Th1-und Th2-Zelldifferenzierung
Naive CD4+ T-Zellen werden durch Erkennung eines Peptidantigen-Klasse-II-Majorhistocompatibility-Komplexes (MHC-Klasse II) aktiviert onantigenpräsentierende Zellen (APCs) durch Interaktion mit dem T-Zell-Rezeptor(TCR alpha/beta). Nach der Aktivierung beginnen CD4+ T-Zellen zu teilen und / oder zu einem Klon von Effektorzellen führen, die jeweils spezifisch für den gleichen Antigen-Klasse-II-MHC-Komplex., Diese Effektor-CD4+ T-Zellen können in drei Haupttypen unterteilt werden, T-Helfertyp-1 (Th1), Th-Typ-2 (Th2) und Th-Typ-17 (Th17) mit unterschiedlichen Zytokinsekretionsphänotypen. Th1-Zellen sezernieren hauptsächlich Interferon-Gamma (IFN-Gamma), wodurch diese Zellen besonders wirksam vor Viren und Bakterien schützen können.IFN-gamma aktiviert Makrophagen, verbessert ihre Fähigkeit Tophagozytoseund zerstören Mikroben. Th2-Zellen produzieren hauptsächlich Interleukin 4 (IL-4), IL-5 und IL-13, die die Antikörperproduktion hochregulieren und parasitäre Organismen ansprechen., IL-4 und IL-13 induzieren die Umstellung der B-Zelle auf die IgE-Produktion, wobei IL-5 das wichtigste Eosinophil-aktivierende Zytokin ist und allergische Reaktionen vermittelt. Im Großen und Ganzen vermitteln Th1-Zellen eine zelluläre Immunantwort und Th2-Zellen potenzieren eine humorale Immunantwort .
Bis vor kurzem wurden Th1-und Th2-Zelluntermengen als die einzigen Arten von CD4+ – Effektorantworten angesehen. Studien in den letzten Jahren haben eine neue Teilmenge von asTh17-Zellen entdeckt., Diese Zellen produzieren bevorzugt IL-17, IL-17F und IL-22 als Ihresignaturzytokine und spielen eine integrale Rolle bei der Gewebeentzündung und Aktivierung Vonneutrophilen .
Der direkte Kontakt von APCs mit T-Zellen ist der erste Schritt in der Zelldifferenzierung.Pathogenassoziierte molekulare Muster werden von APCs (Makrophagen und dendritischen Zellen) erkannt, die antigene Komponenten (Antigen) aufweisen, die an MHC-Klasse II gebunden sind. APCs formen die T-Zell-Reaktion in Übereinstimmung mit der Art des eindringenden Erregers., Pathogene exprimieren pathogenassoziierte molekulare Muster, die APCs direkt durch Ligation von Mustererkennungsrezeptoren aktivieren. Die häufigsten Rezeptoren, die an der Mustererkennung beteiligt sindsind die Toll-Like-Rezeptoren (TLRs), die zwischen verschiedenen Arten von Krankheitserregern unterscheiden . TLR-Signalisierung führt zur Aktivierung des Kernfaktors vonkappa-B (NF-kB), der Haupttranskriptionsfaktor beteiligt Inkytokinproduktion .
Zusätzlich zu TCR alpha / beta, eine ganze reihe voncell-oberfläche rezeptoren sind auch engagiert durch ihre liganden auf APCs, die regulieren die Thdifferentiation programm., CD4 wirkt als zelluläre Adhäsionmolekül, das MHC-Klasse II bindet und stabilisiert Dieinteraktion von T-Zellen und APCs,. CD28 ist der bemerkenswerteste costimulatorische Rezeptor auf T cells.It bindet CD80 und CD86 anaktivierte APCs . Der TCR alpha / Beta / CD3-Komplex liefert ein erstes Signal für die T-Zell-Aktivierung,und CD28 liefert das zweite. Beide Signale werden benötigt fürInterleukin 2 (IL-2) Produktion und T-Zell-Proliferation.CD40 Ligand (CD40L), die durch aktivierte Tcells ausgedrückt wird, bindet an CD40 auf APCs. Diese Wechselwirkung ist entscheidend für die T-Zell-vermittelte Immunantwort .,
IL-12 gilt als das Hauptzytokin, das die Th1celldifferenzierung antreibt. IL-12 wird hauptsächlich von Makrophagen und dendritischen Zellen, aber auch von Monozyten, Neutrophilen und B-Zellen Inreaktion auf verschiedene Krankheitserreger produziert. IL-12 induziert die IGN-Gamma-Produktion in natürlichen Killer (NK) – Zellen, APCs und T-Zellen, ein Effekt, der durch das nicht verwandte cytokineIL-18 synergistisch verstärkt wird. IFN-gamma wird auch von APCs als Folge des TLR-Signalweges als Reaktion auf Bakterien Undviren , .,
IL-12 bindet an den IL-12rezeptor, der aus zwei Untereinheiten IL-12R beta 1 und IL-12R beta2 (IL-12RB2) besteht. IL-12-Rezeptoraktiviert die Janus-Kinasen (Tyk2 undJAK2) und den Transkriptionsfaktor-Signalwandler und-aktivator der Transkription 4 (STAT4), der die ILN-Gamma-und IL-12RB2GEN-Expression hochreguliert .IFN-Gamma-Bindung an IFN-gammareceptor führt zur JAK1-andJAK2-vermittelten Aktivierung des Transkriptionsfaktors IF1, der dann die Expression des Anothertranskriptionsfaktors T-box 21 (T-bet) induziert.,T-bet erhöht expressionof IFN-gamma andIL-12RB2, die verstärktsIL-12 und IFN-gamma signalwege,,.
