Å identifisere nisje kontrollere melanocyte differensiering

Nøkkelord

• stilk cellen faktor (SCF)
• hår pigmentering
• hårskaftet stamfar celle
• hårsekken stilk cellen
• hår matrix
• KROX20

Melanocytter er pigment-produserende celler som beskytter huden, epidermis fra UV skader og gi farge til håret., For å gjøre dette, melanocytter produsere melanin, et pigment som har en dobbel funksjon: Det absorberer UV-lys og dermed beskytter mot DNA-skader forårsaket av UV-stråling og fungerer som en antioksidant konkurranse mot gentoksisk reaktive oksygen arter (ROS) (Natarajan et al. 2014). Melanin er produsert spesielt endosomal-avledet organeller kalt melanosomes, og når denne er moden, er overført til nærliggende epidermal keratinocytes, inducing hud og hår pigmentering (Mort et al. 2015)., Håret pigmentering er på grunn av handlingen av melanocytter bosatt i håret matrix overføre melanosomes til hårskaftet progenitor celler, som i sin tur terminalt differensiere å danne svært keratinized og farget håret struktur. Hårsekkene (HFs) alternativ sykluser av vekst og degenerasjon i hele levetiden av dyr (Blanpain og Fuchs 2009). I musen epidermis, den differensierte melanocytter av HFs express c-Kit, tyrosin kinase reseptor for stamcellene faktor (SCF) cytokin (Mort et al. 2015)., Tidligere studier identifisert to adskilte populasjoner av melanocytter basert på uttrykk av c-Kit: c-Kit+ melanocytter ligger i håret matrise og c-Kit− melanocytter ligger rundt bule området, plasseringen av HF og melanocyte stamceller (Nishimura, et al. 2002; Blanpain og Fuchs 2009). Vedlikehold av HF melanocytter avhenger av c-Kit− unpigmented melanocyte stamceller som er bosatt i HF bule (Nishimura, et al. 2002). Spesifikke signaler aktivere melanocyte stamceller til å vandre inn i håret matrix og differensiering til melanin-produserende celler., Blant de beste-preget signaliserer trasé kontrollere melanocyte funksjoner, SCF/c-Kit signaliserer aktiverer melanocyte forløper spredning, overføring og differensiering i pigment-produserende celler (Botchkareva et al. 2001). Mus med å deaktivere en mutasjon i c-Kit viste feil av håret farge (Reith et al. 1990), og monoklonale antistoffer blokkere c-Kit blokkere hår pigmentering for minst ett hår syklus (Nishikawa et al. 1991; Botchkareva et al. 2001; Yoshida et al. 2001; Nishimura, et al., 2002), som støtter viktigheten av SCF/c-Kit signaliserer veien for melanocyte spredning, differensiering, og hårskaftet pigmentering.

til Tross for godt preget funksjon av SCF/c-Kit signaliserer vei i å regulere melanocyte differensiering, mobil kilde av SCF og nisje som er involvert i melanocyte differensiering og hår pigmentering fortsatt vanskelig. I dette nummeret av Gener & Utvikling, Liao et al., (2017) rapport identifisering av avkom av hårskaftet forfedre å uttrykke transkripsjonsfaktor Krox20 som kilde for Scf er nødvendig for melanocyte differensiering og danner nisje som kreves for hår pigmentering (Fig. 1).

– >

Se større versjon:

• I dette vinduet
• I et nytt vindu

• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 1.

nisje for hårsekken pigmentering., Under melanocyte modning, melanocyte forløpere migrere fra deres bule stilk cellen nisje til håret matrix batterirommet. I matrisen, hårskaftet forløpere (i grønt) generere en nisje for melanocyte differensiering ved å produsere SCF (i blått). Melanocyte forløpere (i gult) er aktivert av SCF og differensiere i det øvre rommet i håret matrix, avgrenset av Linjen av Auber. Differensiert melanocytter (i gult med rødt omriss) overføre sine melanosomes å farge håret aksel forløpere (i grønt)., Når du mottar melanin, farget hår aksel forløpere (i brunt) differensiere å danne pigmentert hårskaftet. Ved å svekke SCF produksjon i hårskaftet forløpere, etterforskerne viste blokaden av melanocyte differensiering i matrisen, noe som resulterer i mangel på pigment av hårskaftet.

