genetikk av depresjon: vellykket genome-wide association studies introdusere nye utfordringer

Med den nylige GWAS suksesser for å identifisere mer enn 80 replikert loci, den neste bølgen av utfordringer for genetisk undersøkelse av depresjon komme i forgrunnen.

Utfordring 1., Prioritere sannsynlig årsakssammenheng gener for funksjonell følge opp

En viktig karakteristikk av GWASs er at de identifiserte varianter bare flagget genom områder uten nødvendigvis å gi en direkte link til den underliggende biologiske mechanisms21. I tillegg er det identifisert variant kan ikke (direkte) årsakssammenheng til fenotypen av interesse, men til andre phenotypes som er sterkt assosiert med fenotypen av interesse, inkludert komorbide tilstander og middels trekk i årsakssammenheng veien som fører til det endelige utfallet., Videre effekt størrelser av individuelle genetiske varianter er vanligvis svært små (selv om dette ikke utelukke at effekten størrelser på for øyeblikket ukjent micro-biologiske phenotypes høyere i de skjellsettende kan være store)22. Alt i alt, den utvalg av de mest lovende signaler og oppdagelsen av deres funksjonelle konsekvensene representerer en stor utfordring. Gitt kostnadene og vanskelighetene med å gjennomføre funksjonelle studier, prioritering av sannsynlig årsakssammenheng gener er svært viktig. For ca 80+ depresjon loci dette er en formidabel oppgave., Til dags dato, bioinformatikk analyser har vært den viktigste strategien.

Fin-kartlegging av identifiserte loci er vanligvis brukt som et første skritt for å begrense «troverdig sett av SNPs» som trolig inkluderer årsakssammenheng variant(e) som er ansvarlig for den observerte GWAS-signaler. Transethnic forskjeller i sammenhengen ulikevekt kan brukes til å forbedre sin resolution23. Imidlertid, med unntak av KONVERGERE studie av recurrently deprimert Han-Kinesiske kvinner, depresjon GWASs har vært begrenset til individer av Europeisk herkomst. Derfor, mer GWASs i andre etniske grupper er nødvendig for å hjelpe fine kartlegging innsats., Videre bioinformatic post-GWAS følge opp analyser utnytte det faktum at det er bare to biologiske mekanismer som kan forklare sant SNP–fenotypen foreninger: (1) SNP kan endre aminosyre koding (dvs., en nonsynonymous SNP) endre protein struktur og potensielt sin funksjon, alternativt; (2) det kan utøve sin fenotypiske effekt gjennom å påvirke uttrykket av genet., Derfor, bioinformatic post-GWAS rørledninger vil sjekke om GWAS-signaler vil være i høy sammenhengen ulikevekt med nonsynonymous SNPs i nærheten gener og bruke offentlig tilgjengelig uttrykk Quantitative Trait Loci (eQTL) ressurser fra relevante vev som hjerne (GTEx, Braineac) eller en hel blod for å sjekke hvilken SNPs i de identifiserte loci er også forbundet med gene expression24.

Nylig verktøy integrere bevis fra GWAS med eQTL data i en Mendelian randomisering rammeverk slik at tildeling av sannsynlig kausalitet av gener innen loci25,26,27., Den Mendelian randomisering tilnærming er basert på det faktum at DNA-sekvensen er løst, noe som innebærer at årsakssammenheng kan bare flyt i én retning, slik at bruken av genetiske markører som instrumentelle variabler. Med advent av GWAS og den siste eksplosjonen i variant discovery, denne enkle ideen, som har blitt tillagt stor effect28. Det har blitt brukt spesielt å undersøke kausalitet av korrelert phenotypes og opprinnelsen for genetiske korrelasjoner (se også Utfordre 4)., Men det kan også brukes til å utforske den kausale rollen av gener innen identifisert genetiske loci for fenotypen av interest25.

Mendelian randomisering i sin mest grunnleggende form er oppsummert i Fig. 2 hvor årsakssammenheng mellom en eksponering (f.eks., fedme) og et utfall (f.eks., depresjon) er undersøkt (association 1 i Fig. 2) ved hjelp av genetiske varianter som er kjent for å påvirke eksponeringen (fedme) (foreningen 2) som en viktig variabel, ved å estimere sammenhengen mellom genetiske varianter og utfallet (depresjon) (association 3)27.,

Mendelian randomisering har tre viktige forutsetninger (se Fig. 3). Første, den genetiske varianter skal ha et robust og sterkt forhold til eksponering (en). Andre varianter må ikke bli assosiert med faktorer som narre sammenhengen mellom eksponering og utfall (b)., Tredje, den genetiske markører for eksponering bare påvirke utfallet gjennom deres virkning på eksponering og ikke gjennom andre veien (c). Selv om de to sistnevnte forutsetninger er vanskelig å bevise, mange Mendelian randomisering sensitivitetsanalyser har nylig blitt utviklet som er mindre avhengige av disse assumptions29.

