Inzulin Érzékenyítők a Domináns Cselekvési a Perifériás Inzulin Érzékeny Szövetek
A tiazolidindion gyógyszercsoport (TZDs vagy glitazones) van keltett nagy lelkesedés, vita, mivel az első ügynök, troglitazone volt, 1997-ben jóváhagyott. Ritka fatális hepatotoxicitás társult a troglitazonnal, és 2000-ben kivonták az amerikai piacról, nagyrészt azért, mert a többi TZD-t (pioglitazon és roziglitazon) biztonságosabbnak tartották., Úgy gondolják, hogy ezek a szerek a Peroxisome proliferator-aktivált receptoroknak (PPARs) nevezett nukleáris transzkripciós faktorok családjának aktivitásának kötődésével és modulációjával működnek. Az inzulinérzékenység javulásával és az FFA-szintek csökkenésével párhuzamosan a glikémiás kontroll hetek-hónapok alatt történő lassú javulásával járnak.
Ezen hatóanyagok mindegyike fontos módon változik a hatásosság, a farmakokinetika, a metabolizmus, a kötési jellemzők és a lipid hatások tekintetében., Ugyanakkor mindegyik hatékony glükózcsökkentő szer, amelyet általában jól tolerálnak. Az egyetlen jelentős korai káros hatás a súlygyarapodás és a folyadékretenció (és a kapcsolódó ödéma kialakulása és hemodilúció). Nincs lényeges bizonyíték arra, hogy ezek az újabb szerek hepatotoxicitással járnak, de megfelelő betegeknél biztonsági rekordot állapítottak meg. A TZD-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni., A tzds ellenjavallt aktív hepatocelluláris betegségben szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknél a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje a normálérték felső határának 2,5-szerese.
a pioglitazon és a roziglitazon hasonlóan hatékony, hasonló káros hatásprofilokkal rendelkező glükózszint-csökkentő szerek. Az inzulinrezisztencia és a gyulladás markereinek azonos mértékű javulását is biztosítják. Ezek különböznek a lipid hatásoktól., A diszlipidémiás betegek körében végzett fej-fej vizsgálatban a pioglitazon körülbelül 20% – kal csökkentette a triglicerideket, míg a roziglitazon átlagosan 5% – kal növelte a triglicerideket. A pioglitazon a HDL részecske számának és méretének szerényebb javulásával, valamint az LDL részecske méretének és számának javulásával jár együtt. A roziglitazon az LDL-részecske számának növekedésével és az LDL-részecske méretének javulásával járt.,768
a glitazon osztály ígéretét az inzulinrezisztencia negatív kardiovaszkuláris társulásainak visszafordítására vagy megelőzésére, az inzulinérzékenység javításának bizonyított hatásával párhuzamosan, egy sor egyesület javasolta: csökkent carotis intim mediális vastagság, az érrendszeri endothel funkció normalizálása, a diszlipidémia javulása, alacsonyabb vérnyomás, valamint jobb fibrinolitikus és véralvadási paraméterek. A proaktív vizsgálat randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt 5238 T2DM-ben szenvedő és dokumentált makrovaszkuláris betegségben szenvedő betegen., A vizsgálati alanyokat placebóra vagy napi 45 mg pioglitazonra randomizálták, és a hyperglykaemiára és a főbb cardiovascularis kockázati tényezőkre vonatkozó iránymutatások szerint más módon kezelték. Az elsődleges végpont a randomizációtól a makrovaszkuláris végpontok széles köréig eltelt idő volt. A pioglitazon az elsődleges végpont 10% – os csökkenésével járt, de a csökkenés statisztikailag nem volt szignifikáns., Azonban a fő másodlagos végpont, az idő, a véletlenszerűség, hogy bármely, mert a halandóság, nem halálos MI (kivéve a csendes MI), valamint a stroke pioglitazon terápia társult 16% – os csökkenés, ami valóban statisztikailag szignifikáns. A későbbi elemzés vita ez gyakorlatilag negatív némileg hibás a tárgyalás kiterjedt, valamint támogatja az elképzelést, hogy pioglitazon terápia társul csökkenése a szív-érrendszeri események, amelyek nagyrészt át fejlesztések a vércukorszint, lipidek, valamint a vérnyomást., Az előnyöket részben enyhítette a szívelégtelenség, a súlygyarapodás és az ödéma fokozott előfordulása.769
a rekordkísérlet egy nyílt vizsgálat volt, amely a roziglitazon metforminnal vagy szulfonilureával való kombinációjának hatását hasonlította össze olyan betegekkel, akiknél a T2DM nem volt megfelelően kontrollálva szulfonilureával vagy metforminnal. Nem volt különbség a kardiovaszkuláris kórházi kezelésekben vagy a halálban.770 sörfőzési vita alakult ki arról, hogy talán a roziglitazon túlzott MI-vel jár, néhány felszólítással a piacról való kivonására.,771 bár nincsenek végleges adatok ennek az állításnak a bizonyítására, drámai változásokat eredményezett a piacon a roziglitazon használatától távol.
