Betekintést MHC fogékonyság az autoimmun betegségek: finom-leképezés eredménye, epistasis, illetve a betegség biológia
Egyesületek között az MHC, valamint autoimmun betegségek jelentett az 1970-es években voltak a legkorábbi leírt genetikai egyesületek , ők továbbra is a legerősebb kockázati tényezők autoimmun betegségek., A szélesvásznú genotipizáló platformok és imputációs csővezetékek kifejlesztése után az MHC imputációt és finom leképezést európai és ázsiai populációkban végezték a leggyakoribb autoimmun betegségek, köztük RA , CeD , psoriasis , spondylitis ankylopoetica (as) , szisztémás lupus erythematosus (SLE) , T1D , sclerosis multiplex (MS) , Graves-kór , gyulladásos bélbetegség (IBD) és dermatomyositis (DM) esetében . Az 1. táblázat az autoimmun betegségek fő kapcsolódó variánsait és önállóan kapcsolódó Loki-t mutatja be.,
2012-ben egy úttörő MHC finomtérképező tanulmány, amelyet európai származású egyénekben végeztek RA-val, megerősítette a legerősebb kapcsolatot a II.osztályú HLA-DRB1 génnel, valamint más független egyesületekkel. Korábban a HLA-DRB1 génben a 70-74 pozícióban lévő konszenzusos aminosav-szekvenciák egy csoportja esetében az RA fokozott kockázatát jelentették, az úgynevezett “megosztott epitope” locus . Az imputált adatok azt mutatták, hogy a legjelentősebb asszociációk két aminosavval voltak a 11. pozícióban, amely a HLA-DR heterodimer peptidkötő horonyjában található., Ez azt sugallta, hogy ennek az aminosavnak funkcionális szerepe van az RA-kiváltó antigén kötésében. Hasonló finom leképezési vizsgálatokat követtek más autoimmun betegségek esetén (1.táblázat).
általában a legtöbb autoimmun betegségben a finomtérképezési stratégiák megerősítették a szerotípus-analízis által jelentett fő kapcsolódó lokust egy bizonyos MHC lokuson belül. Az ilyen stratégiák lehetővé tették a specifikus allélváltozatok vagy aminosavak azonosítását, valamint a különböző HLA osztályokban lévő független változatokat., Például a CeD-ben a legerősebb összefüggés az ismert DQ-DR lokusszal volt, és öt másik független jelet is azonosítottak az I. és II.osztályban. A CED az egyetlen autoimmun betegség, amelyre az antigén, a glutén ismert és jól tanulmányozott. A glutén a búza, az árpa és a rozs étrendi terméke. A bélben emésztjük, és szöveti transzglutamináz enzimekkel degradáljuk, így tökéletesen illeszkedik egy adott CeD-kockázatú DQ heterodimer (a DQ2.2, DQ2.5 és DQ8 haplotípusok által kódolt) kötő zsebébe., Ezt az összefüggést megerősítette az MHC finomtérképezés, amely négy aminosav szerepét jelezte a DQ génekben, a legerősebb független társulásokkal a CeD kockázathoz . Hasonlóképpen, a fő egyesületek határozták meg a T1D, MS, illetve SLE belül az MHC class II locus (az egyesületek e három betegség egy bizonyos HLA-DQ-DR. egy), de ott is független, de gyengébb egyesületek az osztály és/vagy a III régiók., A DM-ben egy ázsiai populációban a finom leképezés az MHC-szövetségeket azonosította, amelyeket az MHC II. osztályú régió körül elhelyezkedő változatok vezetnek, a HLA-DP1*17 pedig a legjelentősebb . Ezzel szemben a pszoriázis elsődleges és legerősebb asszociációi, valamint az MHC I. osztályú molekulái, míg az IBD és Graves-kór esetében az I. osztályú lokuszhoz kapcsolódó független asszociációkat is jelentettek., A III. osztályú változatok gyengén érintettek az autoimmun betegségekben, de az MHC III. osztályú régió számos asszociációját észlelték az SM esetében; például a MICB és az LST1 gének közötti hosszú haplotípushoz tartozó rs2516489-hez való társulás. Az egyesület jel, hogy rs419788-T az osztály III régió gén SKIV2L is részt vett a SLE fogékonyság, ami egy regény locus által meghatározott rendben-feltérképezése az egyesült KIRÁLYSÁGBAN szülő–gyermek trió ., A III. osztályba tartozó független asszociációs jelet (rs8192591) az Európai SLE-esetek és-ellenőrzések, különösen a NOTCH4 előtti nagy meta-analízise is azonosította . További vizsgálatokra van azonban szükség annak magyarázatához, hogy ezek a genetikai variációk hogyan járulnak hozzá az SLE-hez való hajlamhoz.
