Empirikus antimikrobiális terápia / nyílt virtuális tanulási közösség

empirikus antimikrobiális terápia

Bojana Beović, Ljubljana (Szlovénia)

Bevezetés

a legtöbb antibiotikumot a kórokozó ismerete nélkül vagy az antibiotikumokra való hajlama előtt írják fel. Az alapellátásban a mikrobiológiai diagnosztika általában nem áll rendelkezésre, és a legtöbb beteg a mikrobiológiai eredmények visszatérése előtt meggyógyul vagy rosszabbodik. Jelenleg az alapellátás kiterjedt mikrobiológiai diagnosztikája növeli az ellátás költségeit, kevés közvetlen hatással az antibiotikum terápiára., A kórházakban a legtöbb betegnél a mikrobiológiai diagnosztikát ösztönzik, de a kórokozó izolálásának ideje 12 órától néhány napig (1) változik, a teljes eredmények, beleértve az érzékenységet, szinte soha nem állnak rendelkezésre kevesebb, mint két nap alatt. Sürgősen szükség van a gyors molekuláris diagnosztika bevezetésére.

az orvosnak empirikusan kell döntenie az antibiotikum-kezelésről. Az empirikus szó a görög empeiria-ból származik, amely a közvetlen fordításban tapasztalatot jelent. Nem olyan messze a múltban, a múlt század közepén az orvos gyakorolta az “orvostudomány művészetét”., Általános vélekedés volt, hogy a szigorú orvosi oktatás, a kollégáknak való kitettség és az egyéni tapasztalatok révén minden orvos mindig tudta és helyesen cselekedett. A kezelés litteraly empirikus volt. Később, az elmúlt negyven év, bizonyíték halmozódott fel, hogy az egyes orvos döntéseket kell több tájékoztatta alapuló tudományos bizonyítékok, vagy legalább opinon a kollégák a legtöbb tapasztalatok terén., Az “empirikus” szó jelentése az egyéni tapasztalatról a “kollektív” tapasztalatokra és tudományos bizonyítékokra költözött, amelyeket általában különböző antibiotikum-kezelési irányelvekben állítottak össze, amelyek a 20.század utolsó évtizedében kezdtek megjelenni a szakértői véleményben (2).

a 21. században az empirikus antibiotikum-kezelés ismét kihívást jelent. Az antimikrobiális rezisztencia számos, az irányelvekben javasolt és a klinikai gyakorlatban évtizedek óta alkalmazott antibiotikum-kezelési sémát tett tönkre., Az antimikrobiális kezelési irányelvek egyre inkább testreszabottak, figyelembe véve az antimikrobiális rezisztencia helyzetét a régióban, a kórházban, sőt maga a beteg is. Az iránymutatások frissítésére azért van szükség, hogy megbirkózzanak a “legújabb bakteriális eredményekkel” a rezisztencia szempontjából.

vissza a tetejére

az antibiotikumok empirikus választásának meghatározói (az antibiotikum felírása előtt megválaszolandó kérdések)

2.1. A kórokozó

az immunkompetensű betegeknél a közösségben szerzett fertőzéseket világszerte néhány mikroorganizmus okozza., A fertőzés minden anatómiai helye, azaz a légzőrendszer, a húgyúti rendszer, a bőr és a lágy szövetek, a gyomor-bél traktus, a nemi szervek stb. a mikroorganizmusok tipikus listája. A légúti fertőzések empirikus antibiotikum kezelés kell terjednie a Streptococcus pneumoniae (3), a bőr lágy szövet empirikus kezelés célja, hogy a Staphylococcus aureus, illetve a Streptococcus pyogenes, a húgyúti fertőzések, a terapy kell ellen hatékony Escherichia coli (4,5). Az anatómiai diagnózis ezért elengedhetetlen az empirikus antibiotikum-kezelés kiválasztásához., Az életkor, különösen a szélsőségek megváltoztathatják a kórokozók spektrumát egyes fertőzésekben. A bakteriális meningitisben a Listeria monocytogenes és Enterobacteriaceae nagyobb szerepet játszanak az újszülötteknél és az 50 évesnél idősebb betegeknél (6). A kórokozók szélesebb spektrumát figyelembe kell venni az immunhiányos betegek kórházi szerzett fertőzésein és fertőzésein. A kórtörténetnek tartalmaznia kell az utazással kapcsolatos információkat, a rezisztens mikroorganizmusokkal való érintkezést, az állatokkal való érintkezést, az egészségügyi ellátással vagy a hosszú távú gondozási létesítményekkel való érintkezést, a korábbi antibiotikum-kezelést, a krónikus betegségeket., Az ESBL-pozitív baktériumokkal, sőt a karbapenem-rezisztenciával (7) történő kolonizáció kockázati tényezője az egyes régiókba való utazás, még egészségügyi érintkezés nélkül is. Egyes EU-országokban az egészségügyi kapcsolat kockázatot jelenthet a rezisztens baktériumok megszerzésére (8).

a meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) és az ESBL-t termelő baktériumok háztartásokban, valamint emberek és állatok közötti átvitelét többször leírták (9,10). A rezisztens baktériumokkal való kolonizáció gyakoribb a kórházakban és az ápolási otthonokban, mint a közösségben (11)., Gyakorlatilag több száz tanulmány kimutatta, hogy a korábbi antibiotikum-kezelés kockázati tényező a rezisztens mikroorganizmusokkal történő fertőzések/kolonizáció szempontjából. A korábbi antibiotikum-kezelés megváltoztathatja a mikroorganizmusok spektrumát is. Néhány krónikus betegség hajlamos a meghatározott kórokozóval történő fertőzésekre. A sztafilokális fertőzések gyakoribbak a cukorbetegeknél (12)., Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a Haemophilus influenzae pneumonia gyakoribb, mint az általános populációban, és strukturális tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a közösségben szerzett tüdőgyulladást a Pseudomonas aeruginosa, egy tipikus nosocomiális kórokozó (13) okozhatja.

2.2. Valószínűleg antimikrobiális érzékenység

az érzékenységem jellemző lehet egy mikroorganizmusra, de régiótól régióig, kórháztól kórházig, sőt kórházi osztályok között is eltérhet. A helyi érzékenységi mintákat időben kell biztosítani a gyógyszert felíró orvosoknak.,

széles spektrumú vs keskeny spektrum: számos tanulmány kimutatta a megfelelő empirikus tretament antibiotikum és a túlélés kapcsolatát súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegeknél, és nem kevésbé súlyosan beteg bakteremiában szenvedő betegeknél. Az egyéb oucome-intézkedéseket, például a tartózkodás időtartamát vagy a tünetek időtartamát befolyásolhatja az empirikus antibiotikum-választás megfelelősége (lásd a fenti bekezdést). Az enyhén beteg betegeknél végzett vizsgálatok hiányoznak., Megfontolt választás empirikus antibiotikum figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy károsítaná a beteg a megfelelő választás, a káros hatása, hogy az antibiotikum-rezisztencia favourized által széles spektrumú antibiotikumot a jövőben a betegek fertőzés epizód.

2.3., Antimikrobiális adagolás

Pharmacokinetical, illetve farmakodinámiás paramétereket kell figyelembe venni: az orális kezelés ellen parenterális, telítő dózis különösen fontos a súlyosan beteg, a számítás során figyelembe kell vennie a megoszlása antibiotikumok (14), az adagolási ledzsó kell követnie farmakodinámiás paraméterek (15).

2.4. Antimikrobiális empirikus kezelés ellenőrzése-lista

• .,o-fertőzött
• fogékonyság minták potenciális kórokozók a közösségi/kórház
• utolsó kórházi ápolás
• krónikus betegségek
• utolsó antibiotikum-kezelés
• utazási
• gyarmatosítás a rezisztens baktériumok
• a kapcsolatot a potenciális rezisztens baktériumok (emberi, állati eredetű)
• súlyos a fertőzés, kiszolgáltatott beteg
• az első adag antibiotikum: kötet az antibiotikum-eloszlás, testtömeg
• az adagolási időköz, fenntartó: farmakodinámiás az antibiotikum, kiválasztás problémák (a veseműködés stb.).,

vissza a tetejére

3. Számít-e a megfelelő empirikus kezelés?

általános a meggyőződés, hogy a baktériumokat meg kell ölni, vagy legalább abba kell hagyni a szaporodást a fertőzés gyógyítása érdekében. Ezért az antibiotikumok kiválasztása, amelyek nem hatékonyak a kórokozóval szemben, súlyos következményekkel járhat a beteg számára. Számos tanulmány igazolta, hogy a megfelelő kezelés a javuláshoz és/vagy a túléléshez kapcsolódik.,

a megfelelő antibiotikum-kezelés relevanciáját vizsgáló első vizsgálatokat húsz évvel ezelőtt tették közzé, és az intenzív osztályon (ICU) (16-19) a legsúlyosabb betegekre összpontosítottak.

