Innsikt i MHC mottakelighet for autoimmune sykdommer: fin-kartleggingen, for epistasi, og sykdom biologi
Assosiasjoner mellom MHC og autoimmune sykdommer rapportert på 1970-tallet ble noen av de tidligste beskrevet genetisk foreninger , og de er fortsatt den sterkeste risikofaktorer for autoimmune sykdommer., Etter utviklingen av wide-screen-genotyping plattformer og godtgjørelsessystemet rørledninger, MHC godtgjørelsessystemet og fine-kartlegging ble utført i Europeiske og Asiatiske bestander for de fleste vanlige autoimmune sykdommer, inkludert RA , Tet , psoriasis , bekhterevs sykdom (AS) , systemisk lupus erythematosus (SLE) , T1D , multippel sklerose (MS) , Graves’ sykdom , inflammatorisk tarmsykdom (IBD) , og dermatomyositt (DM) . Tabell 1 viser de viktigste tilknyttede varianter og uavhengig assosiert loci for autoimmune sykdommer.,
I 2012, en banebrytende MHC fine-kartlegging studie, utført i personer av Europeisk herkomst med RA , bekreftet den sterkeste tilknytning til klasse II HLA-DRB1-genet, så vel som andre uavhengige foreninger. Tidligere har en økt risiko for RA ble rapportert for et sett av konsensus aminosyre sekvenser på stillinger 70-74 i HLA-DRB1-genet, som er kjent som «felles epitope» locus . En fabrikkert data åpenbart den mest betydningsfulle organisasjoner, ble med to aminosyrer i posisjon 11, som ligger i et peptid-bindende sporet av HLA-DR heterodimer., Dette foreslått en funksjonell rolle for denne aminosyren i bindende RA-utløsende antigen. Lignende fine-kartlegging studier som følges for andre autoimmune sykdommer (Tabell 1).
generelt, i de fleste autoimmune sykdommer, fin-kartlegging strategier har bekreftet de viktigste tilknyttede locus rapportert av serotype analyse innen en viss MHC locus. Slike strategier har også tillatt identifisering av spesifikke alleliske varianter eller aminosyrer, samt uavhengige varianter i forskjellige HLA-klasser., For eksempel, i Tet, den sterkeste foreningen var med kjent DQ-DR locus, og fem andre uavhengige signaler i klasse i og II ble også identifisert. Tet er bare autoimmun sykdom som antigen, gluten, er kjent og godt studert. Gluten er et kosttilskudd produkt i hvete, bygg og rug. Det er fordøyd i tarmen og deamidated av vevs-transglutaminase enzymer slik at det passer perfekt til bindende lommer av en bestemt Tet-risiko DQ heterodimer (kodet av DQ2.2, DQ2.5, og DQ8 haplotypes)., Denne foreningen ble bekreftet av MHC fine-kartlegging, som indikert roller for fire aminosyrer i DQ gener med den sterkeste uavhengige foreninger til Tet risiko . På samme måte, de viktigste foreninger ble bestemt for T1D, MS, og SLE i MHC-klasse II-locus (foreninger for disse tre sykdommene er til en spesiell HLA-DQ-DR haplotype), og det er også uavhengige, men svakere foreninger med klasse i og/eller III-regioner., I DM, fine kartlegging i en Asiatisk befolkning identifisert MHC foreninger drevet av varianter som ligger rundt MHC-klasse II-regionen, med HLA-DP1*17 var den mest betydningsfulle . I kontrast, den primære og den sterkeste foreninger i psoriasis og SOM var til MHC-klasse i-molekyler, mens uavhengige assosiasjoner til den klassen jeg locus ble også rapportert for IBD og Graves’ sykdom., Klasse III varianter er svakt involvert i autoimmune sykdommer, men flere foreninger i MHC klasse III-regionen ble sett for MS; for eksempel, foreningen for å rs2516489 tilhørighet til den lange haplotype mellom MICB og LST1 gener. Foreningen signal til rs419788-T i klasse III regionen genet SKIV2L har også vært innblandet i SLE mottakelighet, som representerer en roman locus identifisert av fin-kartlegging i STORBRITANNIA foreldre–barn-trioer ., En uavhengig forening signal til klasse III ble også identifisert (rs8192591) av en stor meta-analyse av Europeiske SLE tilfeller og kontroller og, spesielt, oppstrøms av NOTCH4 . Men videre studier er nødvendig for å forklare hvordan disse genetiske variasjoner bidrar til predisposisjon for SLE.
