IDEAL: Eine intensive Lipidsenkung nach akutem MI verringerte das Risiko schwerer koronarer Ereignisse nicht

Patienten in der Simvastatin-Studie, die vor der Randomisierung kein Statin einnahmen, hatten im Durchschnitt eine Senkung des LDL-Cholesterins um 33% nach 12 Wochen im Vergleich zur 49% igen Senkung des LDL-Cholesterins bei statin-naiven Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden. Während der Behandlung betrug der mittlere LDL-C-Spiegel 104 mg/dl in der Simvastatin-Gruppe und 81 mg / dl in der Atorvastatin-Gruppe.,

IDEAL: Baseline and follow-up levels of LDL cholesterol

Der primäre Endpunkt von Koronartod, akutem MI oder Herzstillstand mit Reanimation trat bei 463 Patienten (10,4%) in der Simvastatin-Gruppe und bei 411 Patienten (9,3%) in der Atorvastatin-Gruppe auf und unterschied sich statistisch nicht signifikant zwischen den beiden Studienarmen.

Der zusammengesetzte sekundäre Endpunkt eines kardiovaskulären Großereignisses, definiert als koronare Großereignisse und Schlaganfall, war bei Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, signifikant reduziert., In ähnlicher Weise gab es eine Verringerung des Risikos für nonfatalen MI, ein KHK-Ereignis und ein kardiovaskuläres Ereignis. Das Sterberisiko aus irgendeinem Grund war in beiden Studiengruppen ähnlich. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den nicht kardiovaskulären Todesfällen zwischen den Behandlungsgruppen.,

IDEAL: Primäre Ergebnismessung

IDEAL: Sekundäre Ergebnismessungen

In Bezug auf die Sicherheit war der Tod durch nicht kardiovaskuläre Ursachen im Simvastatin-Studienarm höher. Es gab mehr unseriöse Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des Arzneimittels in der Atorvastatin-Gruppe führten, und ein größerer Anteil der Patienten, die eine Leberenzym-Erhöhung mit Atorvastatin 80 mg entwickelten., Schwere Myopathie und Rhabdomyolyse waren in beiden Gruppen selten.

Es geht um die LDL-Senkung

Dr. James de Lemos (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), der die Ergebnisse von IDEAL for Heartwire kommentierte , stimmte Pedersen, Nissen und Cannon zu und sagte, er interpretiere die Studie nicht als gescheiterte Studie. Im Vergleich zu den anderen hochdosierten Statinstudien, einschließlich Studien, die sich speziell mit Atorvastatin 80 mg befassen, zeigen die Ergebnisse, dass eine intensive lipidsenkende Therapie bei den höchsten Dosen sicher und wirksam ist.,

Auch Dr. Roger Blumenthal (Johns Hopkins University Medical Center, Baltimore, MD) sieht die Ergebnisse von IDEAL positiv. Für ihn senden die Ergebnisse eine klare Botschaft, dass Kliniker bei stabilen Koronarpatienten einen LDL-Cholesterinspiegel von 80 mg/dl oder weniger anstreben sollten. „Die Studie ist nicht ganz ein Homerun, aber es ist zumindest ein Stand-up-Double“, sagte Blumenthal.

Blumenthal wies jedoch darauf hin, dass die meisten Patienten im Simvastatin-Studienarm „verdammt gut“ abschnitten.,“Bei einer höheren Inzidenz von Leberenzym-Erhöhungen bei Patienten, die mit Atorvastatin 80 mg behandelt wurden, legt die Studie auch nahe, dass Patienten nicht dazu gedrängt werden müssen, eine hohe Atorvastatin-Dosis zu erhalten.