Ytterligere bioinformatic analyser kan utforske om gener innenfor GWAS loci er fortrinnsvis uttrykt i visse vev eller beriket i enkelte nettverk og veier, og om disse genene mål av eksisterende (f.eks., psykiatrisk) medications22,30. Til slutt, utvetydig bevis på underliggende mekanismer vil måtte komme fra funksjonelle studier som viser en rolle i synapse beskjæring for C4A genet i schizophrenia31., Å utvikle og øke gjennomstrømning av enten celle-basert eller dyr modell analyser for å undersøke de mange GWAS loci for funksjon vil være en av de viktigste utfordringene for den umiddelbare fremtid.

Utfordring 2. Å finne sjeldne og mer vanlig varianter

Gitt forholdet mellom utvalgsstørrelse og antall oppdagede loci, det er for å bli forventet at større utvalgene vil finne flere loci. Disse vil omfatte vanlige varianter med (selv) liten(er) effekter, og trolig sjeldne varianter av moderat til stor kraft selv om deres rolle ved depresjon er for tiden unknown32., Den korte historien om GWASs av, for eksempel schizofreni, støtter forventning om at med større utvalg størrelser sjeldne varianter kan bli oppdaget. Generelt, bidrag av sjeldne varianter av sterk effekt har en tendens til å være større for tidlig debut, svært heritable, alvorlig (f.eks., nevrologiske lidelser, inkludert schizofreni) lidelser og mindre for lidelser som er mindre heritable, mindre alvorlige og med en senere utbruddet, for eksempel depression30. Men det utelukker ikke en rolle for sjeldne varianter i depresjon.,

Den støtte som sjeldne varianter kan spille en rolle ved depresjon kommer også fra store GWASs av komplekse egenskaper utenfor psykiatri, særlig menneskelig height33,34. Noen sjeldne varianter (mindre allelet frekvenser 0.8–2.1%) hadde store virkninger, trekker en 2 cm forskjell i høyde. Den forklarte variansen av genetiske varianter er en enkel funksjon av både effekt-størrelse og-MAF. Som sådan, til tross for sine mye større effekt størrelse, den sjeldne høyde-forbundet genetiske varianter hver forklare, i gjennomsnitt, tilsvarende mengder variasjon i befolkningen nivå som vanlige varianter., Den mye lavere effekt størrelse på vanlige varianter er «kompensert» med sin mye høyere frekvens.

Heldigvis, kostbare hele genom eller exome sekvensering kan ikke være nødvendig å finne sjeldne varianter, som stort GWAS utvalgene av en million personer eller mer, og rekna for svært store sekvensert referanse prøvene vil tilby tilstrekkelig oppløsning og kraft i det lave frekvensområdet og er nå i økende grad feasible35,36., Videre, den sterke fenotypiske og genetiske korrelasjonen mellom depresjon og andre psykiske lidelser kan utnyttes til å forbedre makt og identifisere både mer vanlig, og romanen sjeldne varianter for depression16.

Utfordring 3., Å etablere den genetiske arkitektur av depresjon

Først, GWASs av komplekse egenskaper som drives fra enkle vanlig sykdom–vanlig variant (CDCV) modell, positing at et moderat antall (<100) av genet varianter av middels frekvens (MAF > 5%) med liten til moderat effekt (ELLER > 1.5) konto for arvbarhet av trekk. Resultatene av de siste GWAS-studier av komplekse egenskaper, inkludert høyde, har vist denne CDCV modellen til å være galt for de fleste typer av komplekse traits37,38,39., arvbarhet er på grunn av et stort antall sjeldne varianter med relativt store effekter (inkludert kopier antall varianter), (iii) bred forstand arvbarhet modell, forutsatt at i tillegg til additive effekter av vanlige varianter, arvbarhet er på grunn av sjeldne varianter, ikke-additive GxG (dominans, for epistasi) og GxE vekselsvirkningene, samt epigenetisk virkninger, og (iv) omnigenic modell hypothesizing at den genetiske arkitektur av komplekse egenskaper er preget av svært store mengder av perifer, mer generelt gener og et begrenset antall av «core» – gener, som er antatt å være mer sykdom specific37,40.,