a független változatok azonosítása mellett az MHC finomtérképezési vizsgálatok lehetővé teszik az episztatikus és nem additív hatások elemzését a lokusban., Ezek a jelenségek akkor fordulnak elő, ha az egyik allél hatása a betegség megnyilvánulására a lokusban lévő másik allél genotípusától (nem additív hatás) vagy a “módosító” gén genotípusától függ egy másik lokusban (epistasis). Nem adalékanyag MHC hatásokat állapítottak meg a CeD-ben, amelyben a glutén ok-okozati antigén ismerete előnyt jelentett a DQ-heterodimer antigénspecifikus szerkezetének vizsgálatában. A CeD-kockázatot több HLA-DQ haplotípus, köztük a DQ2.5, DQ2 jelenléte közvetíti.,2, és DQ8 haplotípusok, amelyek alkotják az adott zseb, amely hatékonyan bemutatja a glutén T-sejtek. Ezek a haplotípusok cisz-ben is kódolhatók, amikor mind a DQA1, mind a DQB1 ugyanazon a kromoszómán vagy transz-ban helyezkedik el, amikor különböző kromoszómákon helyezkednek el. Néhány DQ allélos változat érzékenységet biztosít a CeD-re csak bizonyos más haplotípusokkal kombinálva, CeD-hajlamosító transz-kombinációt képezve. Például a HLA-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301 (DQ7) csak akkor jelent kockázatot a CeD-re, ha DQ2.2 vagy DQ2.5 kombinálják, hozzájárulva a fogékony haplotípusok kialakulásához a transz-ban., Különösen a DQ7/DQ2.2 heterozigozitás nagyobb kockázatot jelent a CeD-re, mint a homozigóta mindkét allél esetében, és példa a nem additív hatásra mindkét allél esetében.
a CeD-től eltérően a pontos haplotípusok és azok kapcsolódó tulajdonságai a legtöbb más autoimmun betegség esetében ismeretlenek maradnak; ezért a nem additív hatások elemzése új betekintést nyújthat a potenciálisan betegséget okozó antigénekbe. Lenz et al., bizonyítékokkal szolgált az autoimmun betegségek, köztük a CeD, RA, T1D és a pikkelysömör jelentős, nem additív hatásairól, amelyeket egyes klasszikus HLA allélok kölcsönhatásai magyaráztak . A T1D-betegség kockázatát növelő specifikus kölcsönhatásokat például a HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotípusok és a közös HLA-DRB1, HLA-DQA1 és HLA-DQB1 haplotípusok több kombinációja között írták le ., Az AS-ben episztatikus interakciót figyeltek meg a HLA-B60 és a HLA-B27 kombinációk esetében, ami azt jelzi, hogy a HLA-B27+/HLA-B60+ genotípussal rendelkező egyéneknek nagy a kockázata az AS kialakulásának . Ezenkívül egy nemrégiben MS-ben végzett tanulmány bizonyítékot talált a II .osztályú allélokkal kapcsolatos két kölcsönhatásra: a HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 és a HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, bár a MS-ban hiányzó örökölhetőséghez való hozzájárulásuk csekély volt.