A nagy áttekintő szisztematikus összefoglaló tanulmányok nézi közötti kapcsolat megfelelő antibiotikum terápia mortalitás a betegek szepszis beleértve 48 tanulmányok adatokat közlő korrigált halálozási azt mutatta, hogy a megfelelő kapcsolódó magasabb halálozási., A vizsgálatok heterogénsége és a változó eredmények ellenére a megfelelő antibiotikum-kezelés és a túlélés közötti összefüggés a betegek korra, neutropeniára, kórokozó-csoportokra, bakterémia jelenlétére és a fertőzés forrására vonatkozó alcsoportjaiban volt látható. A megfelelő antibiotikum-kezelés hatása nagyobb volt szeptikus sokkban szenvedő betegeknél, mint a kevésbé súlyos betegségben szenvedő betegeknél (20).

néhány újabb vizsgálat a megfelelő empirikus kezelésnek a túlélésre és más eredményekre gyakorolt hatását vizsgálta., A tajvani szerzők megvizsgálták a megfelelő sürgősségi terápia hatását a nyers 28 napos mortalitásra 454 bakterémiás betegben. A megfelelő terápia signifinatly kapcsolatos mortalitás, a különbség ismét szignifikáns kritikusan beteg. A Pseudomonas aeruginosa, MRSA és enterococcusok szignifikánsan gyakrabban izoláltak olyan betegeknél, akik megfelelő antibiotikum-kezelésben részesültek (21). Egy hasonló spanyol vizsgálat eredményei azonosak voltak, a mortalitás szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik in-appropriate empirikus antibiotikum-kezelést kaptak (22)., Egy másik spanyol vizsgálatban (23) a P. aeruginosa bacteremiában szenvedő betegek túlélése szempontjából fontosnak találták a megfelelő antibiotikum-terápiát, de nem egy hasonló izraeli vizsgálatban, amelyben a megfelelő terápia hatása csak csekély mértékben volt szignifikáns a súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegeknél (24). MRSA bacteremiában szenvedő betegeknél az MRSA bacteremia megfelelő empirikus terápiájával kapcsolatos összes többi vizsgálat retrospektív vizsgálata és meta-analízise azt mutatta, hogy a megfelelő terápia fontos (25)., Candidemiában és szeptikus sokkban szenvedő betegeknél az empirikus gombaellenes kezelésben részesülő betegek mortalitása sokkal alacsonyabb volt, mint a csak antibakteriális szerekkel kezelt betegeknél (26). A kórházban szerzett tüdőgyulladásban (HAP) és lélegeztetőgéphez társuló tüdőgyulladásban (VAP) szenvedő betegeknél nem volt statisztikailag különbség a mortalitásban a megfelelő vagy a megfelelő antibiotikum-kezelésben részesülő betegeknél, de különbség volt a másodlagos eredményekben, például a kórházi tartózkodás hosszában, a mechanikai szellőzési napokon és a tüdőgyulladás klinikai felbontásán (27).,

a vizsgálatok ellentmondásos eredményei a betegek heterogénségével magyarázhatók a vizsgálatokban, a hatás nagyobbnak tűnik a súlyosabb beteg betegeknél és a nehezen kezelhető mikroorganizmusokkal járó fertőzésekben (24, 27).

nagyon kevés tanulmány készült a megfelelő antibiotikum-vizsgálatok enyhébb közösségben szerzett fertőzésekre gyakorolt hatásáról. Feltételezhetjük, hogy a kevésbé súlyos betegségben szenvedő betegek és a nagyon alacsony halálozási arányú fertőzések esetében nincs hatással a mortalitásra, de az egyéb eredményekre gyakorolt hatással kapcsolatos kérdésekre továbbra is választ kell adni., Mindazonáltal az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a korai agresszív (megfelelő) kezelés fontos minden olyan fertőzés esetében, amely rezisztencia kialakulásához vezethet (15).