Differenzierte Th-Zellen unterdrücken die Entwicklung ihrer gegnerischen Zelluntermenge. Zum Beispiel hemmen sie die Expression der gegensätzlichen Zytokingene . In Th1cells wird der Runt-bezogene Transkriptionsfaktor 3 (RUNX3) T-bet-abhängig herabgesetzt, und beide Transkriptionsfaktoren T-bet und RUNX3 regulieren die maximale Produktion von IFN-Gamma und die Stummschaltung des Gens, das IL-4 kodiert, das Hauptzytokin, das für die Th2cell-Differenzierung erforderlich ist ., GATA-3, der Schlüsseltranskriptionsfaktor der Th2-Zelldifferenzierung, hemmt signifikant die Expression von THN-Gamma, dem Hauptzytokin, das von Th1-Zellen produziert wird .
- Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW, Hansbro PM
Immunologische Entscheidungsfindung: Wie entscheidet sich das Immunsystem, eine Helfer-T-Zell-Reaktion zu montieren?Immunology 2008 Mar;123(3):326-38 - Ghilardi N, Ouyang W
in Bezug auf die Entwicklung und Effektor-Funktionen von TH17-Zellen.,Seminars in immunology 2007 Dec;19(6):383-93 - Takeuchi O, Akira S
Toll-like-Rezeptoren; Ihre physiologische Rolle und signal transduction system.International immunopharmacology 2001 Apr;1(4):625-35 - Rusnak F, Mertz P
Calcineurin: form und Funktion.Physiologische Bewertungen 2000 Oct;80(4):1483-521 - Lin J, Weiss A
– T-Zell-rezeptor-Signalisierung.Journal of cell science 2001 Jan;114(Pt 2):243-4 - Bromley SK, Burack WR, Johnson KG, Somersalo K, Sims TN, Sumen C, Davis MM, Shaw AS, Allen PM, Dustin ML
Die immunologische synapse.,Annual review of immunology 2001;19:375-96 - Nel AE
T-Zell-Aktivierung durch antigen-rezeptor. Teil 1: Signalkomponenten, Signalwege und Signalintegration an der T-Zell-Antigen-Rezeptor-Synapse.Journal of allergy and clinical immunology 2002;109(5):758-70 - Leitenberg D, Boutin Y, Konstante S, Bottomly K
CD4 Regulierung der TCR-Signalisierung und der T-Zell-Differenzierung folgt die stimulation mit den Peptiden der unterschiedlichen Affinitäten für den TCR.Zeitschrift für Immunologie (Baltimore, Md., : 1950) 1998 Aug 1;161(3):1194-203 - Krummel MF, Sjaastad MD, Wülfing C, Davis MM
Differential clustering von CD4-und CD3zeta während der T-Zell-Erkennung.Science (New York, NY) 2000 Aug 25;289(5483):1349-52 - Lanier LL, O ‚ Fallon S, Somoza C, Phillips JH, Linsley PS, Okumura K, Ito D, Azuma M
CD80 (B7) und CD86 (B70) bieten ähnliche costimulatory Signale für die T-Zell-proliferation, zytokinproduktion und Generierung von CTL.Zeitschrift für Immunologie (Baltimore, Md., : 1950) 1995 Jan 1;154(1):97-105 - Dong C, Flavell RA
Zell Schicksal Entscheidung: T-Helfer 1 und 2 Teilmengen in Immunantworten.Arthritis Forschung 2000;2(3):179-188 - Agnello D, Lankford CS, Brasse J, Morinobu A, Gadina M, O ‚ Shea JJ, Frucht DM,
Zytokinen und Transkriptionsfaktoren regulieren die T-Helfer-Zell-Differenzierung: neue Akteure und neue Erkenntnisse.Journal of clinical immunology 2003;23(3):147-61 - Rautajoki KJ, Kylaniemi MK, Raghav SK, Rao K, Lahesmaa R
Einen Einblick in die molekularen Mechanismen des menschlichen T-Helfer-Zell-Differenzierung.,Annals of medicine 2008;40(5):322-35 - Watford WT, Hissong BD, Brassen JH, Kanno Y, Muul L, O ‚ Shea JJ
– Signal von IL-12 und IL-23 und die immunregulatorischen Rolle von STAT4.Immunologische reviews 2004 Dec;202:139-56 - Afkarian M, Sedy JR, Yang J, Jacobson NG, Cereb N, Yang SY, Murphy TL, Murphy KM
T-bet ist eine STAT1-induced regulator von IL-12R expression in naiven CD4+ T-Zellen.,Nature immunology 2002 Jun;3(6):549-57 - Djuretic IM Levanon D, Negreanu V, Groner Y, Rao A, Ansel KM
Transkriptionsfaktoren T-bet und Runx3 zusammenarbeiten zu aktivieren, Ifng und Stille Il4 in T-Helfer-Typ-1-Zellen.Nature immunology 2007 Feb;8(2):145-53 - Ferber, IA, Lee HJ, Zonin F, Heath V, Mui A, Arai N, O’Garra Ein
– GATA-3 deutlich reduziert IFN-gamma-Produktion von der Entwicklung von Th1-Zellen zusätzlich zu induzieren IL-4 und IL-5 Ebenen.Klinische Immunologie (Orlando, Fla.) 1999 May;91(2):134-44