„Das allgemeine Denken war, dass Sie den Patienten einen schweren Dienst erweisen würden, wenn Sie ihnen nicht 80 mg Atorvastatin geben würden“, sagte Blumenthal. „In dieser Studie wurden Patienten, die mit dem Vergleichsmedikament Simvastatin, 20 mg oder 40 mg, behandelt wurden, fast genauso gut behandelt und es wurde besser vertragen.,“

Für de Lemos ist die wichtigste Botschaft von IDEAL zum Mitnehmen eine Neuausrichtung auf die Bedeutung niedriger LDL-Cholesterinspiegel. Wenn die TNT-Studie zum Beispiel mit der IDEAL-Studie verglichen wird, wies de Lemos darauf hin, dass beide Studien nahezu identische Reduktionen des LDL-Cholesterins und ähnliche Reduzierungen der Ereignisraten aufwiesen. Da TNT hochdosiertes Atorvastatin mit niedrigdosiertem Atorvastatin verglich und IDEAL hochdosiertes Atorvastatin mit niedrigdosiertem Simvastatin verglich, legen die Studien nahe, dass die verschiedenen Statine Ereignisse proportional zu ihren LDL-senkenden Eigenschaften reduzieren., Wenn die Verringerung der Ereignisrate zwischen diesen beiden Studien unterschiedlich war, könnte argumentiert werden, dass Unterschiede zwischen den pleiotropen Wirkungen von Statinen am Werk waren, sagte er.

„Hier scheint nichts Magisches zu passieren, das uns dazu bringen würde, unseren Fokus von LDL-senkenden Effekten abzuwenden“, sagte de Lemos., „Der wichtige Punkt ist, das LDL-Cholesterin auf ausreichend niedrige Werte zu senken, um einen inkrementellen Nutzen zu erzielen.“

Bei der Betrachtung der Daten vermutet de Lemos, dass die IDEALEN Ermittler den erwarteten Nutzen bei einer Senkung des LDL-Cholesterins leicht überschätzt haben könnten. Darüber hinaus waren die beobachteten Reduktionen des LDL-Cholesterins nicht so groß, wie die Forscher erwartet hatten, was sich auf die Leistung der Studie auswirkte. Er fügte hinzu, dass die IDEALE Studie der A-bis Z-Studie, an der er beteiligt war, nicht zu unähnlich sei., Beide LDL-senkenden Studien verpassten ihren primären Endpunkt, aber bescheidene Behandlungseffekte wurden immer noch beobachtet.

De Lemos sagte heartwire, dass Kliniker und Forscher zu wichtigen Veränderungen in der Dynamik der Messung der Ergebnisse mit den hochintensiven Statin-Therapien bewegen. Die niedrigen LDL-Cholesterinspiegel reduzieren wichtige klinische Ereignisergebnisse wie instabile Angina pectoris oder Nonfatal MI, anstatt die Mortalität zu senken., Für de Lemos besteht jedoch kein weiterer Bedarf an Mortalitätsstudien, da die Vorteile von Statinen, einschließlich einer hochdosierten Statintherapie, bereits nachgewiesen wurden.

Pedersen stimmte zu und sagte: „Ich denke, wir beginnen, die untere Ebene dessen zu sehen, was mit modernen Therapien tatsächlich erreicht werden kann, da wir nur so viel Prävention auf diese Patienten anwenden können. Ich denke, es wird für zukünftige Studien sehr schwierig sein, eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität nachzuweisen.,“

Dr. Scott Grundy (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), der Diskussionspartner für IDEAL während der Sitzung der späten klinischen Studien, sagte, dass die kardiovaskuläre Medizin sich immer mehr in Richtung inkrementeller Therapien bewegt Es ist schwierig, Mortalitätsvorteile zwischen den verschiedenen Arzneimittelschemata zu beobachten. In diesem Fall könnte es angebracht sein, weichere zusammengesetzte Endpunkte zu verwenden, z. B. den Endpunkt des Koronarereignisses, der in der IDEALEN Studie verwendet wird.