I tillegg til å identifisere uavhengige varianter, MHC fine-kartlegging studier tillater analyse av epistatisk og ikke-additive effekter i locus., Disse fenomenene oppstår når effekten av ett allel på sykdom manifestasjon avhengig av genotype av et annet allel i locus (ikke-additiv effekt), eller på genotype av «modifier» genet i et annet locus (for epistasi). Ikke-additive MHC effekter ble etablert i Tet, som å vite gluten var årsakssammenheng antigen tilbys en fordel i å undersøke antigen-spesifikke struktur av DQ-heterodimer. Tet risiko er påvirket av tilstedeværelse av flere HLA-DQ haplotypes, inkludert DQ2.5, DQ2.,2, og DQ8 haplotypes, som utgjør det spesifikke lomme som effektivt presenterer gluten til T-celler. Disse haplotypes kan kodes enten i cis, både når DQA1 og DQB1 ligger på samme kromosom, eller i trans, når de ligger på forskjellige kromosomer. Noen DQ alleliske varianter gi mottakelighet for Tet bare i kombinasjon med visse andre haplotypes, danner en Tet-disponerende trans-kombinasjon. For eksempel, HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) gir risiko for Tet bare hvis den er kombinert med DQ2.2 eller DQ2.5, og bidrar til dannelse av mottakelige haplotypes i trans., Spesielt DQ7/DQ2.2 heterozygosity gir en høyere risiko for Tet enn homozygosity for noen av disse allelene, og er et eksempel på en ikke-additiv effekt for begge alleler.
i Motsetning til Tet, nøyaktig haplotypes og tilhørende egenskaper forblir ukjent for de fleste andre autoimmune sykdommer, derfor, å analysere ikke-additive effekter kan gi ny innsikt i potensielt sykdom som forårsaker antigener. Lenz et al., bevis for betydelige ikke-additive effekter for autoimmune sykdommer, inkludert Tet, RA, T1D, og psoriasis, noe som ble forklart av interaksjoner mellom visse klassiske HLA-alleler . For eksempel, spesifikke interaksjoner som øker T1D sykdom risiko ble beskrevet mellom HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotypes og for flere kombinasjoner av felles HLA-DRB1, HLA-DQA1, og HLA-DQB1 haplotypes ., I epistatisk samhandling ble observert for kombinasjoner av HLA-B60-og HLA-B27, som indikerer at personer med HLA-B27+/HLA-B60+ genotype har en høy risiko for å utvikle AS . Videre, en fersk studie i MS funnet bevis for to interaksjoner som involverer klasse II-gener: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 og HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, selv om deres bidrag til den manglende arvbarhet i MS var små .
Epistatisk interaksjoner mellom MHC og ikke-MHC gener har også blitt rapportert i flere autoimmune sykdommer, inkludert SLE, MS, SOM, og psoriasis., For eksempel, i et stort Eu-kohorten av SLE pasienter, de mest betydelige epistatisk samhandling ble identifisert mellom MHC-regionen og cytotoksiske T-lymfocytt-antigen 4 (CTLA4) , som er oppregulert i T-celler ved å møte pansrede kjøretøy. Dette understreker at det aktuelle antigen presentasjon og T-celle-aktivering er viktig i SLE patogenesen . Spesielt, interaksjoner mellom MHC klasse i og spesifikke killer immunglobulin reseptor (KIR) gener som er viktige i predisposisjon for autoimmune sykdommer som psoriasis artritt, sklerodermi, sarkoidose, og T1D ., KIR gener er kodet av leukocyte reseptor kompleks på kromosom 19q13 og uttrykkes på natural killer celler og undergrupper av T-celler . Til slutt, epistatisk interaksjoner mellom MHC klasse i og ERAP1 har blitt beskrevet SOM, psoriasis, og Behçet s sykdom .
