Protein S Hiány
Fehérje-S egy K–vitamin függő plazma glikoprotein (635 aminosavak; Mr, 70 kDa), hogy elsősorban szintetizált, a májban, hanem az endothel sejtek, megakaryocytes, valamint a Leydig sejtek a here.A 275 Protein S A VIIIa és Va faktorok APC‐mediált inaktiválására szolgáló nemenzimatikus kofaktor., Ezenkívül a protein S APC‐független antikoaguláns hatást fejthet ki azáltal, hogy közvetlenül kötődik és gátolja a VIIIa faktort a tenáz komplexben, valamint VA és Xa faktorokat a protrombináz komplexben. A molekula aminoterminális vége egy Gla doménből, egy aromás gyűrűs aminosav doménből, egy trombinérzékeny régióból és négy EGF‐szerű doménből áll; a karboxiterminális vég egy nemi hormonkötő globulin‐szerű domént tartalmaz, nem pedig egy szerin proteáz domént., Az S teljes plazmafehérje körülbelül 60-70%‐a nem megfelelően kötött 1:1 sztöchiometriával egy komplement szabályozó fehérjéhez, a C4b-kötő fehérjéhez (C4BPß+), és inaktív. A maradék “szabad” protein S‐ként (plazmakoncentráció, 150 nM) kering, a plazma felezési ideje 96 óra.
a protein s (PROS, PSa) gén a 3.kromoszóma (3p11.1–3p11.2) rövid karján található, és 15 exonból áll, amelyek 80 kb-ot tesznek ki. Ezenkívül a protein S pseudogene (PSß) 96, 5% homológiával a PSa-hoz a PROS gén 4 centiméterén (cM) belül helyezkedik el., A veleszületett protein S hiány öröklődik autoszomális domináns rendellenességként, változó penetranciával. A fehérje s hiányának prevalenciája a normál populációban körülbelül 200 / 100 000 (lásd a 14-8. táblázatot).
az ismert veleszületett hiányosságok közül, amelyek trombofíliához vezethetnek, a fehérje s hiányának vizsgálata és értelmezése a legnehezebb. A teljes és szabad plazmafehérje s antigénszint alapján a protein S-hiányt kezdetben három fenotípusba sorolták; mindhárom csökkentette a protein S aktivitását., I. típusú protein S hiány áll csökkentette a teljes ingyenes protein S antigén szint,276,277 típus II-tette fel a szokásos teljes, valamint ingyenes protein S antigén szint, valamint a III-as típusú áll, normális, teljes fehérje, S antigén szint, de csökkentett ingyenes protein S antigén. Azonban a III-as típusú fenotípussal rendelkező egyének mindössze 44% – ánál azonosítottak mutációkat, növelve annak lehetőségét, hogy ezen esetek némelyike szerzett rendellenességeket jelent.,278 újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy sok III‐as típusú hiányban szenvedő betegnek ugyanolyan molekuláris hibája van, mint az I-es típusú hiányban szenvedőknek, és hogy a c4bpß+ életkorral összefüggő növekedése, de nem a protein S, a III-as típusú fenotípushoz vezet.200 275 a protein S–hiányos betegek mintegy kétharmada I-es típusú fenotípussal rendelkezik, egyharmaduk III-as típusú fenotípussal rendelkezik; a II-es típusú fenotípus ritka., Mivel azonban a legtöbb laboratórium korábban szabad protein S antigénvizsgálattal vizsgálta a protein S hiányosságát, és mivel képtelenek vagyunk mérni az összes protein S antikoaguláns aktivitást, a II-es típusú protein S hiány valódi prevalenciája nem ismert.
