US Pharm. 2019;44(4): HS-9-HS-12.
kivonat: a Clostridium difficile olyan kórokozó, amelyről ismert, hogy hasmenést és vastagbélgyulladást okoz. Ha nem megfelelően kezelik, akkor visszatérhet az életveszélyes állapotokhoz, például toxikus megakolonhoz és multiorgan-meghibásodáshoz. A 2018-ban kiadott iránymutatás-frissítések A C difficile fertőzés (CDI) kezelésének jelentős változásait tükrözik. A metronidazol felnőtteknek már nem ajánlott elsővonalbeli terápiaként; orális vankomicin és fidaxomicin alkalmazása javasolt., A jelenlegi irányelvek fekális mikrobiota transzplantációt javasolnak olyan betegeknél, akiknél a CDI többszörös ismétlődése sikertelen volt. Kimutatták, hogy a gyógyszerészek részvétele az antibiotikum-intézési programokban jelentősen csökkenti a CDI kórházi arányát.
a Clostridium difficile, más néven C difficile, egy Gram-pozitív, spóraképző baktérium, amelyről ismert, hogy hasmenést és vastagbélgyulladást okoz. Súlyos esetekben vezethet szepszis, pseudomembranosus colitis, toxikus megakolon, multiorgan hiba., A CDC becslése szerint a C difficile évente félmillió embert érint, és az érintettek 20% – A ismét megfertőződhet.1 arról számoltak be, hogy 11 65 évesnél idősebb ember közül 1 halt meg az egészségügyi ellátással összefüggő C difficile fertőzésben (CDI) a diagnózistól számított egy hónapon belül.1 A C difficile kockázati tényezői közé tartozik az antibiotikum alkalmazása, a 65 évesnél idősebb életkor, a legutóbbi kórházi ápolás, a gyengített immunrendszer, valamint a korábbi CDI vagy ismert expozíció.1-3
A C difficile spórák a széklet-orális úton, kéz-kéz érintkezésben és a levegőben terjedő környezeti szétszóródásban terjednek a kórházakban., A CDI tünetei általában röviddel az antibiotikum alkalmazása után alakulnak ki, a kockázat akár 90 napig is fennáll.2 a CDI legnagyobb kockázata az antibiotikum-expozíció során és az azt követő első hónapban jelentkezik. A kiterjesztett antibiotikum-használat és több antibiotikum alkalmazása tovább növeli a CDI kockázatát. A kemoterápia, a gasztrointesztinális műtét, valamint a savcsökkentő gyógyszerek, például a protonpumpa-gátlók vagy a hisztamin-2 blokkolók alkalmazása szintén kockázati tényezők.,2,4
a CDI tünetei közé tartozik a hasmenés laza, vizes széklettel vagy gyakori bélmozgással több napig; láz; gyomorérzékenység vagy fájdalom; étvágytalanság; hányinger. A makrolid antibiotikumok, köztük a klindamicin, a harmadik és negyedik generációs cefalosporinok, a penicillinek, a fluorokinolonok és a karbapenemek alkalmazása gyakran társul a CDI-vel. Az antibiotikumok alkalmazása elnyomja a normál bél mikrobiotát, és lehetővé teszi a C difficile virágzását.4
c difficile két olyan toxint termel, amelyek colitist okozhatnak: enterotoxint (toxin A) és citotoxint (toxin B). Az a Toxin hatásosabb., A toxinok ravaszt neutrofil granulociták, gyulladást okoz a nyálkahártya bélés, sejtek elhalása, illetve fokozott bélmozgást, majd kapilláris permeabilitás, amelynek eredményeként a hasmenés és colitis. A C difficile 1-es típusú észak-amerikai impulzusmező gélelektroforézis (NAP 1) törzsét Észak-Amerikában és Európában súlyos kitörésekkel hozták összefüggésbe. A NAP 1 bináris toxint termel, 16-szor több toxint A, és 23-szor több toxint B, mint más törzsek.5
CDI
