La scoperta di anticorpi di immunoglobulina G (IgG) contro le proteine sulle superfici delle cellule nervose è stata percepita come un importante progresso e persino una svolta nella neurologia. I primi anticorpi specifici che hanno rilevanza e validità fino ad oggi sono quelli contro il recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR) . Questi sono stati seguiti da quelli contro la proteina inattivata 1 (LGI1) del glioma ricco di leucina , la proteina-2 associata al contatto (CASPR2) e altri., Questi nuovi “anticorpi di superficie” sono diagnosticati incubando siero diluito o liquido cerebrospinale non diluito (o leggermente diluito) (CSF) con cellule renali embrionali umane (HEK) trasfettate con gli antigeni di interesse . Il legame degli anticorpi è visualizzato da un anticorpo secondario anti-umano IgG accoppiato ad un colorante che può essere visualizzato al microscopio.,
La combinazione di quattro proprietà rende questi autoanticorpi così prezioso:
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la loro sindrome di specificità,
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la loro patogenetico potere esplicativo,
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spesso una buona trattabilità degli associati autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) sindromi
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l’indicazione del sottostante tumore probabilità (sindromi paraneoplastiche).
Inizialmente, questi anticorpi sono stati trovati negli adulti. È diventato rapidamente chiaro che si verificano anche durante l’infanzia e sono importanti lì ., Per tutti i gruppi di età, è stato dimostrato negli ultimi anni che i metodi di rilevamento degli anticorpi hanno una buona sensibilità. I problemi diagnostici sono principalmente legati alla specificità della diagnostica anticorpale. Ad esempio, la specificità degli anticorpi delle classi di immunoglobuline IgA e IgM per le sindromi neurologiche è dubbia. Attualmente, nessuna diagnosi dovrebbe essere basata sulla rilevazione di anticorpi IgA o IgM . Un altro problema sono i titoli anticorpali minimi per diagnosi significative., Per gli anticorpi CASPR2 IgG, solo gli anticorpi a un livello minimo di titolo sierico di 1: 128 (o anticorpi a qualsiasi titolo nel CSF) sono specifici per la diagnosi di encefalite autoimmune . La convalida e l’interpretazione dei risultati positivi degli anticorpi basati sulla presentazione clinica è di grande importanza al fine di evitare risultati falsi positivi.
L’elenco degli anticorpi potenzialmente rilevanti che è noto oggi potrebbe non essere ancora completo, poiché il campo è ancora giovane e ci sono ancora segnalazioni di nuove associazioni dalla fascia di età neuropediatrica ., I criteri diagnostici clinici recentemente pubblicati per gli encephalitides autoimmuni sono di grande aiuto nell’identificazione dei candidati per la prova dell’anticorpo e nel controllo della rilevanza di un reperto dell’anticorpo. I criteri dovrebbero, come dicono gli autori del Position paper nella sezione “Ambito generale e obiettivi”, essere usati con cautela nei pazienti < 5 anni di età perché la presentazione clinica può essere diversa in questa fascia di età .,
Oltre all’encefalite autoimmune, che colpisce principalmente la materia grigia del SNC, le malattie demielinizzanti possono anche essere chiarite con l’aiuto di autoanticorpi. I bambini e gli adolescenti che presentano l’encefalomielite disseminata acuta (ADEM), la mielite o la neurite ottica spesso portano gli anticorpi alla glicoproteina oligodendrocitica della mielina (MOG). Il metodo più sensibile e specifico per rilevare questi anticorpi è l’uso di cellule HEK MOG-trasfette vive. Tale analisi delle cellule vive è superiore ad un saggio commerciale delle cellule fisse ., Gli anticorpi MOG predicono una buona risposta all’immunoterapia .
Le serie di casi esistenti mostrano le correlazioni tra presentazioni sindromiche e anticorpi riportati nella parte superiore della Tabella 1. Per una revisione delle encefaliti autoimmuni nella fascia di età pediatrica, vedere .