Bortsett fra de som ennå ikke er oppdaget sporadisk sjeldne varianter, den uendelige lite modellen kan gi en god tilnærming til en svært polygenic lidelse som depresjon. Om ikke-additive GxG og GxE vekselsvirkningene, avgjørende bevis for mangler som til dags dato er GWASs har ikke vært utviklet og drevet til å oppdage GxG og GxE vekselsvirkningene, verken for depresjon eller andre psykiske lidelser eller høyde. Nyere studier ikke var i stand til å vise en betydelig innflytelse av dominans for et bredt spekter av komplekse traits41., Tidligere forsøk på å studere GxE på grunnlag av én kandidat genes42,43 er nå erstattet av bruk av polygenic risiko score (f.eks., refs. 44,45). som kan tilby mer lovende for påvisning av GxE samhandling, selv om den polygenic risiko score vil bare gi et generelt mål på genetisk mottakelighet for depresjon som ikke direkte indikerer underliggende mekanismer., Videre kan bruken av polygenic risiko score overse muligheten for at virkningen av GxE samhandling er ikke konsistent på tvers av ulike gener eller stier, noen genetiske trasé kan vise GxE interaksjon, men andre ikke eller i motsatt retning. Likevel, det er sannsynlig at disse interaction studies vil til slutt bli vellykket gitt, for eksempel, «indirekte» bevis av vesentlig GxE interaksjoner mellom personlighetstrekk og miljømessige exposures46,47., Om omnigenic modell, Wray og kolleger nylig har hevdet at selv om intuitivt tiltalende, det er ikke nok empirisk bevis for eksistensen av sin hypotese core genes18.

Uavhengig av den riktige modellen for den genetiske arkitektur, det må reservere et ærefullt sete for miljømessige påvirkninger., I tillegg til de nevnte vekselsvirkningene, to epidemiologiske observasjoner støtte en betydelig miljø-komponent i etiologien av depresjon: Selv om depresjon kan bli funnet overalt, betydelige nasjonale og regionale variasjoner i prevalens exist3,48. Fordi det til syvende og sist subjektive natur måling prosessen, disse prevalens forskjeller er vanskelig å tolke. Videre, sterke effekter på risiko for depresjon har blitt dokumentert for langsiktige problemer (f.eks., tar vare på en dementing partner, vedvarende arbeidsledighet, offer for kronisk mobbing) som i tillegg moderat depresjon risiko for stressende hendelser i livet (f.eks., akutt sykdom av barn, sviktet av en venn)46,49,50,51. Sistnevnte kortsiktige faktorer er vanligvis antatt å spille en rolle i timingen av depresjon onsets presser mottakelige individer på tvers av den diagnostiske terskelen. Selv om slike miljømessige virkninger delvis gjenspeile depresjon er genetisk bakgrunn (dvs.,, gen–miljø korrelasjon); de er likevel sannsynlig å ha en ekstra, additiv, bidrag til, samt interaksjon med genetisk risiko for å forklare depresjon fenotypen.

Utfordring 4. Genetisk pleiotropy og rakne kausale relasjoner med andre egenskaper

Pleiotropy er fenomen der en genetisk variant påvirkninger to eller flere phenotypes52. I tråd med høyt comorbidity over psykiske lidelser, GWAS funn indikerer også en betydelig genetisk overlapp, selv om omfanget av disse var kanskje unexpected53., SNP-basert genetiske korrelasjoner (rg) mellom depresjon og andre psykiske lidelser er substantial14. Pleiotropy er ikke spesifikke for psykiatri og har også vist seg mellom depresjon og somatiske conditions14,54,55.