a glitazonoknak egy második tulajdonsága, amely nagy lelkesedést váltott ki, az inzulin szekréciós dinamikájának javulása cukorbetegségben és IGT-ben szenvedő betegeknél., Ami még fontosabb, az ELFOGADJA vizsgálatban a betegek korai cukorbetegség bizonyította, kisebb arány, a másodlagos glikémiás hiba kezelt betegeknél a roziglitazon, szemben a metforminnal, illetve mindkét mutatott egy kisebb arány, mint glyburide; ezek az előnyök voltak korrelál indexek a béta-sejt működés.772 számos vizsgálat bizonyította a tiazolidindionok figyelemre méltó hatékonyságát a cukorbetegség kialakulásának késleltetésére vagy megelőzésére, nagyobb nagyságrenddel, mint más antihiperglikémiás szerek esetében.,7
a glitazonoknak van a legjobb eredményük a béta-sejt romlás progresszív jellegének lassítása tekintetében, és ez fontos következményekkel járhat a hosszú távú prognózisra nézve. Másrészt az osztály többszörös káros hatásai aggályokat vetettek fel; ezek a hatások közé tartozik a súlygyarapodás, a folyadékretenció és a csonttörések fokozott kockázata. Gondos vizsgálat azt mutatja, hogy a súlygyarapodás mind a folyadékretenció, mind a szubkután (de nem zsigeri) zsír felhalmozódásának eredménye. Valójában csökken a zsigeri zsír, a májzsír és az intramiocelluláris zsír., Ezért azt állították, hogy a glitazonokkal megfigyelt súlygyarapodásnak nem lehetnek ugyanazok a negatív metabolikus következményei, amelyeket általában a túlsúlynak és az elhízásnak tulajdonítanak. Mindazonáltal a súlygyarapodást a legtöbb beteg és gyakorló negatívan ítéli meg. Minden beteg előírt glitazones kell tanácsolni, hogy megkétszerezi életmód erőfeszítések minimalizálása súlygyarapodás.
az ödéma tekintetében, megfelelő óvatossággal, szinte senkinek sem kell visszavonnia a terápiát a folyadékretenció következtében., Az ödéma leginkább az inzulinnal kezelt betegek, valamint a már meglévő ödéma. Ezért a legnagyobb kockázatot a nők, a túlsúlyos betegek, valamint a diasztolés diszfunkcióban vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek jelentik. Célszerű tanítani a már meglévő ödémás betegeket, hogyan kell otthon felmérni a pöttyös pretibiális ödémát, és azt javasolni, hogy szokjanak éjszakai ellenőrzést., Ha észreveszik a növekvő ödéma mintázatát otthon, a betegeket arra lehet utasítani, hogy korlátozzák a nátriumbevitelt, diuretikumot kezdjenek, vagy szükség szerint bizonyos meghatározott mennyiségben növeljék a vizelethajtó dózisukat.
az előzőleg ödémás beteg és az inzulinnal kezelt betegek esetében célszerű a glitazon legkisebb rendelkezésre álló dózisával kezdeni a kezelést. 1-3 hónap múlva, ha a glikémiás válasz nem volt megfelelő, és jelentős ödéma nem alakult ki, fontolja meg a glitazon adagjának további növelését, az ödéma folyamatos otthoni értékelésével., Az enyhe ödémás betegek többsége tiazid diuretikumra vagy spironolaktonra reagál. A kiterjedtebb ödémában szenvedő betegeknél néha mérsékelt dózisú hurok diuretikummal történő kombinációs terápia szükséges.773 anekdotikus jelentés arra utal, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek és a dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók elkerülése csökkentheti az ödéma gyakoriságát nemkívánatos eseményként., Folyadékretenciót jelentettek a pangásos szívelégtelenség és az anasarca pontjáig; a proaktív és REKORDKÍSÉRLETEKBEN a nagy dózisú glitazonokkal kezelt betegek mintegy 2%-ánál volt szükség kórházi kezelésre szívelégtelenség miatt. Egyes betegeknél az ödéma refrakter a diuretikus terápiára. Az ödéma a glitazon adagjának csökkentésével oldódik meg, néhány beteg, de egyesek kábítószer-visszavonást igényelnek.
a tiazolidindionokkal kapcsolatos újabb biztonságossági aggodalom a csontok egészsége., Farmakoepidemiológiai vizsgálatokban és randomizált, kontrollos vizsgálatokban túlzott törésekről számoltak be, főként idősebb nőknél. Míg ezekben a vizsgálatokban elsősorban a disztális helyeket érintették, a kis randomizált, kontrollált vizsgálatok során az ágyéki gerinc csontsűrűségének csökkenését is megállapították. A preklinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a PPARy aktiválása gátolja a csontképződést azáltal, hogy az őssejteket az osteogénből az adipocitikus vonalba irányítja., A tiazolidindion okozta csontvesztés megelőzésére vagy kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, de a körültekintő intézkedések magukban foglalnák legalább a kockázati tényezők értékelését és a megfelelő csontsűrűség-szűrést.774
a tiazolidindionok korai és univerzális szerepét egyesek béta-sejt hatásuk miatt támogatták.,11 Használatát a tiazolidin elején a természettudományi betegség teremt maximális lehetőségeket a béta-sejt ellátások, valamint a szívelégtelenség kockázatát kapcsolatos folyadék-visszatartás is kevesebb; azonban a korai használat is növeli a potenciális hosszú távú következményekkel kapcsolatos súlygyarapodás, illetve a csontvesztés. A biztonság javítására irányuló erőfeszítések a szelektívebb hatású szerek létrehozásával folytatódnak.775