Association of roman MHC varianter og identifisering av interaksjon effekter i MHC er å øke vår forståelse av biologi underliggende autoimmun og inflammatoriske sykdommer., Fin-kartlegging av de viktigste tilknyttede locus innen HLA-DQ-DR haplotypes har tillatt fastsettelse av den viktige aminosyren posisjoner i DQ eller DR heterodimer. Lede spesifikke aminosyrer fører til en bedre forståelse av strukturen og arten av potensielle antigener for autoimmune eller inflammatoriske sykdommer, og disse kan da bli testet gjennom bindende analyser og molekylær modellering., Det faktum at disse stillingene er plassert i peptid-bindende sporene tyder på at de har en funksjonell innvirkning på antigene peptid-presentasjon til T-celler, enten i løpet av tidlig thymic utvikling eller i perifere immunsystemet . I tillegg, analyse av ikke-additive effekter i MHC-forbundet loci tilbyr muligheten til å identifisere antigen-spesifikk binding lommer og viktige aminosyren sekvenser., For eksempel, identifikasjon av beskyttende, fem-aminosyresekvens DERAA som en tastesekvens i RA-beskyttende HLA-DRB1:13 allel, og sin likhet til menneskelige og mikrobiell peptider, førte til identifisering av (citrullinated) vinculin og enkelte patogen sekvenser som roman RA antigener .
identifisering av uavhengige signaler i MHC klasser i og III for mange autoimmune sykdommer innebærer at disse sykdommene innebære romanen veien mekanismer., For eksempel, association of Tet til klasse i-molekyler foreslår en rolle for medfødt-som intraepitelial leucocytes som er begrenset til klasse i uttrykk og som er viktig i epiteliale integritet og patogen anerkjennelse . Klasse jeg assosiasjoner til RA, T1D, og andre autoimmune sykdommer tyder på at CD8+ cytotoksiske celler er involvert i sykdommen patogenesen, samt CD4+ hjelper T-celler.
å Oppdage epistatisk virkninger av MHC og ikke-MHC loci kan også belyse sykdomsmekanismer., For eksempel, ERAP1 tap-av-funksjon varianter redusere risikoen for SOM hos personer som er HLA-B27-positive og HLAB-40:01-positiv, men ikke i bærere av andre risiko haplotypes . Lignende epistatisk effekter ble også observert for psoriasis, slik at personer som bærer varianter i ERAP1 viste en økt risiko bare når de har også gjennomført en HLA-C risikoen allelet . I tråd med disse observasjonene, mus studier har vist at ERAP1 bestemmer spalting av relaterte epitopes på en slik måte at de kan bli presentert av HLA-B27-molekylet ., Som bekrefter at visse epitopes må være spaltet av ERAP1 å være effektivt presentert av CD4+ og CD8+ celler vil være et avgjørende skritt i å identifisere spesifikke utløser for autoimmune sykdommer.
Den nylige funn av genetiske relasjoner mellom MHC gener og autoimmune sykdommer er bemerkelsesverdig, og tilbyr potensial til å identifisere sykdom som forårsaker antigener. Dette ville være et viktig skritt mot å utvikle nye behandlinger og forebygge sykdom., Men vi har likevel ikke forstå nøyaktig hvordan de fleste forbundet alleler og haplotypes arbeid, og omfattende funksjonelle studier er nødvendig for å avklare deres engasjement i sykdom.