Was ist mit den Richtlinien?,

In seinem Leitartikel weist Cannon, der Hauptautor der PROVE-IT TIMI 22-Studie, darauf hin, dass die Ergebnisse der IDEAL-Studie die Ergebnisse früherer Statin-Studien unterstützen, obwohl sie den primären Endpunkt nicht erreichen. Wenn die Forscher beispielsweise den primären Endpunkt der TNT-Studie verwendeten, der einen Schlaganfall beinhaltete, gab es eine statistisch signifikante 13% ige Risikoreduktion mit Atorvastatin 80 mg. Als der primäre Endpunkt von PROVE-IT verwendet wurde-jedes kardiovaskuläre Ereignis einschließlich Revaskularisation-gab es eine statistisch signifikante 16% ige Reduktion, identisch mit der von PROVE-IT.,

Cannon fügt hinzu, dass es nun erwartet wird, dass das National Cholesterin Education Panel (NCEP) Guideline Committee die neuen Beweise, einschließlich Daten aus der kürzlich veröffentlichten Zusammenarbeit von Cholesterin Treatment Trialists (CTT), TNT und IDEAL, überprüfen wird, um die Annahme der therapeutischen Optionen, die in seiner Aktualisierung von 2004 vorgeschlagen wurden, als formelle Empfehlungen in Betracht zu ziehen., Auf der Grundlage von PROVE-IT und Daten aus der Heart Protection Study (HPS) aktualisierte das NCEP Adult Treatment Panel III (ATP III) die Richtlinien für das Cholesterinmanagement und führte ein aggressiveres, aber optionales LDL-Cholesterin-Ziel von ein <70 mg/dL für Patienten mit sehr hohem KHK-Risiko, auch wenn das LDL-Cholesterin zu Studienbeginn <100 mg/dL war.

Laut Grundy, einem Autor des aktualisierten NCEP ATP III-Berichts, verstärken die IDEAL-und TNT-Studien den Fall für die Empfehlung von LDL-Cholesterin. <70 mg / dL bei Hochrisikopatienten.

„Beide Studien zeigten inkrementellen Nutzen für zusammengesetzte CVD-Endpunkte mit sehr niedrigen LDL-Cholesterinspiegeln, weit unter 100 mg/dl“, sagte Grundy. „TNT hat wichtige Koronarereignisse weiter signifikant reduziert. Darüber hinaus bestätigten beide Studien die Sicherheit der Statintherapie. Auf der anderen Seite reduzierte keine Studie die Todesfälle durch CVD oder die Gesamtmortalität., Hochdosierte Statine verursachen auch etwas höhere Kosten als die Standardtherapie. Ich gehe jedoch davon aus, dass trotz dieser Einschränkungen die Bemühungen um einen sehr niedrigen LDL-Cholesterinspiegel zunehmend als Standardtherapie in der Sekundärprävention akzeptiert werden.“

Gefragt nach den Schwierigkeiten, Patienten zu solch niedrigen LDL-Cholesterinspiegeln zu bringen, waren sich Experten einig, dass es nicht einfach ist. Selbst in einer klinischen Studie können viele Patienten nicht so tief gehen.

„Zu sagen, dass es schwierig ist, bedeutet nicht, dass wir es nicht versuchen sollten“, sagte Nissen., „Ich denke, was das NCEP-Ziel sagt, ist, dass es für diese Patienten mit sehr hohem Risiko gut genug Beweise gibt, dass wir versuchen sollten, dorthin zu gelangen. Selbst wenn wir nur eine LDL-Reduktion von 25% oder 35% erhalten, ist das gut. Was die Richtlinien den Klinikern wirklich sagen, ist, das LDL-Cholesterin so niedrig wie möglich zu halten. Wir haben Kombinationstherapien zur Verfügung und wir haben zusätzliche Mittel, die wir zu einem Statin hinzufügen können. Wir werden unsere Patienten und uns selbst dazu drängen, auf niedrigere LDL-Werte zu gehen, weil es zusätzlichen Nutzen gibt. Aber es wird schwierig sein,keine Frage.,“

Die IDEALE Studie wurde von Pfizer Inc. gesponsert.