Plazma protein S (pl., APC kofaktor) tevékenység tesztmérés módosított AV‐ vagy PT‐alapú vizsgálatok, amely a beteg protein S szintje egyenesen arányos a fehérje, S kofaktor aktivitás APC‐mediált meghosszabbítása a véralvadási időt., A PTT-alapú funkcionális protein S vizsgálatban a beteg plazmáját fehérje s–hiányos plazmában hígítjuk; fix mennyiségű APC-t és VA faktort adunk hozzá, és megmérjük a véralvadási időt. A PT-alapú vizsgálatokat hasonlóan végezzük, vagy a páciens natív C proteinje aktiválható az APC-hez Protac hozzáadásával. A korai generációs vizsgálatok hamisan alacsony protein S aktivitást mutattak APC-rezisztencia, V-faktor Leiden mutáció vagy fokozott II-es faktor (protrombin), VII-es vagy VIII-as aktivitás jelenlétében., Ezenkívül a kiindulási PTT heparin vagy lupus antikoaguláns miatt történő meghosszabbítása a vizsgálatot értelmezhetetlenné tette. Az újabb generációs vizsgálatok kevésbé hajlamosak arra, hogy ilyen interferencia miatt nagyobb a hígítás, a beteg plazma protein S–hiányos plazma, továbbá a fokozott mennyiségű tényező Va, valamint felvétele polybrene, hogy semlegesítse a heparin hatás. A VIII-as faktor fokozott aktivitása (mint akut trombózis vagy akut fázisreakció bármely más oka esetén) azonban továbbra is hamisan alacsony protein S aktivitást okozhat PTT-alapú vizsgálatokkal.,
a plazmafehérje s fehérjeszint korai tesztjei jellemzően az ELISA által mért teljes protein S antigént mérték. Szabad protein S antigénszinteket mértünk a plazmában felülúszóban az S:C4B‐kötő protein komplexek kicsapódása után, 3, 75% polietilén-glikollal (PEG) 6000. A legújabb vizsgálatok a szabad protein S antigént közvetlenül és PEG-kicsapódás nélkül mérik egy monoklonális antitest ELISA alkalmazásával, amely specifikus a szabad protein S antigénre.,
a protein S aktivitására vagy a szabad protein S antigén szintjére vonatkozó vizsgálatok alkalmazhatók a protein S hiányának kezdeti vizsgálatára.275 a protein S aktivitására vonatkozó szűrővizsgálat azonosíthatja a II. típusú protein S-hiányosságot, amelyet egy szabad protein S antigénvizsgálattal kihagynának. A protein S aktivitási vizsgálatai azonban potenciális interferenciának vannak kitéve, ezért kezdeti vizsgálatként óvatosan kell alkalmazni. Az alacsony protein S aktivitást meg kell erősíteni a szabad protein S antigén vizsgálatával., Ha a kezdeti protein S vizsgálati eredmény mindkét módszerrel alacsony, az eredményt egy másik mintán kell megerősíteni, miután biztosították, hogy a protein S hiányának minden potenciálisan szerzett okát kizárták vagy kijavították. A teljes protein S antigénszint rutinszerű vizsgálata szükségtelen, de hasznos lehet, ha a szabad protein S antigén szintje és/vagy protein S aktivitása alacsony.
az újszülöttkori protein S-szintek körülbelül 35% – ot tesznek ki, és körülbelül 1 éves korig megközelítik a felnőtt szintet.,A 275 protein S-szint általában alacsonyabb a premenopauzás nők körében, mint a posztmenopauzás nők körében, és a szintek mind a férfiak, mind a nők életkorával növekednek. Szint csökken a K vitamin hiány, szóbeli (K-vitamin-antagonista), véralvadásgátló, máj betegség, akut trombózis,279 szepszis, ICF/DIC, humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés,280, valamint L‐asparaginase kezelés, valamint a nők körében, az orális fogamzásgátlók, terhesség, illetve ösztrogén terápia., Bár a teljes protein S antigénmérés nefrotikus szindrómában szenvedő egyéneknél általában megnövekedett, a szabad protein S antigén szintje és a protein S aktivitása csökkenhet a szabad protein S vizeletvesztése és a C4B‐kötő proteinszintek emelkedése miatt.273 azoknál a betegeknél, akik stabilan antikoaguláltak warfarinnal, a veleszületett protein S-hiány gyanúja felvethető, ha a protein S aktivitása jelentősen csökken a II.faktor (protrombin) aktivitásához képest, egy K–vitamin‐függő zymogén, hasonló plazma felezési idővel., A végleges diagnózis azonban ismételt méréseket igényel, miután a beteg legalább 4-6 hétig, lehetőleg hosszabb ideig elhagyta a warfarin terápiát. Ha a trombotikus diatezis súlyossága miatt nem lehet abbahagyni a warfarint, akkor ezeket az egyéneket heparin-kezelés alatt lehet tanulmányozni, amely nem változtatja meg a szabad protein S antigénszintet. A családi vizsgálatok hasznosak lehetnek a congenciális protein-S hiány diagnózisának megerősítésében is. Az első élettartam (incidens) és a visszatérő VTE előfordulási gyakoriságát és relatív kockázatát a 14-8.táblázat tartalmazza.