EPISZTATIKUS kölcsönhatásokról számoltak be az MHC és a nem MHC allélok között számos autoimmun betegségben, köztük az SLE, SM, AS és a psoriasis esetében is., Például az SLE-betegek nagy európai kohorszában a legjelentősebb episztatikus kölcsönhatást azonosították az MHC-régió és a citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA4) között , amely APC-k találkozásakor a T-sejtekben felszabályozódott. Ez rávilágít arra, hogy az SLE patogenezisében fontos az antigén megfelelő bemutatása és a T-sejt aktiválása . Különösen az MHC I. osztály és a specifikus gyilkos immunglobulin receptor (KIR) gének közötti kölcsönhatások fontosak az autoimmun betegségek, például arthritis psoriatica, scleroderma, sarcoidosis és T1D hajlamában ., A KIR géneket a leukocita receptor komplex kódolja a 19q13-as kromoszómán, és természetes gyilkos sejteken és a T-sejtek szubpopulációin fejezik ki . Végül az MHC I. és az ERAP1 osztály közötti EPISZTATIKUS kölcsönhatásokat AS, psoriasis és Behçet-kór kezelésére írták le .
az új MHC variánsok társulása és az MHC-n belüli interakciós hatások azonosítása növeli az autoimmun és gyulladásos betegségek alapjául szolgáló biológia megértését., A HLA-DQ – Dr haplotípusokon belüli fő kapcsolódó Lokus finom leképezése lehetővé tette a DQ vagy a DR heterodimer legfontosabb aminosav-pozícióinak meghatározását. A specifikus aminosavak meghatározása az autoimmun vagy gyulladásos betegségek potenciális antigénjeinek szerkezetének és jellegének jobb megértéséhez vezet, majd ezeket kötési tesztekkel és molekuláris modellezéssel lehet tesztelni., Az a tény, hogy ezek a pozíciók peptidkötő hornyokban helyezkednek el, azt sugallja, hogy funkcionális hatással vannak a T-sejtek antigén peptid bemutatására, akár a korai csecsemőfejlődés, akár a perifériás immunválaszok során . Emellett az MHC-hez társuló loci nem additív hatásainak elemzése lehetőséget kínál az antigénspecifikus kötési zsebek és a kulcsfontosságú aminosav-szekvenciák azonosítására., Például a Deraa védő, öt aminosav szekvenciájának mint az RA-védő HLA-DRB1:13 allél kulcsfontosságú szekvenciájának azonosítása, valamint az emberi és mikrobiális peptidekhez való hasonlósága a (citrullinált) vinculin és egyes kórokozó szekvenciák új ra antigénként történő azonosításához vezetett .
a független jelek azonosítása az MHC I. és III. osztályában számos autoimmun betegség esetében azt jelenti, hogy ezek a betegségek új útmechanizmusokat tartalmaznak., Például a CeD I. osztályú molekulákhoz való társulása olyan szerepet sugall a veleszületett-szerű intraepithelialis leukocitákban, amelyek az I. osztályú expresszióra korlátozódnak, és amelyek fontosak az epithelialis integritásban és a kórokozó felismerésében . I. osztályú társulások RA, T1D és más autoimmun betegségek arra utalnak, hogy a CD8 + citotoxikus sejtek részt vesznek a betegség patogenezisében, valamint a CD4 + helper T-sejtekben.
az MHC és a nem MHC loci episztatikus hatásainak felfedezése fényt deríthet a betegség mechanizmusaira is., Például az ERAP1 funkcióvesztési variánsok csökkentik az AS kockázatát azoknál az egyéneknél, akik HLA-B27-pozitívak és HLAB-40: 01-pozitívak, de nem más kockázati haplotípusok hordozóiban . Hasonló episztatikus hatásokat figyeltek meg a pikkelysömör esetében is, így azok az egyének, akik variánsokat hordoznak az ERAP1-ben, csak akkor mutattak fokozott kockázatot, ha HLA-C kockázati allélt is hordoztak . Ezekkel a megfigyelésekkel összhangban az egérvizsgálatok kimutatták, hogy az ERAP1 meghatározza a kapcsolódó epitópok hasítását oly módon, hogy azokat a HLA-B27 molekula bemutathassa ., Annak megerősítése, hogy bizonyos epitópokat az ERAP1-nek meg kell hasítania ahhoz, hogy a CD4+ és a CD8+ sejtek hatékonyan bemutathassák, kritikus lépés lesz az autoimmun betegségek specifikus kiváltó okainak azonosításában.
az MHC allélok és az autoimmun betegségek közötti genetikai asszociációk közelmúltbeli felfedezései figyelemre méltóak, és lehetőséget kínálnak a betegséget okozó antigének azonosítására. Ez jelentős lépés lenne az új kezelések kifejlesztése és a betegségek megelőzése felé., Azonban még mindig nem értjük pontosan, hogy a legtöbb kapcsolódó allél és haplotípus hogyan működik, és kiterjedt funkcionális vizsgálatokra van szükség a betegségekben való részvételük tisztázásához.