Forklart arvbarhet av uavhengige MHC loci for autoimmune sykdommer
Arvbarhet er en estimering av hvor mye variasjon i en sykdom eller fenotypen kan forklares av genetiske varianter., Estimering arvbarhet er viktig for å forutsi sykdommer, men for vanlige sykdommer, det er utfordrende og avhenger av metodiske valg, sykdomsutbredelse og gen–miljø interaksjoner som er forskjellige for hver fenotypen . Det er derfor vanskelig å sammenligne arvbarhet anslag over sykdommer. Likevel, for mange sykdommer, estimater har blitt gjort med hensyn til hvor mye fenotypiske variasjon som kan forklares av de viktigste knutepunkt og av uavhengige MHC loci .,
For autoimmune sykdommer med en main association signalet som kommer fra en klasse II-locus, rapporterte varians forklart av MHC gener varierer fra 2 − 30% . Den sterkeste effekten er rapportert for T1D, der HLA-DR-og HLA-DQ haplotypes forklare 29.6% av fenotypiske avvik; uavhengig assosiert loci i HLA-A, HLA-B og HLA-DPB1 sammen forklare om lag 4% av den totale fenotypiske avvik, mens alle andre ikke-MHC loci er ansvarlig for 9% ., På samme måte, i Tet, som har samme største forbundet haplotype som T1D, HLA-DQ-DR locus forklarer 23 − 29% av sykdom varians (avhengig av størrelsen på de estimerte prevalens av sykdom, noe som er 1 − 3%), mens andre MHC gener forklare 2 − 3%, og ikke-MHC loci forklare 6.5 − 9% . I seropositive RA, 9.7% av fenotypiske avvik er forklart av alle de tilhørende DR haplotypes, mens en modell som inkluderer tre aminosyre posisjoner i DRB1, sammen med uavhengig assosiert aminosyrer i HLA-B og HLA-DP-loci, forklarer 12.7% av fenotypiske avvik ., Dette indikerer at ikke-DR varianter forklare en del av arvbarhet sammenlignbar med det som i andre ikke-MHC loci (4.7 − 5,5% i Asiater og Europeere) . Den ikke-additive effekter av DQ-DR haplotypes kan også forklare en vesentlig del av fenotypiske avvik: 1.4% (RA), 4.0% (T1D), og 4,1% (Tet) . I MS, det største forbundet allelet, DRB1*15:01, står for 10% av fenotypiske avvik, mens alle alleler i DRB1 forklare 11.6%. En modell som inkluderer alle de uavhengige varianter (og de som ligger i klasse i, II, og III) forklarer 14.2% av den totale variansen i MS mottakelighet .,
I SLE, andel av variasjon forklart av MHC er betydelig lavere, på bare 2% , og er for det meste på grunn av klasse II varianter. I IBD, foreningen med MHC er svakere enn i den klassiske autoimmune sykdommer, med et lavere bidrag sett i Crohns sykdom (CD) enn i ulcerøs kolitt (UC) . Hoved-og sekundære varianter kan nå forklare 3.1% av arvbarhet i CD-og 6,2% i UC, som er to til ti ganger større enn tidligere tilskrevet av viktigste effekten analyse i enten sykdom (0.3% i CD-og 2,3% i UC for de viktigste SNP-effekt) ., Blant alle de sykdommer som er diskutert her, det viktigste effekten av forbundet haplotype er langt sterkere enn den uavhengige effekter fra andre loci (med unntak av IBD, der MHC foreningen er svakere samlet). Imidlertid, uavhengig MHC loci kan nå forklare at en tilsvarende mengde av sykdom variansen som er forklart av ikke-MHC forbundet gener som er kjent så langt.,
Innsikt i MHC mottakelighet for smittsomme sykdommer: GWAS, fin-kartleggingen, og for epistasi