In seguito, conoscenze attuali e recenti sfide nella diagnosi e nella gestione terapeutica dei pazienti pediatrici con (presunto) encefalite autoimmune sono discussi:
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Che i pazienti dovrebbero essere valutati per quanto riguarda un potenziale encefalite autoimmune?
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Come eseguire un adeguato work-up di tali pazienti? Quanto sono frequenti gli anticorpi nella popolazione pediatrica?,
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Come trattare i pazienti con diagnosi di encefalite autoimmune?
Pazienti sospetti per encefalite autoimmune
Una caratteristica chiave degli encefalitidi autoimmuni è l’evoluzione subacuta di combinazioni altrimenti non comuni di sintomi neurologici, cognitivi e psichiatrici. Le caratteristiche paracliniche più importanti sono le lesioni da risonanza magnetica encefalitica (MRI) o un CSF infiammatorio. I” criteri Graus “fanno uso di queste caratteristiche nella loro categoria introduttiva di” possibile encefalite autoimmune” (Tabella 2)., Questa definizione utile sviluppato all’interno di un adulto neurologia di solito può essere applicato per gli adolescenti, ma non è sempre pienamente adeguato nei bambini < 5 anni di età, perché la loro presentazione sono diverse: Alcuni giovani dei casi è presente senza l’intero spettro di sintomi (in modo che l’aspetto del sopra citato “raro sintomo combinazione” non è evidente); in altri casi, caratteristiche dominanti non sono osservate per adulti (ad esempio, la massiccia ipertensione arteriosa nei bambini con Morvan sindrome e CASPR2 anticorpi )., Rimane quindi una sfida per l’esperienza clinica che valutare ulteriormente per sospetta encefalite autoimmune.
Lavoro dei bambini e degli adolescenti con sospetta encefalite autoimmune
la risonanza magnetica e la CSF diagnostica sono indispensabili in bambini e adolescenti con sospetta encefalite autoimmune. Da un lato, aiutano a identificare le diagnosi differenziali (ad es., infectious encephalitides), d’altra parte, possono rafforzare il sospetto (ad esempio, dimostrando il tipico aumento del segnale T2/FLAIR bilaterale mediotemporale dell’encefalite limbica o identificando gli autoanticorpi nel CSF, che è cruciale per gli anticorpi NMDAR). La fase diagnostica centrale è il test per gli anticorpi neurali. Nella maggior parte dei laboratori, questo è oggi fatto per mezzo di un pannello diagnostico. I “Biochip” contenenti diversi campi con cellule HEK trasfettate in modo diverso consentono di testare un’ampia gamma di reattività anticorpali superficiali in un’unica corsa ., Inoltre, vengono applicati immunoblot contenenti antigeni onconeurici. Il motivo è che i pazienti pediatrici possono occasionalmente ospitare anticorpi onconeurali, ad esempio anticorpi Hu in presenza di un neuroblastoma . Idealmente, un test a base di tessuto (di solito, una sezione del cervello dei roditori) viene applicato in parallelo per identificare anticorpi meno comuni o potenzialmente nuovi contro antigeni di superficie da una colorazione neuropil .