en Del av den genetiske korrelasjoner kan utlede fra symptom/diagnostiske overlapper hverandre, comorbidity eller kan til og med være en artefakt av diagnostiske feilklassifikasjon. Det er nyttig å gjøre et skille mellom mangfold på grunn av forskjellige symptom mønstre som alle møtes MDD er diagnostiske kriterier og mangfold på grunn av comorbidity med andre psykiske lidelser, et vanlig fenomen., Genetiske korrelasjoner kan også gjenspeile en felles sak. For eksempel, nesten alle psykiske lidelser innebærer følsomhet for stressende situasjoner som er grunnen til at individuelle forskjeller i vurdering av og takle stressende opplevelser har en innvirkning på alvorlighetsgraden av deres manifestasjon. Dette alminnelighet innebærer at genetiske varianter som har innflytelse på vurdering og mestring kan slå opp i GWASs av disse psykiske lidelser, selv om de er i beste fall uformelt involvert i en generisk måte, ikke egentlig en del av den spesifikke lidelsen er pathophysiology., I et vannskille modell, disse delte appraisal-mestring eller utøvende funksjon i slekt varianter er sannsynligvis ligger relativt oppstrøms, med mange confluences nedstrøms. Den høyere hierarkisk posisjon gjør det «lettere» å være involvert i flere phenotypes enn varianter av mer nedstrøms.

En unik funksjon av genetiske i motsetning til klassisk epidemiologisk foreninger som hjelper deg med å rakne kausalitet er at confounders (eller tredje-variabler) som påvirker både genetiske markører og utfallet phenotypes ikke eksisterer (DNA er fast)., Mendelian randomisering kan dermed også brukes til å kommer seg løs årsakene til korrelert trekkene ved hjelp av genetiske markører for å skille mellom alternativ kausale forklaringer som omvendt kausalitet og felles causes56. En viktig forutsetning for effektiv Mendelian randomisering er tilgjengeligheten av et tilstrekkelig antall genetiske markører assosiert med eksponering som deres kombinerte effekten bestemme styrken av den instrumentelle variable. Dette betyr at å skille kausalitet mellom depresjon og tilhørende egenskaper ved hjelp av Mendelian randomisering har bare nylig blitt mulig., Den fortsatte oppdagelsen av flere genetiske varianter for depresjon vil være viktig for å forbedre sin styrke som en viktig variabel, og dermed strømmen av Mendelian randomisering analyser for å skille mellom alternativ årsakssammenheng veier, og gir dermed frisk ledetråder til gamle spørsmål.

Utfordring 5. Lukke «arvbarhet gap»

Genetiske varianter oppdaget av GWAS vanligvis forklare bare en brøkdel av den totale familie – eller twin-basert arvbarhet. Dette har blitt kjent som mangler arvbarhet problem eller arvbarhet gap41,57., Nylig innført metode nå også tillater beregning av SNP – eller chip-basert arvbarhet (h2SNP), som er andelen av fenotypiske avvik i fellesskap utgjorde av alle varianter på en standard GWAS-chip. h2SNP gir en øvre grense estimat av den genetiske effekter som kan bli oppdaget av en (vel-drevet) GWAS58. Resten skyldes trolig sjeldnere og strukturelle varianter som har inntil nylig ikke har vært fanget opp av vanlige GWAS arrays35., Den nyeste PGC depresjon GWAS anslår dette h2SNP på ~9%, som er bare rundt en fjerdedel av arvbarhet basert på tomannsrom og familie studier av ~35%. Imidlertid, måling feil og mangfold i fenotypen definisjon mellom de ulike PGC kohorter kan forklare en del av forskjellen i arvbarhet som KONVERGERER studie fant en h2SNP mellom 20 og 29% i sin kohort av nøye vurdert kvinner med tidlig debut tilbakevendende depresjon.,

en Annen del av arvbarhet gap kan tilskrives potensielt oppblåst twin arvbarhet estimater forårsaket av genet ved vanlig (C) (eller delt) miljø (GxC) interactions45. Det er genetiske effektene avhenger av miljømessige faktorer som deles av tvillinger som vokser opp i samme familie, men ikke av ubeslektede individer i GWAS prøver. De statistiske modellene som er benyttet i twin studier for å anslå twin-basert arvbarhet fullt attributt den samlede effekt (GxC), genetisk komponent, og dermed blåse arvbarhet estimater og redusere bidrag fra felles miljø., Den GxC forklaring «løser» ikke bare er (deler av) arvbarhet gap, men felles miljø paradoks som godt. Dette paradokset refererer til det tilsynelatende motsigelse at, i motsetning til epidemiologiske studier, de statistiske modellene som er benyttet i tvillingstudier vanligvis finner knapt noen felles-miljø-varians, mens mange (distalt) miljømessige risikofaktorer er felles for tvillingene i samme familie, f.eks., fattigdom, familie ustabilitet, omsorgssvikt, nabolaget stressfaktorer, minority status, SES59., Som påpekt av Uher og Zwicker45, dette paradokset forsvinner hvis vi innser at virkningen av disse felles-miljømessige faktorer avhenger av egenskaper som er delt med en større grad av eneggede enn toeggede tvillinger, dvs., genetiske varianter.