I prinsippet er en smittsom sykdom som er forårsaket av interaksjon mellom et patogen, miljø, og vert genetikk. Her diskuterer vi MHC genetisk foreninger rapportert i smittsomme sykdommer fra GWAS (Tabell 2), og hvordan disse funnene kan forklare økt mottakelighet eller beskyttelse ved å påvirke menneskelige immunsystemet. Dette er grunnen til at visse MHC klasser er viktig i infeksjonssykdommer., Vi merk at færre MHC foreninger har blitt funnet for smittsomme sykdommer enn for autoimmune sykdommer, i hovedsak på grunn av mindre kohorten størrelser for smittsomme sykdommer. Dermed omfattende fine-kartlegging studier (og godtgjørelsessystemet) har ennå til å bli utført, med unntak av noen få studier på infeksjoner som humant immunsviktvirus (HIV) , human hepatitt B-virus (HBV) , human hepatitt C-viruset (HCV) , human papilloma virus (HPV) seropositivity , og tuberkulose .,
Fra et genetisk synspunkt, er en av de best studerte smittsomme sykdommer er HIV-infeksjon. MHC klasse i loci har sterke effekter på HIV-kontroll og oppkjøp , viral load angi tilgangspunkt og , ikke-progresjon av sykdom hos Europeerne , og i multi-etniske grupperinger (Europeere, Afrikansk-Amerikanere, Latinamerikanere, og Kinesisk) ., En GWAS av en Afrikansk-Amerikanske befolkningen angitt en lignende HIV-1 mekanisme Europeere og Afrikansk-Amerikanere: om 9,6% av den observerte variasjonen i viral load settpunktet kan forklares av HLA-B*5701 i Europeere , mens ca 10% kan forklares av HLA-B*5703 i Afrikansk-Amerikanere . I kontrast til MHC foreninger og beregnet aminosyrer som er identifisert i Europeere og Afrikansk-Amerikanere var ikke replikert i Kinesisk bestander, muligens på grunn av den varierte eller lave mindre allelet frekvenser av disse SNPs i Kinesiske folk ., En sterk tilknytning til MHC klasse i polypeptid-relaterte sekvens B (MICB) ble også avslørt av en nylig GWAS for dengue sjokk syndrom (DSS) i Vietnamesiske barn . Dette resultatet ble replikert i Thai-pasienter, noe som indikerer MICB kan være en sterk risikofaktor for DSS i Sørøst-Asiater .
HLA-DP, og HLA-DQ-loci, sammen med andre MHC eller ikke-MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40, og NOTCH4) er konsekvent forbundet med risiko for HBV-infeksjon i Asiatiske befolkning ., Signifikante assosiasjoner mellom HLA-DPA1 locus og HBV klarering ble også bekreftet i selvstendig Øst-Asiatiske folkegrupper . En fin-kartlegging studie av eksisterende GWAS data fra Han-Kinesiske pasienter med kronisk HBV-infeksjon brukt SNP2HLA som godtgjørelsessystemet verktøy og en pan-Asiatisk referanse panelet. Det avslørt fire uavhengige foreninger på HLA-DPß1 stillinger 84-87, HLA-C aminosyre posisjon 15, rs400488 på HCG9, og HLA-DRB1*13; til sammen har disse fire foreninger kan forklare over 72.94% av den fenotypiske variasjon forårsaket av genetiske variasjoner ., En annen fersk studie beregnet ved hjelp av data fra Japansk enkeltpersoner indikert at klasse II-gener var sterkere assosiert med kronisk HBV-infeksjon enn klasse i alleler (Ekstra fil 1) . På samme måte, HLA-DQ-locus påvirker den spontane åpningen av HCV-infeksjon i kohorter av Europeisk og Afrikansk avstamning, mens DQB1*03:01, som ble identifisert av HLA-genotyping sammen med ikke-MHC IL28B, forklarer 15% av spontan HCV-infeksjon klaring tilfeller . HLA-DQB1*03 gir også risiko for kronisk HCV i Japanske folk ., En GWAS i Europeiske befolkningen åpenbart at HPV8 seropositivity er påvirket av MHC klasse II-regionen . Imidlertid, HPV