Una domanda frequente è se un siero, un CSF o un siero-CSF-pair indagine è raccomandato., Le ragioni per limitare potenzialmente i materiali di prova sono l’angoscia per i pazienti da una puntura lombare e i costi più bassi se solo uno invece di due materiali è studiato. Negli ultimi anni, le autorità internazionali di diverse istituzioni hanno raccomandato uniformemente il test simultaneo di CSF e siero nei casi di sospetta encefalite autoimmune, vedi ad esempio . La ragione principale è che in alcuni casi, gli anticorpi sono rilevabili solo in uno dei due materiali., Ad esempio, gli anticorpi NMDAR non si trovano sempre nel siero ; al contrario, gli anticorpi LGI1 o MOG non si trovano sempre nel CSF . Eccezioni alla raccomandazione generale di testare le coppie CSF-siero possono essere ragazze con encefalopatia che suggeriscono encefalite anti-NMDAR o encefalite autoimmune post-herpes. Entrambi possono spesso essere finalmente diagnosticati testando gli anticorpi NMDAR nel CSF solo in modo che il CSF possa essere sufficiente. Tuttavia, la presentazione clinica è spesso ambigua, o un paziente può avere altri anticorpi oltre agli anticorpi NMDAR., Un esempio sono gli anticorpi contro MOG nel caso di sovrapposizioni di encefalite anti-NMDAR con disturbi demielinizzanti . Alcuni pazienti con un’encefalite definita da anticorpi contro il recettore dell’acido γ-aminobutirrico-A (GABAAR) possono apparire come pazienti con encefalite anti-NMDAR. Sarebbero rilevati nel migliore dei casi con un ritardo se inizialmente fosse stato eseguito solo un test anticorpale NMDAR. In questa situazione, l’anticorpo corretto sarebbe identificato solo utilizzando un biochip insieme a un test basato su tessuto., Il motivo è che le cellule HEK trasfette di GABAAR non sono ancora regolarmente disponibili come parte dei biochip, ma possono essere facilmente sospettate sul test basato sul tessuto e confermate in un laboratorio di ricerca.
La frequenza dei risultati positivi durante la diagnostica di routine nel laboratorio di anticorpi nel Centro di epilessia Bethel utilizzando un ampio pannello per anticorpi neurali dal 2011 al 2015 è mostrata in Fig. 1. La figura 2 descrive la distribuzione per età dei quattro anticorpi più comuni., Una panoramica (contro NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR1/2, GABABR, GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphiphysin, Ma2 e Sox1) sugli anticorpi e sulle sindromi associate può essere trovata nella Tabella 3.
Frequenza dei risultati positivi dal test di 1426 pazienti < 18 anni negli anni 2011-2015 nel laboratorio anticorpale del Centro Epilessia Bethel. Per ciascun paziente sono stati inclusi solo i primi campioni., I numeri assoluti e le percentuali sono indicati nelle etichette
Distribuzione per età e sesso dei pazienti positivi agli anticorpi. Maschi: blu; femmine: rosso. I pazienti con anticorpi GAD65 sono prevalentemente di sesso femminile, mentre negli altri gruppi la relazione è uguale, anche con anticorpi NMDAR (56% di sesso femminile). Solo una ragazza (4% di tutti i pazienti con anticorpi NMDAR) aveva una malattia paraneoplastica con teratoma ovarico., Le cifre in un recente studio pediatrico cinese sono state: 61% femmine (N = 54), un caso con teratoma ovarico (1,1%) . Una serie pediatrica dagli Stati Uniti (N = 32) ha avuto risultati diversi: gli autori hanno trovato l ‘ 81% di pazienti di sesso femminile e il 25% di casi paraneoplastici ., One reason seems to be that African-American patients particularly frequently have paraneoplastic anti-NMDAR encephalitis
An additional note is required for MOG antibodies., Due aspetti devono essere considerati qui: questi anticorpi non sono rilevati in modo affidabile da cellule fisse e richiedono saggi di cellule vive per risultati ottimali; pertanto, qualsiasi tecnica biochip che comprenda cellule MOG sarebbe non ottimale per la loro individuazione. In secondo luogo, gli anticorpi MOG sono stati tradizionalmente collegati alla malattia demielinizzante; ci sono, tuttavia, presentazioni encefalitiche con convulsioni e lesioni dei gangli neocorticali o basali ma nessuna demielinizzazione della sostanza bianca con anticorpi MOG ad alto titolo negli adulti . È concepibile che tali casi siano stati sottoriconosciuti nella popolazione pediatrica finora., Si può suggerire provvisoriamente il test del siero anticorpale MOG attraverso un test di cellule vive nei casi con una o più convulsioni più lesioni neocorticali o dei gangli della base e risultati negativi con autoanticorpi neurali sul solito pannello biochip.