az autoimmun betegségek független MHC loci-jával magyarázta az örökölhetőséget
az örökölhetőség annak becslése, hogy egy betegség vagy fenotípus mennyi variációja magyarázható genetikai változatokkal., Az örökölhetőség becslése Fontos a betegségek előrejelzéséhez, de a gyakori betegségek esetében kihívást jelent, és az egyes fenotípusoktól eltérő módszertani preferenciáktól, betegség prevalenciától és gén–környezeti kölcsönhatásoktól függ . Ezért nehéz összehasonlítani az örökölhetőségi becsléseket a betegségek között. Mindazonáltal számos betegség esetében becsléseket készítettek arról, hogy mennyi fenotípusos variancia magyarázható a fő lokusszal és a független MHC loci-val .,
az autoimmun betegségek esetében, amelyek fő asszociációs jelét egy II. osztályú lokusz adja, az MHC allélokkal magyarázható jelentett variancia 2-30% között változik . A legerősebb hatást jelentett a T1D, mely a HLA-DR, valamint HLA-DQ haplotypes magyarázni 29.6% – a fenotípusos variancia; önállóan jár loci, a HLA-A, HLA-B, HLA-DPB1 együtt magyarázni 4% – a a teljes fenotípusos variancia, míg az összes többi nem-MHC loci felelősek 9% – os ., Hasonlóképpen, a CeD, amely az azonos fő jár egy olyan T1D, a HLA-DQ-DR. locus magyarázza 23 − 29% – a, betegség variancia (attól függően, hogy a becsült prevalenciája betegség, amely 1 − 3%), míg a másik MHC allélek magyarázni, 2 − 3% – kal, a nem-MHC loci magyarázni 6.5 − 9% – os . A szeropozitív RA-ban a fenotípusos variancia 9,7%-át az összes kapcsolódó Dr haplotípus magyarázza, míg egy modell, amely három aminosav pozíciót tartalmaz a DRB1-ben, a HLA-B és a HLA-DP loci független kapcsolódó aminosavaival együtt, a fenotípusos variancia 12,7% – át magyarázza ., Ez azt jelzi, hogy a nem DR variánsok magyarázzák az örökölhetőség egy részét, amely hasonló a többi nem MHC loci-hoz (4,7-5,5% az ázsiaiaknál és az európaiaknál) . A DQ-DR haplotípusok nem additív hatásai a fenotípusos variancia jelentős részét is magyarázhatják: 1,4% (RA), 4,0% (T1D) és 4,1% (CeD) . Az MS-ben a fő kapcsolódó allél, a DRB1 * 15: 01 a fenotípusos variancia 10% – át teszi ki, míg a DRB1 összes allélja 11,6% – ot magyarázza. Egy modell, amely tartalmazza az összes független változatot (és az I., II .és III. osztályba tartozókat), az MS-érzékenységben a teljes variancia 14,2% – át magyarázza.,
az SLE-ben az MHC-vel magyarázható variancia aránya lényegesen alacsonyabb, mindössze 2% , és leginkább a II.osztályú változatoknak köszönhető. Az IBD-ben az MHC-vel való társulás gyengébb, mint a klasszikus autoimmun betegségekben, alacsonyabb hozzájárulással a Crohn-betegségben (CD), mint a fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) . A fő és másodlagos variánsok ma már a CD-ben az örökölhetőség 3,1% – át, az UC-ben pedig 6,2% – át magyarázhatják, ami két-tízszer nagyobb, mint amit a betegség fő hatáselemzésében korábban tulajdonítottak (0,3% CD-ben és 2,3% UC-ban a fő SNP-effektusban) ., Az itt tárgyalt összes betegség közül a kapcsolódó haplotípus fő hatása sokkal erősebb, mint a többi loci független hatása (az IBD kivételével, amelyben az MHC társulás összességében gyengébb). A független MHC loci azonban most már megmagyarázhatja a betegség varianciájának összehasonlítható mennyiségét, amelyet az eddig ismert nem MHC-vel kapcsolatos gének magyaráznak.,
Infectious diseases: GWAS, fine-mapping results, and epistasis
elvileg a fertőző betegséget a kórokozó, a környezet és a gazdagenetika közötti kölcsönhatások okozzák. Itt megvitatjuk a GWAS fertőző betegségeiben jelentett MHC genetikai szövetségeket (2.táblázat), valamint azt, hogy ezek az eredmények hogyan magyarázhatják meg a fokozott érzékenységet vagy védelmet az emberi immunválaszok befolyásolásával. Ez az oka annak, hogy bizonyos MHC osztályok fontosak a fertőző betegségekben., Megjegyezzük, hogy kevesebb MHC szövetséget találtak a fertőző betegségek, mint az autoimmun betegségek esetében, elsősorban a fertőző betegségek kisebb kohorszmérete miatt. Ezért még nem végeztek kiterjedt finomleképezési vizsgálatokat (és imputációt), kivéve néhány olyan fertőzésekkel kapcsolatos vizsgálatot , mint a humán immundeficiencia vírus (HIV), a humán hepatitis B vírus (HBV), a humán hepatitis C vírus (HCV), a humán papilloma vírus (HPV) szeropozitivitása és a tuberkulózis .,