type 8 viste en høyere seropositivity prevalens enn andre HPV-typer på befolkningsnivå, og dette førte til en begrenset mulighet for å oppdage foreninger med andre HPV-typer. Fin-kartlegging ved hjelp av den samme Europeiske befolkningen som i GWAS viste betydelige foreninger med HPV8 og HPV77 seropositivity, men bare med MHC-klasse II-gener, ikke med klassen jeg alleler. Dette indikerer en avgjørende rolle for klasse II-molekyler i antistoff immunsystemet, i HPV-infeksjon., Spesielt i denne studien, godtgjørelsessystemet ble utført ved bruk av HLA*IMP:02 og referanse paneler fra HapMap-Prosjektet og 1958 Britisk Fødsel Kohorten, så vel som å bruke SNP2HLA med en annen referanse-panelet fra T1DGC. Både godtgjørelsessystemet verktøy levert sammenlignbare resultater, og dermed fremheve den viktige rollen av MHC klasse II-gener i antistoff reaksjon på HPV-infeksjon .
EN GWAS på spedalskhet i Kinesisk bestander pekte på betydelige foreninger med HLA-DR-DQ-loci ; disse resultatene ble replikert i en Indisk befolkning ., Fin-kartlegging av MHC viste at varianter i HLA klasse II var mye assosiert med risiko for spedalskhet i Kinesiske folk, med HLA-DRB1*15 å være den mest betydningsfulle variant . HLA-klasse II-varianter også påvirke mykobakterielle infeksjoner tuberkulose i Europeiske og Afrikanske bestander . Fin-kartlegging identifisert DQA1*03 haplotype, som inneholder fire missense varianter og bidrar til sykdom mottakelighet ., En meta-analyse viste at fem varianter (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, og *16) øker risiko for tuberkulose, spesielt i Øst-Asiatiske bestander, mens HLA-DRB1*11 er beskyttende .
ved Hjelp av en populasjon fra Brasil, den første GWAS på visceral leishmaniasis åpenbart at klasse II HLA-DRB1-HLA-DQA1 locus hadde den sterkeste association signal, og dette ble gjenspeilet i en uavhengig Indiske befolkningen ., Denne felles forening foreslår at Brasilianere og Indianere dele fastsettelse av genetiske faktorer som er uavhengige av ulike parasitter i disse geografisk adskilte områder.
til Slutt, epistatisk interaksjoner mellom MHC-klasse i-alleler og visse KIR alleler (mellom KIR3DS1 kombinert med HLA-B alleler) er assosiert med lavere progresjon til ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) og bedre oppløsning av HCV-infeksjon (mellom KIR2DL3 og dens human leukocyte antigen C gruppe 1, HLA-C1) .,
Innsikt i biologi av smittsomme sykdommer
Assosiasjoner til MHC klasse i locus foreslå en avgjørende rolle for CD8+ T-celle responser i store viral infeksjoner som HIV, dengue, og HCV. Denne kritiske rolle av CD8+ T-celle responser i HIV-infeksjon er reflektert ved langsom progresjon av sykdommen, sett i infiserte individer på grunn av sin økende CD8+ T-celle responser som er spesifikke for bevart HIV-proteiner som Gapet p24 ., Det er interessant at fem av seks aminosyre rester (Ekstra fil 1) identifiseres som er forbundet med HIV-kontroll ligge i MHC-klasse i-peptid-bindende sporet, noe som tyder på at MHC variasjon påvirker peptid-presentasjon til CD8+ T-celler. Spesielt aminosyre i posisjon 97, som ligger i bunnen av sporet i HLA-B, var mest signifikant forbundet med HIV-kontroll (P = 4 × 10-45) . Denne aminosyren er også innblandet i MHC protein folding og celleoverflaten uttrykk ., En forening funnet i alvorlige dengue sykdom også