Trattamento di bambini e adolescenti con encefalite autoimmune
La maggior parte dei dati esiste sul trattamento di pazienti con encefalite NMDAR. A livello internazionale, non vi è alcuna differenza nell’approccio terapeutico a bambini/adolescenti e adulti . Lo schema usuale è quello di un approccio di immunoterapia di prima linea e di seconda linea come descritto nella Tabella 4., Questo concetto è stato derivato dall’analisi retrospettiva di 105 pazienti con quella malattia . Oltre all’immunoterapia, vengono regolarmente somministrati trattamenti sintomatici contro convulsioni, agitazione, problemi autonomici e così via; > Il 40% dei pazienti richiede cure intensive . I tumori sottostanti (per lo più teratomi ovarici) devono essere rimossi in aggiunta all’immunoterapia. L’esito dell’encefalite anti-NMDAR è straordinariamente buono: l ‘ 81% vive in modo indipendente 2 anni dopo la diagnosi ., Risultati molto simili sono emersi da una coorte pediatrica: l ‘ 84% dei pazienti avrebbe avuto “recupero completo” in una serie cinese . Un’osservazione importante è che il trattamento precedente e l’escalation precedente ai trattamenti di seconda linea sono associati a un risultato migliore nei bambini . Le autorità raccomandano l’escalation alla terapia di seconda linea dopo 10-14 giorni senza un miglioramento significativo sulla terapia di prima linea, specialmente se i pazienti sono in terapia intensiva . Le ricadute non sono rare. Il tasso di recidiva nei bambini seguiti per 1-5 anni è stato del 13,5%., Le recidive sono solitamente più lievi dell’episodio iniziale della malattia e rispondono ancora più velocemente al trattamento immunologico .
Recenti dati su animali suggeriscono che gli anticorpi NMDAR nelle madri in gravidanza possono attraversare la placenta e possono causare disturbi neuropsichiatrici nella loro prole .
Dall’encefalite anti-NMDAR, l’approccio di prima linea / seconda linea è stato esteso agli encefalitidi con altri anticorpi ., L’escalation di solito non deve essere eseguita rapidamente come con gli anticorpi NMDAR. È stato raccomandato di osservare l’effetto per 1 o 2 mesi prima di passare a un intervento di seconda linea . I pazienti con anticorpi LGI1 o CASPR2 di solito rispondono bene all’immunoterapia .
Al contrario, gli anticorpi contro gli antigeni intracellulari – più frequentemente contro l’acido glutammico decarbossilasi 65 kDa (GAD65), raramente contro un antigene onconeurale -, fanno presagire un esito meno favorevole. Di solito, questi pazienti seguono un decorso cronico., Lo scenario più comune è lo sviluppo di epilessia focale farmacoresistente. Fortunatamente, in molti casi, i pazienti non si deteriorano cronicamente . Non ci sono quasi segnalazioni di successo delle terapie immunologiche in pazienti con anticorpi GAD65 .
Una domanda aperta è quanto tempo si dovrebbe attendere l’effetto della terapia completa di prima linea e di seconda linea. Una grande serie retrospettiva ha mostrato un numero crescente di pazienti in miglioramento in 2 anni. Questa era la fine del periodo di osservazione . Sono quindi possibili miglioramenti successivi., Recentemente, agenti come tocilizumab o bortezomib sono stati sostenuti come terapie di terza linea, specialmente per l’encefalite anti-NMDAR grave. Il supporto per questo viene da casi di studio . Rimane aperto alla discussione quanto sia grande l’influenza di quei nuovi agenti nella polifarmacia immunologica.
Per l’encefalite di Bickerstaff, una recente revisione ha trovato nei dati pubblicati una buona risposta all’applicazione predominante di immunoglobuline endovenose (IVIG) seguite da steroidi e scambio plasmatico, se necessario ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .