, mint például Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális necrolysis és akut generalizált exanthematous pustulosis., Ezért az FDA 2013 augusztusában azt tanácsolta, hogy bárki, akinek bőrreakciója van, például kiütés vagy buborékfólia kialakulása, az acetaminofen szedése közben abba kell hagynia a gyógyszer alkalmazását, és azonnali orvosi ellátást kell kérnie.3,5
Standard és toxikus acetaminofen adagok
< 12 éves és/vagy testtömegű <50 kg, a maximális napi adag 75 mg/kg, az ajánlott adag 10-15 mg/kg 4-6 óránként, szükség szerint, és legfeljebb öt adag 24-óra időszak., Az abszorpciós különbségek miatt a gyermekek testtömegalapú végbélkúp-adagolása nagyobb (adagonként 15-20 mg/kg), és ugyanazt az időintervallumot használja, mint az orális acetaminofen esetében.5
felnőtteknél az acetaminofen minimális toxikus dózisa Egyszeri bevételként 7,5-10 g; a >150 mg/kg vagy 12 g acetaminofen akut lenyelése felnőtteknél toxikus dózisnak minősül, és nagy a májkárosodás kockázata., Egészséges, 1-6 éves gyermekeknél az acetaminofen minimális toxikus dózisa Egyszeri bevételként 150 mg / kg, és a ≥250 mg/kg akut lenyelése jelentős kockázatot jelent az acetaminofen által kiváltott hepatotoxicitás szempontjából.5 azok a gyermekek, akik >350 mg/kg-ot fogyasztanak, és nem megfelelően kezelik őket, nagy a súlyos hepatotoxicitás kockázata.5
klinikai bemutatás és laboratóriumi eredmények
mivel a szervvégtoxicitás klinikai tünetei csak 24-48 órával az akut bevétel után jelentkeznek, az acetaminofen túladagolásban szenvedő betegek többsége kezdetben tünetmentes lesz., Ez teszi a lenyelés idejét, a mennyiséget, és a készítmény acetaminofen lenyelt rendkívül fontos a diagnózis a máj toxicitás.3,5
az acetaminofen toxicitás klinikai megnyilvánulásait jellemzően négy szakaszra osztják. E szakaszok összefoglalását lásd az 1. táblázatban. A laboratóriumi eredmények a hepatotoxicitás mértékétől függően változhatnak.3,5
patofiziológia
az acetaminofen elsősorban a májban konjugációval metabolizálódik a vizeletben eliminálódó nem mérgező, vízben oldódó vegyületekké., Akut túladagolás esetén, vagy ha a maximális napi adag túllépése esetén egy hosszabb időszak, anyagcsere, a ragozás telítődik, valamint a felesleges APAP az oxidatively metabolizálódik a CYP enzimek 2E1, 1A2, 2A6, valamint 3A4, hogy a májkárosító reaktív metabolit N-acetil-p-benzoquinone imine (NAPQI).5,6
A NAPQI rendkívül rövid felezési idővel rendelkezik, és gyorsan konjugálódik glutationnal, szulfhidrildonorral,majd renálisan választódik ki., A túlzott NAPQI-képződés vagy a glutationraktárak körülbelül 70% – os csökkenése esetén a NAPQI kovalensen kötődik a hepatocelluláris fehérjék ciszteinil-szulfhidrilcsoportjaihoz, NAPQI-fehérje adduktokat képezve. Az oxidatív károsodás és a mitokondriális diszfunkció kaszkádja következik be, az ezt követő gyulladásos válasz pedig a hepatocelluláris sérülést és halált terjeszti.6 Ezért a termelés NAPQI, meghaladja megfelelő áruház conjugating glutation a májszövet, társul májsejt károsodás, nekrózis, valamint májelégtelenség.,5
az acetaminofen mérgezés ellenszere, az N-acetilcisztein (NAC) elmélet szerint számos védőmechanizmuson keresztül működik. Mivel a NAC a glutation előfutára, növeli a glutation koncentrációját, amely a NAPQI konjugációjához rendelkezésre áll. A NAC fokozza a nem metabolizált APAP szulfát-konjugációját is, gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatású, pozitív inotrop hatású.6
ezenkívül a NAC növeli a helyi nitrogén-monoxid koncentrációt, és elősegíti a mikrocirkulációs véráramlást, fokozva a perifériás szövetek helyi oxigénellátását., A NAC-kezelés mikrovaszkuláris hatásai a morbiditás és mortalitás csökkenésével járnak, még akkor is, ha a NAC-t a megállapított hepatotoxicitás beállításában alkalmazzák.5