understreker rollen av CD8+ T-celler i disease pathogenesis: klasse i-alleler som var forbundet med en økt risiko for alvorlige dengue sykdom, ble også assosiert med svakere CD8+ T-celle responser i en Sri Lankas befolkning fra et område av hyper-lokale dengue sykdom . I HCV, lignende den som beskyttende faktor mot HIV-smitte , HLA-B*27 presenterer de mest bevart epitopes av HCV å lokke frem sterke cytotoksiske T-celle responser, og dermed redusere muligheten for HCV å flykte fra verten immunsystemet .,
Assosiasjoner mellom genetiske varianter i MHC-klasse II-regionen og sykdom mottakelighet innebærer at nedsatt antigenpresentasjon eller ustabil MHC-klasse II-molekyler bidra til utilstrekkelig CD4+ T-celle responser og, senere, økt mottakelighet for infeksjoner. For eksempel, aminosyre endringer på stillinger av HLA-DPß1 og HLA-DRß1 i antigen-bindende groove som påvirker HBV-infeksjon kan resultere i mangelfull antigenpresentasjon til CD4+ T-celler eller til nedsatt stabilitet av MHC-klasse II-molekyler, og dermed økt risiko for HBV-infeksjon ., CD4+ T-celle responser er også kritisk i mykobakterielle infeksjoner, som har blitt beskrevet for spedalskhet og tuberkulose . Spesielt, monocytt-avledet makrofager behandlet med live Mycobacterium leprae viste tre viktigste tiltak som forklarer infeksjon utholdenhet: downregulation av visse pro-inflammatoriske cytokiner og MHC-klasse II-molekyler (HLA-DR-og HLA-DQ), fortrinnsvis fylt regulatoriske T-celle responser, og redusert Th1-type og cytotoksiske T-celle funksjon ., Makrofager er isolert fra lesjoner av pasienter med de mest alvorlige sykdom form, lepromatous spedalskhet, viste også lavere uttrykk for MHC-klasse II-molekyler, som gir ytterligere bevis for at defekt antigen presentasjon av disse molekylene fører til mer vedvarende og mer alvorlig M. leprae infeksjon .
Nylig, har det blitt vist at CD4+ T-celler er avgjørende for optimal produksjon av IFNy av CD8+ T-celler i lungene av mus som er smittet med M., tuberkulose, noe som indikerer at kommunikasjon mellom disse to ulike effector celle historie er avgjørende for en beskyttende immunrespons mot denne infeksjonen . Nedsatt antigen behandling og presentasjon fra Leishmania-infisert makrofager (som er den primære bosatt celler for denne parasitten) til CD4+ T-celler kan forklare økt mottakelighet for leishmaniasis . Sammenhengen mellom HPV seropositivity og MHC-klasse II-regionen tyder også på at klasse II-molekyler binder og presentere eksogene antigener mer effektivt til et delsett av CD4+ T-celler kjent som Th2., Disse Th2 celler hjelpe primet B-lymfocyttene til å differensiere i plasma celler, og for å skille ut antistoffer mot HPV-virus.
I støtte til hypotesen om at genetiske effekter på både CD8+ (klasse i) og CD4+ (klasse II) celler endre predisposisjon for infeksjoner, bør det bemerkes at noen smittsomme sykdommer, som HIV, HBV, HCV, og spedalskhet, viser assosiasjoner til mer enn en av de klassiske MHC klasser og, i noen tilfeller, foreninger variere mellom bestander (Tabell 2)., Videre, det må tas hensyn til forskjeller mellom viral og bakteriell genotypes i samme infeksjon, som spiller en rolle i å bestemme potensielt beskyttende effekter. Totalt sett foreninger med flere MHC loci gjenspeiler den komplekse og interaktive natur vert immunsystemet, når det vert møter et patogen.