diagnózisa három vagy több formázatlan, megmagyarázhatatlan és újonnan kialakuló széklet esetén 24 órán belül CDI-vizsgálatot kell végezni.,4 C difficile diagnosztizálható az A és/vagy B toxin kimutatásával egy székletmintában. A széklet toxin teszt kell használni részeként egy többlépcsős algoritmus glutamát-dehidrogenáz (GDH) plus toxin; GDH plus toxin, választott nukleinsav amplifikációs teszt (NAAT); vagy NAAT plus toxin, nem NAAT önmagában. Enzim immunoassay (EIA) is használják kimutatására toxin A vagy toxin B. EIAs előnyös, mert van egy gyors átfutási idő. A GDH gyorsan érzékeli a C difficile jelenlétét a székletmintákban, de nem képes kimutatni a toxinok termelését., A toxin A vagy B toxin enzimhez kötött immunoszorbens vizsgálata (Elisa) szintén gyors átfutási időt és nagy specificitást biztosít.4,5
kezelés
2018 februárjában az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága (IDSA) és az Amerikai Egészségügyi Epidemiológiai Társaság (SHEA) közzétette a felnőttek és gyermekek CDI-jére vonatkozó klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatásokat, amelyek új ajánlásokat tartalmaztak.4 a legnagyobb változás az előző iránymutatáshoz képest magában foglalja a CDI kezdeti kezelését.
A metronidazol már nem ajánlott elsővonalbeli terápiaként felnőtteknek., Az orális vankomicint és a fidaxomicint most első vonalbeli lehetőségként támogatják mind a nem súlyos, mind a súlyos kezdeti CDI-epizódok esetében. Ez a változás abból a bizonyítékból ered, hogy mindkét lehetőség biztosítja a tünetek megszűnését és a kezelés után egy hónappal a tartós felbontást. A metronidazol csak akkor ajánlott, ha a betegek nem képesek orális vankomicinnel vagy fidaxomicinnel beszerezni vagy kezelni. A neurotoxicitás kockázata miatt kerülni kell az ismételt vagy elhúzódó kezelést., A fulmináns CDI-ben szenvedő betegeknek napi 4 alkalommal 500 mg vankomicint kell kapniuk IV metronidazollal kombinálva. A visszatérő CDI esetén a metronidazolt nem szabad használni. Ha a kezdeti kezeléshez metronidazolt alkalmaztak, a betegeknek orális vankomicint kell kapniuk. Ha a vankomicint kezdeti kezelésként alkalmazták, a vankomicin újra beadható, de kúpos és pulzáló kezelésként vagy fidaxomicin alkalmazható.
a második vagy későbbi ismétlődések esetén a betegek orális vankomicinnel, fidaxomicinnel vagy székletátültetéssel kezelhetők., Az iránymutatás nem javasolja a CDI-kezelés kiterjesztését az ajánlott kezelési kurzuson túl, és nem javasolja a CDI-kezelés empirikusan történő újraindítását olyan beteg számára, aki folyamatos antibiotikum-terápiát igényel. Az 1. táblázat bemutatja a frissített 2018-as iránymutatások kezelési ajánlásait.4
Vankomicin
a Vancomycin egy glükopeptid, hogy gátolja a baktériumok sejtfal szintézis gátlásával glükopeptid polimerizáció révén kötelező, hogy a d-alanyl-d-alanin része a cella-fal elődje., A vankomicint orálisan adják be a CDI kezelésére, és minimálisan szisztémásan szívódik fel, hogy magasabb koncentrációkat érjenek el a vastagbélben. Az orális vankomicin káros hatásai közé tartozik a hasi fájdalom, dysgeusia, hányinger, fejfájás, flatulencia és perifériás ödéma.6,7
Fidaxomicin
a Fidaxomicin (Dificid) egy makrolid antibakteriális gyógyszer, amely baktericid A C difficile ellen in vitro, gátolja az RNS szintézist RNS polimerázokkal; 2011 májusában hagyták jóvá. A C difficile okozta hasmenés kezelésére 18 éves vagy annál idősebb felnőttek számára javasolt., A gyógyszerrezisztens baktériumok csökkentése és a hatékonyság fenntartása érdekében a fidaxomicin csak olyan fertőzések kezelésére alkalmazható, amelyeket bizonyítottan vagy erősen gyaníthatóan a C difficile okoz. Az ajánlott adag 200 mg orálisan naponta kétszer 10 napig étellel vagy anélkül.