genetikai szempontból az egyik legjobban vizsgált fertőző betegség a HIV-fertőzés. MHC i. osztály loci erős hatást HIV ellenőrzés megszerzése , vírusterhelés meghatározott pont , de nem a betegség progresszióját az Európaiak , de a soknemzetiségű lakosság (az Európaiak, Afro-Amerikai, Spanyol, Kínai) ., Egy GWAS egy Afro-Amerikai lakosság jelzett hasonló HIV-1 mechanizmus, az Európaiak pedig az Afro-Amerikaiak: körülbelül 9,6% – a a megfigyelt eltérés a vírusterhelés beállított magyarázható HLA-B*5701-et írtunk az Európaiak , míg körülbelül 10% – a magyarázható HLA-B*5703 az Afro-Amerikaiak . Ezzel szemben az európaiakban és az Afroamerikaiakban azonosított MHC-szövetségeket és imputált aminosavakat nem replikálták a kínai populációkban, valószínűleg az SNP-k változatos vagy alacsony kisebb allélfrekvenciája miatt a kínai emberekben ., Az MHC I. osztályú polipeptidhez kapcsolódó B szekvenciához (MICB) való erős társulást a vietnami gyermekeknél a dengue-sokk szindróma (DSS) közelmúltbeli GWAS-ja is feltárta . Ez az eredmény replikált Thai betegek, jelezve MICB lehet egy erős kockázati tényező a DSS délkelet-ázsiaiak .
HLA-DP és HLA-DQ loci, valamint más MHC vagy nem MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40 és NOTCH4) következetesen társulnak a HBV-fertőzésre való érzékenységgel Ázsiai populációkban ., A HLA-DPA1 locus és a HBV clearance közötti jelentős összefüggéseket független Kelet-Ázsiai populációkban is megerősítették . A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő han kínai betegek meglévő GWAS-adatainak finom leképezési vizsgálata SNP2HLA-t használt imputációs eszközként és egy pán-ázsiai referenciapanelt. Kiderült, hogy négy független egyesületek a HLA-DPß1 pozíciók 84-87, HLA-C aminosav pozícióban 15, rs400488 a HCG9, valamint a HLA-DRB1*13; együtt, ez a négy egyesületek magyarázni át 72.94% – a fenotípusos variancia által okozott genetikai eltérések ., Egy friss tanulmány segítségével imputált adatok a Japán egyének jelezte, hogy az osztály II. allélek több, erősen a krónikus HBV fertőzés, mint i. osztályú allélek (Előfordulhat, hogy a fájl 1) . Hasonlóképpen, a HLA-DQ locus befolyásolja a spontán clearance HCV fertőzés kohorszokban európai és afrikai származású, míg DQB1 * 03: 01, amely azonosította HLA genotipizálás együtt nem MHC IL28B, magyarázhatja 15% spontán HCV fertőzés clearance esetek . A HLA-DQB1*03 érzékenységet biztosít a krónikus HCV-re Japán emberekben is ., A GWAS egy európai populációban kiderült, hogy a HPV8 szeropozitivitását befolyásolja az MHC II .osztályú régió. A HPV 8-as típus azonban populációs szinten magasabb szeropozitivitási prevalenciát mutatott, mint más HPV-típusok ; ez korlátozott teljesítményhez vezetett a más HPV-típusokkal való társulások kimutatására. A GWAS-hoz hasonló európai populációt alkalmazó finomtérképezés jelentős összefüggéseket tárt fel a HPV8 és HPV77 szeropozitivitással, de csak az MHC II osztályú allélokkal, nem az I. osztályú allélokkal. Ez azt jelzi, hogy a HPV-fertőzésben a II. osztályú molekulák döntő szerepet játszanak az antitest immunválaszokban., Ebben a tanulmányban az imputációt HLA * IMP: 02, valamint a HapMap projekt és az 1958-as brit születési kohorsz referenciapanelei, valamint az SNP2HLA segítségével végezték el a t1dgc egy másik referenciapanelével. Mindkét imputációs eszköz összehasonlítható eredményeket adott, így kiemelve az MHC II. osztályú allélok fontos szerepét a HPV-fertőzésre adott antitestválaszban .