a NAC az akut acetaminofen bevételét követő 8 órán belül maximálisan hepatoprotektív. Ha szükséges, a NAC-ot a túladagolás óta eltelt időtől függetlenül kell alkalmazni. Kimutatták, hogy a NAC-kezelés csökkenti a halálozási arányt a májelégtelenségben szenvedő, későn jelentkező betegeknél, még mérhető szérum APAP-szint hiányában is.,6
diagnózis
az IV acetaminofen túladagolás értékelése hasonló az orális túladagoláshoz.1 mivel az antidotum terápia a lenyelés után 8 órán belül a leghatékonyabb, fontos, hogy pontos anamnézist kapjunk a lenyelés idejéről, az acetaminofen mennyiségéről és az elfogyasztott acetaminofen összetételéről. Ez csökkenti a hepatotoxicitás kockázatát.2
az acetaminofen túladagolás diagnózisának és kezelésének alapja a szérum acetaminofen koncentráció., Ez akkor is hasznos, ha nincsenek klinikai tünetek, mert ezek a tünetek késik. A Rumack-Matthew nomogram előrejelzi a lehetséges hepatotoxicitást az acetaminofen egyszeri, akut lenyelése után.,szárny elemzések javasoljuk, hogy megkönnyítse a diagnózis:
• Alkalikus foszfatáz
• a Protrombin időt, valamint a nemzetközi normalizált arány
• Vércukorszint
• Vese-funkció vizsgálatok (vér karbamid, kreatinin)
• Lipáz, valamint amiláz (hasi fájdalom)
• Szalicilát szint (a betegek feltételezett coingestants)
• az Artériás vér gáz -, illetve ammónia (klinikailag fertőzött betegek)
• Szérum ammónia szint, illetve CT-vizsgálat az agy a betegek mentális állapot változások
Farmakokinetika: Lenyelve paracetamol gyorsan felszívódik a gyomor, vékonybél., A szérum koncentráció csúcsok 1-2 órával a lenyelés után. A terápiás szintek 5-20 mcg / mL (33-132 µmol/L). A plazmakoncentráció csúcsértéke az azonnali hatóanyag-leadású készítmény túladagolása után 4 órán belül alakul ki. Az acetaminofen extended-release készítmény lenyelése a szérum csúcsszintjének elérését eredményezheti >4 órával a bevétel után.8 általában az acetaminofen eliminációs felezési ideje 2 óra (0,9-3,25 óra). Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a felezési idő a bevétel után 17 óráig tarthat.,
kezelés
az IV acetaminofen túladagolás értékelése és kezelése hasonló az orális túladagoláshoz.1 A legtöbb sürgősségi osztály GI fertőtlenítő szerekkel kezdődik, azonnal lenyelés után. Aktív szenet adnak be, ha a beteg éber, és a bevétel után 1 órán belül jelentkezik. Az orális aktív szén gyorsan adszorbeálja az acetaminofént.9 Ez a GI mentesítő anyag hozam jelentős terápiás előny, ha a beadott 1 órán belül utáni bevétel, vagy később, ha a bevétel magában foglalja egy ügynök, hogy késlelteti a gyomor kiürítése, vagy lassítja GI mozgékonysága., Azok a betegek, akiknél az acetaminofen koncentrációja a Rumack-Matthew nomogramon a hepatotoxicitás “lehetséges” vonala alatt van, orvosi tisztítást követően kiürülhetnek.9
A Rumack-Máté nomogram (vagy paracetamol-toxicitás nomogram) telkek a szérum paracetamol koncentráció ellen, az idő óta lenyelés megjósolni, lehetséges, májkárosodás, valamint lehetővé teszik az orvos, hogy úgy dönt, hogy folytatja a NAC kezelés. Ez egy logaritmikus grafikon, amely nem közvetlenül a lenyeléstől kezdődik, hanem a lenyelés után 4 órával, az abszorpció után valószínűleg teljesnek tekinthető., Ez a nomogram lehetővé teszi az acetaminofen túladagolás időben történő kezelését. Általában a szérum plazma APAP koncentrációja 140-150 mcg/mL a lenyelés után 4 órával jelzi a NAC-kezelés szükségességét.A 7,10 NAC körülbelül 100% – os hepatoprotektív, ha az akut acetaminofen lenyelése után 8 órán belül adják be. A NAC orális és IV.alkalmazásra egyaránt engedélyezett.