.Vissza a tetejére

empirikus kezelés: milyen gyors?

az empirikus antibiotikum kiválasztása összetett döntés, amelyet a lehető leghamarabb meg kell tenni. Az antibiotikum felírására vonatkozó időkeret meghatározása a fertőzés típusától függ, és sok esetben nincs jól meghatározva.,

akut bakteriális meningitisben az antibiotikumok kórházi előtti adagolásának szerepét vizsgáló vizsgálatok nem mutattak meggyőző előnyt. A kórház előtti antibiotikumok szerepe a betegség egyéni betegétől függ. Egyes betegeknél néhány napig tarthatha az akut bakteriális meninigitis tipikus klinikai képe alakul ki, a többieknél a tanfolyam sokkal fulminánsabb (28). Az ajtó-tű ideje jobban meghatározható, nem haladhatja meg a 3-6 órát (29).,

a közösségben szerzett tüdőgyulladásban két restrospektív vizsgálat kimutatta, hogy az antibiotikum beadásának késleltetése nyolc (30) és négy (31) órával a felvétel után a magasabb mortalitáshoz kapcsolódik. Az újabb prospektív vizsgálatok nem erősítették meg eredményeiket. Az antibiotikumok gyorsabb alkalmazása nem korrelált a beteg stabilizációjával, de összefügghet a kórházi tartózkodás rövidebb időtartamával (13)., A legutóbbi útmutatás szerint a beadást követő meghatározott időn belül az antibiotikumok beadására vonatkozó ajánlást kihagyták (3, 13), és a tüdőgyulladás diagnózisa után antibiotikumokkal helyettesítették, így elkerülték a téves diagnózist és a felesleges antibiotikumos kezelést.

egy nagy retrospektív vizsgálatban szeptikus sokkban szenvedő betegeknél a túlélés szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik antibiotikumot kaptak a dokumentált hipotenzió első órájában (32)., A súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére vonatkozó nemzetközi iránymutatásokban (Surviving Sepsis Campaign) az antibiotikum első órán belüli beadásának ajánlását kiterjesztették a szeptikus sokktól a súlyos szepszisig (33).

kevesebb adat áll rendelkezésre az antibiotikum-kezelés időzítéséről kevésbé súlyos fertőzések esetén. Gyermekeknél a “wait-and-watch” nevű holland megközelítést akut otitis media-ben írták le 2-12 éves gyermekeknél., A megközelítés nem kedvez az időben történő antibiotikum-kezelésnek, hanem három-négy napos késésnek, amelyben a legtöbb gyermek tüneti kezeléssel jobbá válik, elkerülve ezzel az antibiotikumok túlzott használatát (34). A legfrissebb metaanalízis azt mutatta, hogy a megfigyelési stratégia nem előnyös a 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél és a kétoldalú otitisben, valamint az akut otitisben és otorrhoeában szenvedő gyermekeknél (35).

1. táblázat.,>Interval after admission in which empirical antibiotic treatment should be administered

Acute bacterial meningitis < 3 to 6 hours Community-acquired pneumonia Immediatelly after the diagnosis Septic shock, severe sepsis < 1 hour

.,Vissza a tetejére

antibiotikum kezelés és empirikus antibiotikum kezelés

az antibiotikum intézés számos olyan tevékenységet foglal magában, amelyek célja az empirikus kezelés javítása (36).

az antibiotikum-rezisztencia megfigyelése a megfelelő empirikus antibiotikum-kezelés egyik sarokköve (36, 37). A kumulatív antibiogramokat meghatározott időtartamokra kell elkészíteni, beleértve az elemzést lehetővé tevő izolátumok számát (általában több mint 30), és a betegpopuláció (ICU, általános osztályok stb.) szerint rétegezni kell.).,