A GWAS a lepra, a Kínai lakosság rámutatott, hogy jelentős egyesületek a HLA-DR-DQ loci ; ezeket az eredményeket reprodukálni egy Indián lakosság ., Az MHC finom leképezése azt mutatta, hogy a HLA II .osztályba tartozó változatok széles körben társultak a kínai emberek lepra iránti érzékenységével, a HLA-DRB1*15 pedig a legjelentősebb változat. A HLA II. osztályú változatok az európai és afrikai populációkban is befolyásolják a mycobacterium fertőzés tuberkulózisát . A Fine-mapping azonosította a dqa1*03 haplotípust, amely négy missense variánst tartalmaz, és hozzájárul a betegség érzékenységéhez ., Egy metaanalízis kimutatta, hogy öt változat (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, * 16) növeli a tuberkulózis kockázatát, különösen a kelet-ázsiai populációkban, míg a HLA-DRB1 * 11 védő.
egy brazíliai populációt használva a zsigeri leishmaniasis első GWAS-ja kimutatta, hogy a II .osztályú HLA-DRB1-HLA-DQA1 locus volt a legerősebb asszociációs jel; ezt egy független Indiai populációban replikálták., Ez a közös asszociáció azt sugallja, hogy a brazilok és az indiánok osztoznak meghatározó genetikai tényezőkben, amelyek függetlenek a földrajzilag különálló régiók különböző parazitafajaitól.
Végre, epistatic közötti kölcsönhatások MHC i. osztály allélek bizonyos KIR allélek (között KIR3DS1 együtt HLA-B allélek) kapcsolódó lassabb progresszió, hogy a szerzett immunhiány szindróma (AIDS), illetve jobb a felbontás, ha a HCV fertőzés (között KIR2DL3, valamint a humán leukocita antigén C csoport 1, a HLA-C1) .,
Insights into the biology of infectious diseases
Associations with the MHC class I locus suggest a critical role for CD8 + T-cell responses in major viral infections such as HIV, dengue, and HCV. Ez a döntő szerepet, a CD8+ T-sejt választ a HIV-fertőzés tükrözi a lassú progresszió láttam a fertőzött egyének, mert a növekvő CD8+ T-sejt választ adott kézirattár HIV fehérjék, például a Gap p24 ., Érdekes módon a HIV-kontrollhoz társított hat aminosav-maradék közül öt (további 1.fájl) az MHC I. osztályú peptidkötő horonyban található, ami azt jelenti, hogy az MHC variáció befolyásolja a peptid bemutatását a CD8+ T sejtekhez. Különösen a 97-es pozícióban lévő aminosav, amely a HLA-B horony padlójában fekszik, a leginkább a HIV-kontrollhoz kapcsolódott (P = 4 × 10-45). Ez az aminosav szerepet játszik az MHC fehérje hajtogatásában és a sejtek felületének expressziójában is ., A súlyos dengue-betegségben talált társulás aláhúzza a CD8 + T sejtek szerepét a betegség patogenezisében: az I. osztályú allélok, amelyek a súlyos dengue-betegség fokozott kockázatával jártak, a Srí Lanka-i populációban a hiper-endémiás dengue-betegség területén gyengébb CD8+ T-sejtválaszokkal is társultak . A HCV-ben, hasonlóan a HIV-fertőzés elleni védő allélokhoz, a HLA-B*27 bemutatja a HCV leginkább megőrzött epitópjait, hogy erős citotoxikus T-sejt válaszokat váltson ki, ezáltal csökkentve a HCV azon képességét, hogy elkerülje a gazdaszervezet immunválaszait .,