az FDA jóváhagyása két randomizált, kettős-vak, nem inferioritási vizsgálaton alapult, amelyek a fidaxomicint vankomicinnel hasonlították össze. Az elsődleges eredmények a kezelés végén a hasmenés vagy egyéb tünetek javulásán alapuló klinikai válaszarány, valamint a kezelés befejezése után 25 nappal a tartós klinikai válasz voltak., Mindkét végpont azt mutatta, hogy a fidaxomicin nem rosszabb a vankomicinnél. A jelentett mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, hasi fájdalom, gastrointestinalis vérzés, vérszegénység és neutropenia.8,9
Rifaximin
a rifaximin gátolja a bakteriális RNS-szintézist azáltal, hogy bakteriális DNS-függő RNS polimerázhoz kötődik. A rifaximin ajánlott az iránymutatásokban kiegészítő post-vankomicin kezelési rendként visszatérő CDI-ben szenvedő betegeknél. Nem szívódik fel, ezért
minimális szisztémás hatása van, de aggályok merülnek fel a rifaximin alkalmazásával szembeni potenciális rezisztenciával kapcsolatban., A jelentett gyakori mellékhatások közé tartozik a szédülés, fáradtság és hányinger.4,6,10
metronidazol
A metronidazol egy nitroimidazol, amely kölcsönhatásba lép a DNS-sel, hogy a spirális DNS-szerkezet és a száltörés elvesztését okozza, ami gátolja a fehérjeszintézist és a sejthalált a fogékony szervezetekben. Az orális metronidazol 100% – ban biológiailag hozzáférhető. A fertőzés helyén azonban a szisztémás felszívódás miatt alacsony a gyógyszerkoncentráció, amely a CDI mérsékelt vagy súlyos eseteiben várhatóan hozzájárul a csökkent hatékonysághoz., A jelentett mellékhatások közé tartozik a fejfájás, hányinger, fémes íz, szédülés és hasi fájdalom.6,11
széklet mikrobiota transzplantáció
a jelenlegi irányelvek fekális mikrobiota transzplantációt javasolnak olyan betegek számára, akiknél a CDI többszörös ismétlődése sikertelen volt. A gasztrointesztinális traktusban becslések szerint több mint 160 baktériumfaj van, többségük a vastagbélben él. Mivel az antibiotikumok elnyomják a normális bélbaktériumok növekedését, az olyan kórokozók, mint a C difficile, szaporodhatnak., A butirát egy rövid láncú zsírsav (SCFA), amelyet olyan baktériumok termelnek, amelyek hajlamosak a CDI-ben kimerülni. Az SCFA fontos szerepet játszik az energiatermelésben, az immunrendszer működésében és a normál bél mikrobiális növekedésében. A visszatérő CDI csökkenti a baktériumokat és a Firmicutákat is, amelyek domináns bélflóra. Ezeknek a baktériumtörzseknek az egészséges egyénekből történő székletátültetés útján történő újratelepítése visszaállíthatja a normális bél biodiverzitását. A visszatérő CDI átlagos gyógyulási aránya a székletátültetés esetén 91-96%., A szakirodalomban számos beadási módról számoltak be, beleértve a nasogasztrikus alkalmazást, a rektális beöntést, a kolonoszkópos alkalmazást és a fagyasztott széklet mikrobiális transzplantációs kapszulák orális készítményeit.2,4
kiegészítő terápia
Bezlotoxumab (Zinplava), egy humán monoklonális antitest, amely kötődik a C difficile toxin B-hez, 2016 októberében jóváhagyták. A CDI megismétlődésének csökkentésére javallott olyan 18 éves vagy annál idősebb betegek esetében, akik CDI-re antibakteriális gyógyszeres kezelésben részesülnek, és akiknél nagy a kockázata a CDI megismétlődésének., Ezt a gyógyszert a közelmúltban, a frissített iránymutatások befejezése után hagyták jóvá,ezért a jövőbeli iránymutatásokban szerepelnek.12-14
