1987-ben, Manfred kezdett dolgozni Major League Baseball (MLB) során kollektív tárgyalások. Az 1994-95-ös MLB-sztrájk alatt külső tanácsadóként szolgált a tulajdonosok számára. 1998-ban teljes munkaidőben csatlakozott az MLB-hez, ahol a Közgazdasági és Liga ügyekért felelős ügyvezető alelnöke volt. Manfred 2002-ben tárgyalta meg az MLB első kábítószer-tesztelési megállapodását a Major League Baseball játékosok Szövetségével (MLBPA), és képviselte az MLB-t az MLBPA-val folytatott tárgyalásokon, amikor 2002-ben, 2006-ban és 2011-ben új kollektív tárgyalási megállapodásokat kötött., 2013-ban Manfred vezette az MLB-t a biogenezis-botrány kivizsgálására.
Manfred a 2015 Major League Baseball All-Star Game
a végén a 2013-as szezon, Biztos Baseball Bud Selig elő Manfred, hogy az üzemeltetésért felelős az MLB. A poszt Bob DuPuy 2010-es lemondása óta betöltetlen. A 2014-es szezon után távozó Selig visszavonulását követően Manfred döntős lett, hogy biztosi pozícióba kerüljön.,
2014.augusztus 14-én az MLB tulajdonosai Manfredet választották Selig utódjának, legyőzve a Boston Red Sox elnökét, Tom Wernert és az MLB ügyvezető alelnökét, Tim Brosnant. Manfred 2015.január 25-én hivatalba lépett. Kijelentette, hogy fő céljai a fiatalok megismerése, a technológia felölelése, a játék ütemének felgyorsítása, a játékoskapcsolatok erősítése, az egységesebb üzleti működés megteremtése.,
biztos, Manfred létrehozott szabályok megkezdése előtt a 2015-ös szezon cím a tempót a játék, beleértve, hogy az ütők marad az ütőhelyen, valamint a telepítési idő órák korlátozza az időt körül reklám. A 2018-as szezon előtt Manfred több szabálymódosítást vezetett be, hogy befolyásolja a játék ütemét, beleértve a kereskedelmi szünetek idejének csökkentését, valamint a játékos látogatásainak korlátozását a dobó dombon. Azt is javasolta, hogy bővítsék franchise, felsorolja Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal, Vancouver, mint lehetséges helyszíneket az új csapatok.,
2018.November 15-én a tulajdonosok meghosszabbították Manfred szerződését a 2024-es szezonon keresztül.