Egyesületek közötti genetikai változatok az MHC class II régió, illetve a betegség hajlamot jelenti azt, hogy csökkent antigén prezentáció vagy instabil MHC class II molekulák hozzájárulnak elégtelen CD4+ T-sejt választ, majd ezt követően, fokozott fogékonyság fertőzésekre. Például a HLA-DPß1 és a HLA-DRß1 pozícióiban a HBV fertőzést befolyásoló antigénkötő horonyban bekövetkező aminosav-változások a CD4+ T-sejtek hibás antigén-megjelenítését vagy az MHC II. osztályú molekulák stabilitásának károsodását eredményezhetik, ezáltal növelve a HBV-fertőzésre való hajlamot ., A CD4 + T-sejtek válaszai szintén kritikusak a mycobacterium fertőzésekben ,mint például a lepra és a tuberkulózis esetében. Nevezetesen, monocyte származó makrofágok kezelt élő Mycobacterium leprae mutatta három fő válaszok magyarázni fertőzés kitartás: downregulation a bizonyos pro-inflammatorikus citokinek, valamint MHC class II molekulák (HLA-DR, valamint HLA-DQ), kedvezményesen alapozott szabályozó T-sejt válaszok, illetve a csökkentett Th1 típusú, citotoxikus T-sejt funkció ., Makrofágok izolált elváltozások a betegek a legsúlyosabb betegség formájában, lepromatous lepra, is mutatott alacsonyabb kifejeződése MHC II-es osztályú molekulák, további bizonyíték arra, hogy a hibás antigén bemutatása ezen molekulák vezet tartósabb és súlyosabb M. leprae fertőzés .
a közelmúltban kimutatták, hogy a CD4+ T-sejtek elengedhetetlenek az IFNy optimális előállításához CD8+ T-sejtek által az M-vel fertőzött egerek tüdejében., tuberkulózis, jelezve, hogy a két különálló effektor sejtpopuláció közötti kommunikáció kritikus fontosságú a fertőzés elleni védő immunválasz szempontjából . A leishmania-fertőzött makrofágok (amelyek ennek a parazitának az elsődleges rezidens sejtjei) CD4+ T-sejtekké történő antigénfeldolgozásának és bemutatásának károsodása magyarázhatja a leishmaniasis iránti fokozott érzékenységet . A HPV szeropozitivitása és az MHC II. osztályú régió közötti összefüggés azt is sugallja, hogy a II.osztályú molekulák hatékonyabban kötődnek és jelenítik meg az exogén antigéneket a CD4+ T-sejtek egy részhalmazához, a Th2-hez., Ezek a Th2-sejtek segítik a B-limfociták primer sejtekké történő differenciálódását és a HPV-vírus elleni antitestek kiválasztását.
A támogatást az a hipotézis, hogy a genetikai hatások, mind a CD8+ (i. osztály), valamint a CD4+ (class II) sejtek módosítsa a hajlam a fertőzésekre, meg kell jegyezni, hogy egyes fertőző betegségek, mint a HIV, HBV, HCV, valamint a lepra, mutasd meg egyesületek több mint egy klasszikus MHC osztályok, valamint egyes esetekben a szervezetek különböznek lakosság között (2.Táblázat)., Ezenkívül figyelembe kell venni az ugyanazon fertőzésben előforduló vírusos és bakteriális genotípusok közötti különbségeket, amelyek szerepet játszanak a potenciálisan védő hatások meghatározásában. Összességében a többszörös MHC loci-val való egyesülések tükrözik a gazdaszervezet immunválaszainak összetett és interaktív jellegét, amikor a gazdaszervezet kórokozóval találkozik.