Liao et al., (2017) oppdaget at den betingede knockout (cKO) av Scf (Scf fl/GFP) i Krox20-avledet celle linjer ved hjelp av en constitutively uttrykt CRE recombinase under kontroll av Krox20 arrangøren (Krox20CRE) forårsaker for tidlig postnatal hår gråning starter på ∼2 mo. Som Krox20 er uttrykt i forskjellige linjene i huden, inkludert Schwann celler og HF keratinocytes (Gambardella et al. 2000), etterforskere har brukt forskjellige CRE mus for å slette Scf uavhengig i disse ulike linjene., Sletting av Scf i Schwann celler eller melanocytter har ingen effekt på håret pigmentering, kjennelse ut på at kilden for SCF som fremmer hår pigmentering kommer fra disse linjene. Imidlertid, sletting av Scf ved hjelp av K14Cre mus, som retter seg mot alle keratinocytes under den tidlige fasen av epidermal utvikling, induserer en fullstendig tap av pigment i den første bølgen av HF morphogenesis, støtter ideen om at Scf uttrykk i keratinocytes er nødvendig for å indusere hår pigmentering i en ikke-mobile-selvstendig måte.,

for Å få en bedre innsikt i hvilke spesifikke celle undergrupper innenfor huden, epidermis er ansvarlig for hår pigmentering, etterforskerne utført en grundig timelige analyse av Krox20 avstamning sporing ved hjelp av Krox20CRE/Rosa26-LacZ mus. De fant at på postnatal dag 0 (P0)/P2, Krox20CRE markerer øvre del av HF, tilsvarende infundibulum som forbinder HF til interfollicular epidermis., Senere, under postnatal utvikling rundt P12, Krox20CRE i tillegg markerer ytre rot skjede (OR) celler og celler i matrisen og precortex, som gir opphav til terminalt differensiert hårskaftet. Den relativt sent uttrykk for Krox20 under den første bølgen av HF-morphogenesis forklarer avvik i det temporære utseendet på håret gråning fenotypen mellom K14CRE Scf cKO mus, som begynner i den første bølgen av hår-formasjonen, mens det i begynnelsen av hår gråning fenotypen vises under andre hår syklus i Krox20CRE Scf cKO mus.,

ved Hjelp av Scf-GFP reporter mus kombinert med Krox20-CRE/Rosa26-LacZ avstamning sporing, Liao et al. (2017) på en overbevisende måte viste at Scf er uttrykt i hårskaftet celler og ikke i OR celler, sterkt antyder at Krox20+-avledet hårskaftet celler er den viktigste kilden til Scf i voksen mus og utgjør nisje for hår pigmentering., I samsvar med denne forestillingen, overexpression av Scf ved hjelp av K14-Scf transgene mus—som uttrykte membran-bundet Scf i alle K14-å uttrykke celler, omfatter den basal keratinocytes fra interfollicular epidermis og alle øvre og nedre OR celler, men ikke håret matrix og hårskaftet celler—klarer å redde håret gråning fenotypen i K14CRE og Krox20CRE Scf cKO mus.

for Å finne ut om Scf sletting svekker melanocyte vedlikehold, migrasjon, eller differensiering, Liao et al. (2017) undersøkt for tilstedeværelse og differensiering av melanocytter i HF i fravær av Scf., Dct en markør av melanocytter, er helt fraværende i K14CRE/Scf cKO mus og sterkt redusert i Krox20CRE/Scf cKO mus i nedre HF, inkludert håret matrix og hårskaftet, støtter den avgjørende rolle av SCF i å fremme Dct uttrykk i melanocytter. I wild-type mus, c-Kit merker både modne (øvre matrix og hårskaftet) og umodne (lavere matrix) melanocytter., Det er interessant at i fravær av SCF i alle epidermal linjene (K14CRE/Scf cKO), differensiert c-Kit+ melanocytter var helt fraværende i den differensierte melanocyte kupeen, mens den umodne c-Kit+ melanocyte forløpere var upåvirket av fravær av Scf, viser at Scf er nødvendig for melanocyte terminal differensiering, men har ingen avgjørende rolle i å fremme overlevelse og vandring av melanocyte forløpere fra deres bule nisje til matrix transitt-forsterke batterirommet.,

I en konklusjon denne studien grundig karakteriserer nisje og kilden til Scf nødvendig for HF pigmentering og viser at hårskaftet celler er den viktigste kilden til Scf som er nødvendig for å melanocyte terminal differensiering., Fremtidige studier vil være viktig for ytterligere å karakterisere de molekylære mekanismer som regulerer vedlikehold av melanocyte stamceller innenfor sine bule nisje og de signaler som aktiverer disse cellene i hver runde av hår syklus og regulere den første overføringen og utvidelse av melanocyte forløpere før de nå nylig oppdaget hårskaftet nisje som fremmer deres siste kjønnsmodning.

• © 2017 Zocco og Blanpain; Utgitt av Cold Spring Harbor Laboratory Trykk på