Az iránymutatások az empirikus antibiotikum-kezelés bizonyítékokon alapuló gyógyszereinek egyik sarokköve. Fertőző Betegségek Társadalom az Amerikai, mind a Társadalom számára Egészségügyi Epidemiológiai Amerika iránymutatás a fejlesztés egy antibiotikum gondozási program a kórházak javasoljuk, iránymutatások, valamint klinikai utak, mint egy bizonyíték-alapú megközelítés antibiotikum képviseletében., Az ajánlás számos tanulmányon alapul, amelyek azt mutatják, hogy az iránymutatások és/vagy a klinikai útvonalak alkalmazása csökkent antibiotikum-felhasználáshoz, megfelelőbb empirikus antibiotikum-kezeléshez, sőt a halálozás csökkenéséhez, a kórházi tartózkodás hosszához és az antibiotikum-rezisztencia megfordulásához vezetett néhány vizsgálatban. Az iránymutatások végrehajtása problematikusabb, és az oktatással javítható (36).,

egészségügyi információs technológia formájában számítógépes orvos érdekében belépési és klinikai döntéstámogatás alapján iránymutatások és a helyi érzékenységi adatok egy másik antibiotikum stewardship támogatást célzó megfelelő empirikus antibiotikum terápia (36).

ellentétben más témák iránymutatásaival, amelyeket általánosan lehet használni. az antibiotikumokra vonatkozó iránymutatások régiónként, egyik kórházról a másikra, sőt a különböző kórházi osztályok között is eltérhetnek, figyelembe véve a legújabb releváns érzékenységi adatokat., Mivel a bizonyítékokon alapuló iránymutatások kidolgozása hosszú és munkaigényes folyamat, amelyet sok kisebb közösség és intézmény nem engedhet meg magának, a nemzetközi iránymutatásoknak a helyi érzékenységi adatokhoz való hozzáigazítása racionális megoldást jelent.

vissza a tetejére

1. Isturiz RE. Az antibiotikum felírásának optimalizálása. Int J Antimicrob Chemother 2010; 36S3: S19-22.
2. David M. Eddy. Bizonyítékokon alapuló orvoslás: egységes megközelítés. Egészség Aff 2005; 24: 9-17.
3. Woodhead W, et al., Iránymutatások a felnőtt alsó légúti fertőzések kezelésére-teljes verzió. Clinic 2011; 17 (Suppl. 6): E1-E59.
4. Stevens DL, et al. Gyakorlati útmutató a bőr-és lágyszöveti fertőzések diagnosztizálására és kezelésére. Clinic 2005; 41: 1373-406.
5. Gupta K, et al. Nemzetközi klinikai gyakorlat iránymutatások az akut szövődménymentes cystitis és pyelonephritis kezelésére nőkben: az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága és az Európai mikrobiológiai és Fertőző Betegségek Társasága 2010. évi frissítése., Clinic Dis 2011; 52 (5):e103–e120.
6. TUNKEL AR, et al. Gyakorlati iránymutatások a bakteriális meningitis kezelésére. Clinic 2004; 39:1267-84.
7. Rogers BA, et al.. A betegek országonkénti átvitele és a multirezisztens bakteriális fertőzés kockázata. Clinic 2011; 53: 49-56.
8. Anon. EARSS-NET adatbázis. Elérhető: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-et/database/Pages/database.aspx. Hozzáférés 2013.Április 8-Án.
9. Davis MF, et al. A meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus és más staphylococcusok háztartási átvitele. Lancet Fertőz Dis 2012; 12: 703-16.,
10. Valverde A, et al. A bél kolonizációjának nagy aránya kiterjesztett spektrumú-β-laktámákvaltermelő szervezetek a fertőzött közösségi betegek háztartási kapcsolataiban. J Clinic 2008; 46: 2796-9.
11. Van der Donck CF, et al. A multidrog rezisztens Escherichia coli izolátumok előfordulása és elterjedése Hollandia déli részén, az idősek otthonában élők körében. J Am Med Dir Assoc 2013; 14: 199-203.
12. Breen JD, Karchmer AW. Staphylococcus aureus fertőzések diabéteszes betegeknél. 1995.December 9., 11-29.,
13. Mandell LA, Wunderlink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Fertőző betegségek Society of America / American Thoracic Society konszenzus iránymutatások kezelésére közösség által szerzett tüdőgyulladás felnőtteknél. Clinic 2007; 44: S27-72.
14. McKenzie C. antibiotikum adagolás kritikus betegségben. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Suppl 2: ii25–ii31.
15. Martinez MN, et al. Fontos az adagolási rend: a korai beavatkozás fontossága és a farmakokinetikai/farmakodinámiás cél gyors elérése. Antimikrob Szerek Chemother 2012; 56: 2795-805.,
16. Luna CM, et al. A BAL adatok hatása a lélegeztetőgéphez társuló tüdőgyulladás kezelésére és kimenetelére. Mellkas 1997;111: 676-85.
17. Álvarez-Lerma F, et al. Az empirikus antibiotikum-kezelés módosítása az intenzív osztályon szerzett tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél. ICU-szerzett Pneumonia tanulmányozócsoport. Intenzív Ellátás Med 1996; 22: 387-94.
18. Rello J, et al. Az érték a rutin mikrobiális vizsgálat lélegeztetőgéphez kapcsolódó tüdőgyulladás. Am J Respir Crit Care Med 1997;156; 196-200.
19. Kollef M, et al., A minibronchoalveoláris mosás biztonságossága és diagnosztikai pontossága lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás gyanúja esetén. Ann Intern Med 1995;122: 743-8.
20. Paul M, et al. A szepszis megfelelő empirikus antibiotikum-terápiájának hatásosságának szisztematikus felülvizsgálata és meta-analízise. 2010; 54: 4851–63.
21. Lee CC, et al. A nem megfelelő empirikus antibiotikum terápia hatása az ED-t látogató bakterémiás felnőttek kimenetelére. Am J Emerg Med 2012; 30: 1447-56.
22. Retamar P, et al., A nem megfelelő empirikus terápia hatása a véráramfertőzésben szenvedő betegek mortalitására: hajlam pontszám alapú elemzés. Antimikrobiális Szerek Chemother 2012; 56: 472-8.
23. Morata L, et al. A multidrog rezisztencia és a megfelelő empirikus terápia hatása a Pseudomonas aeruginosa bacteremia 30 napos halálozási arányára. Antimikrob Szerek Chemother 2012; 56: 4833-7.
24. Schechner V, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia kórházi felvételkor: a mortalitás kockázati tényezői és a nem megfelelő empirikus antimikrobiális terápia hatása., Diagn 2011, 71: 38-45.
25. Paul M, et al. A meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus bacteraemia megfelelő empirikus antibiotikum terápiájának fontossága. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2658-65.
26. Kumar A, et al. A nem megfelelő antimikrobiális kezelés megkezdése a humán szeptikus sokk túlélésének ötszörös csökkenését eredményezi. Mellkas 2009; 136: 1237-48.
27. Piskin N, et al. A lélegeztetőgéphez kapcsolódó és a kórházban szerzett pneumonia nem megfelelő kezelése: kockázati tényezők és az eredményekre gyakorolt hatás. BMC fertőz Dis 2012, 12: 268-77.
28. TUNKEL AR, et al., Gyakorlati iránymutatások a bakteriális meningitis kezelésére. Clinic 2004; 39: 1267-84.
29. Chaudhuri A, et al. EFNS iránymutatás a közösségben szerzett bakteriális meningitis kezeléséről: EFNS munkacsoport jelentése az idősebb gyermekek és felnőttek akut bakteriális meningitiséről. EUR J Neurol 2008; 15: 649-59.
30. Houck PM, Bratzler DW, Nsa W, Ma A, Bartlett JG. Az antibiotikum adagolásának időzítése és a gyógyszerek eredményeia közösségben szerzett tüdőgyulladással kórházba került betegek. Arch Intern Med 2004; 164: 637-44.
31. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al., Az ellátás, a folyamat és az eredmények minősége tüdőgyulladásban szenvedő idős betegeknél. JAMA 1997; 278: 2080-4.
32. Kumar A, et al. A humán szeptikus sokk túlélésének kritikus meghatározója a hipotenzió időtartama a hatékony antimikrobiális terápia megkezdése előtt. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96.
33. Dellinger PR, et al. Túlélő szepszis kampány: nemzetközi irányelvek a súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésére: 2008. Int Ellátás Med 2008; 34: 17-60.
34. Van Buchen FL, et al. Akut otitis media: új kezelési stratégia. BMJ 1985; 290: 1033-7.

ivers MM, et al., Antibiotikumok az akut otitis media számára: meta-elemzés az egyes betegadatokkal. Lancet 2006; 368: 1429-35.

35. Delitt TH, et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimikrobiális stewardship. Clinic 2007; 44:159-77.
36. Hindler JF, et al. A kumulatív antibiogramok elemzése és bemutatása: a klinikai és laboratóriumi Standard Intézet új konszenzusos iránymutatása. Clinic 2007; 44: 867-73.