orális NAC: az FDA által jóváhagyott NAC (Mucomyst) orális beadási rend a következő: hígítsuk fel a 20% – os 1:3 oldatot kólával, narancslével vagy más üdítőitalral 5% – os oldat elkészítéséhez., A készítmény elkészítésétől számított 1 órán belül 72 órás teljes kezelésre használható.
IV NAC: a NAC (Acetadote) IV készítményét jelenleg számos sürgősségi osztályon alkalmazzák acetaminofen lenyelés kezelésére. A NAC IV készítmény alkalmazása akkor előnyös, ha a beteg nem tolerálja az orális NAC-ot az antiemetikumok megfelelő alkalmazására refrakter hánytatás miatt.11
IV. injekcióhoz való oldat: a telítő adaghoz hígítsunk 150 mg/kg-ot (legfeljebb 15 g) 5% – os dextrózban 200 mL vízben (D5W), majd töltsük be 60 perc alatt., A második adaghoz 50 mg/kg (Legfeljebb 5 g) D5W 500 mL-ben hígítsuk fel, majd 4 órán keresztül infundáljuk. A harmadik adag esetében 100 mg/kg (legfeljebb 10 g) D5W 1000 mL-ben hígítsuk fel, majd 16 órán át infundáljuk. A <40 kg testtömegű betegek és a folyadékkorlátozást igénylő betegek folyadékterhelésének elkerülése érdekében arányosan csökkentse a D5W térfogatát, és dobja ki a fel nem használt adagot.11
májátültetés: a májelégtelenséghez vezető súlyos hepatotoxicitás esetén a májátültetés az utolsó lehetőség.,
következtetés
az acetaminofen túladagolás esetén halálos lehet, de sokan alábecsülik a gyógyszer lehetséges veszélyeit. A terápiás dózis gyermekeknél 10-15 mg/kg, felnőtteknél 325-1000 mg / adag, gyermekeknél a maximális ajánlott napi adag 80 mg/kg, felnőtteknél pedig 4 g. A toxikus dózis egyénenként eltérő, de nem valószínű, hogy a toxicitás a <150 mg/kg egyszeri dózisból vagy 7, 5 g-tól 10 g-ig terjedő dózisból ered.,
az acetaminofen mérgezés kezdeti megnyilvánulásai gyakran enyhék és nem specifikusak, és nem megbízhatóan jelzik a későbbi hepatotoxicitást. Az acetaminofen gyorsan és teljesen felszívódik a GI-traktusból. A szérumkoncentráció csúcsértéke az orális terápiás adag beadása után 30 perc és 2 óra között alakul. Az acetaminofen által indukált hepatitis akut formában jelentkezik, és gyorsan fejlődik. Ezért a szérum acetaminofen koncentrációjának mérése kritikus fontosságú, ha túladagolás gyanúja merül fel.,
a toxicitás kockázatát legjobban a szérum acetaminofen-koncentráció lenyelésének idejével lehet előre jelezni. A terápiás szérumkoncentráció 10 mcg/mL-től 20 mcg/mL-ig terjed. Egy azonnali hatóanyag-leadású készítmény egyszeri akut túladagolását követően a szérum acetaminofen koncentrációját a bejelentett bevétel után 4 órával kell levonni. Ha a lenyelés >4 órával a beadás előtt történt, a koncentrációt azonnal le kell vonni. A szintet a Rumack-Matthew nomogram szerint kell értékelni, hogy meghatározzák a NAC-kezelés szükségességét.,