A Bezlotoxumab nem javallt a CDI kezelésére, mivel nem antibakteriális gyógyszer, és csak antibakteriális gyógyszeres kezeléssel együtt alkalmazható. A Bezlotuxumab gátolja a B toxin kötődését, és megakadályozza annak emlőssejtekre gyakorolt hatását. Nem kötődik a C difficile toxin A. az ajánlott adag 10 mg/kg, mint egy IV infúzió 60 perc alatt.,13
FDA jóváhagyását volt alapján két fázis 3 vizsgálatokban, MÓDOSÍTSA azt, majd II. Mindkét vizsgálatban több mint 1000 beteg közül több országban pedig végeztek mindkét kórház járóbeteg-ellátás. Az elsődleges eredményt a vizsgálati gyógyszer alkalmazását követő 12 héten keresztül értékelték. Mindkét MÓDOSÍTÁS i., II., CDI megismétlődésének alacsonyabb volt a bezlotoxumab mint a placebo-csoportban a beteg csoportok előzetes epizód CDI, fertőzés a BI/NAP1/027 törzs, súlyos CDI, 65 éves vagy annál idősebb, de csökkent immunitás. A mellékhatások közé tartozott a hányinger, láz és fejfájás., Azoknál, akiknél pangásos szívelégtelenség (CHF) fordult elő, a bezlotoxumabbal kezelt betegek 12,7%-ánál fordult elő szívelégtelenség, míg a placebo csoportban ez az arány 4,8% volt. A bezlotoxumabbal kezelt betegeknél szintén magasabb volt a halálozási arány a placebóval kezelt betegekhez képest. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében CHF szerepel, a bezlotoxumabot akkor kell alkalmazni, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.,12-14
A gyógyszerész szerepe
a CDI kialakulásának egyik elsődleges kockázati tényezője az antibiotikum alkalmazása, így a gyógyszerészek létfontosságú szerepet játszhatnak a beteg kockázatának minimalizálásában antimikrobiális felügyelet révén. Az antibiotikumok azonnali elkezdése és alkalmazása bizonyítottan csökkenti a morbiditást. Becslések szerint azonban az amerikai kórházakban felírt antibiotikumok 20-50% – a szükségtelen vagy nem megfelelő. Nemcsak a nem megfelelő antibiotikum-használat járul hozzá az antibiotikum-rezisztenciához, hanem növeli a betegek nemkívánatos eseményeinek, például a CDI-nek a lehetőségét is., Gyógyszerészét részvétel antibiotikum gondozási program optimalizálja a fertőzések kezelése keresztül a kiválasztás a megfelelő antibiotikum, de-akár a terápia, ha alkalmazandó, valamint kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a kórházi árak a CDI.15
a gyógyszerészek képesek a betegek oktatására is, hogy megakadályozzák a CDI terjedését. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy mossanak kezet szappannal és vízzel minden alkalommal, amikor a fürdőszobát használják, és mindig étkezés előtt. Bárki, aki törődik a CDI-vel fertőzött beteggel, olyan óvintézkedéseket kell tennie, mint például a ruhák és kesztyűk használata a terjedés megakadályozása érdekében., Otthon a hasmenéses CDI-betegeknek külön fürdőszobát kell használniuk, ha lehetséges. A felületeket fehérítő és víz keverékével lehet megtisztítani.16
azáltal, hogy tudatában van a shea/IDSA 2018 iránymutatásokban szereplő kezelési frissítéseknek, a gyógyszerészek segítséget nyújthatnak más egészségügyi szolgáltatóknak is a potenciálisan életveszélyes kórokozó megfelelő terápiájának végrehajtásában.