forskjellen mellom arvbarhet forklares med GWAS identifisert varianter og h2SNP har også vært mer treffende kalt «skjult» arvbarhet som fremtidige større GWASs er forventet å oppdage ytterligere signaler fortsatt skjult i støy., Videre, nye generasjoner av tettere og bedre-og rekna GWAS-matriser er forventet å fange opp flere sjeldne og strukturelle varianter, noe som vil øke h2SNP og redusere dens gap med totalt (potensielt oppblåst) (familie og twin-basert) heritability35,57.

Utfordring 6., Å redusere den fenotypiske forskjeller som finnes

En stor utfordring er å identifisere genetiske varianter som er uformelt involvert i MDD og dette forverres ved bruk av minimal phenotyping (basert på noen få symptomer), som nylig vist, kan ha gitt tilfeller representative for MDD som er beriket av folk med ikke-spesifikke sub-kliniske symptomer på depresjon, og depresjon sekundært til en komorbide sykdom»60.,

Tradisjonelt, endophenotypes av depresjon har blitt brukt i håp om at dette vil forkorte avstanden mellom gener og fenotypen, og følgelig redusere genetisk mangfold. Til dags dato, forventninger har ikke kommet sant som brukes endophenotypes var genetisk ikke mindre komplisert. Imidlertid nylig identifisert genetiske signaler kan gi ny innsikt i underliggende pathophysiological trasé og nettverk som gir ledetråder på mer egnet mindre komplekse endophenotypes (micro-biologiske phenotypes) som er på et høyere nivå i de skjellsettende modellen og dermed nærmere gener., Konstruksjoner vurderes gjennom oppgaven ytelse, som for eksempel belønning følsomhet og attentional skjevheter kan ha potensielle verktøy som endophenotypes hvis de er forbundet med genetiske signaler. Gitt deres transdiagnostic relevans, kan de også rede for andre lidelser hvor disse mekanismene er aktiv, så vel.

Noen hevder at en annen måte fremover ligger i reduksjon av fenotypiske forskjeller som finnes, ved å målrette mot en bestemt undergruppe for eksempel tidlig debut tilbakevendende melankoli eller et bestemt symptom cluster9., Andre mener at et bredere fenotypen tilnærming vil gi en mer føyelig mål for genetiske studier, da dette identifiserer mer signals11. Funn av KONVERGERE konsortium basert på et eksempel størrelse som var mye mindre enn de andre de siste depresjon GWASs tyder på at i dybden phenotyping kan betale off9. I tillegg til høy kvalitet måling av depresjon, denne studien fokusert på tilbakevendende alvorlige depresjoner som kan være genetisk mer homogen., Men KONVERGERE ulik i flere aspekter fra andre MDD GWASs, inkludert Kinesisk eksempel, fokus på kvinner, og analytisk tilnærming. Vi kan ikke utelukke at disse forskjellene bidro til å MØTES ‘ s suksess.

Den siste GWASs suksesser med bred phenotypes av depresjon og neuroticism61 ser ut til å støtte de brede trål approach13. Men merk at fenotypen bredden er underlagt mer støy fordi sannsynligheten for at identifiserte loci er ikke involvert i fysiologi av fenotypen av interesse øker med bredden (se Utfordring 4).,

I motsetning til bredere mildere depressive tilstander, andre klinisk gjenkjennelige «undergrupper» av depresjon blant annet tidlig debut tilbakevendende depresjon og mer alvorlig undertyper av melankolsk, bipolar, og psykotisk depresjon kan også være mindre heterogeneous62,63,64. Det er også viktig å huske på at selv svært homogene undergrupper definert ved atferdsmessige symptomer er fortsatt plassert lavt i vannskille modell og forbli multifactorial, med flere underliggende etiologiske veier, selv om de kan være mindre genetisk heterogen enn alle «depresjoner» samlet sammen.,

Roman tilnærminger for å forbedre fenotypen definisjon av depresjon kan være nødvendig. Vi skissere to komplementære tilnærminger nedenfor som gjør bruk av depresjon målt på de smale nivå av individuelle symptomer.

Bottom-up: individuelle symptomer på depresjon som et utgangspunkt

Symptom-spesifikke GWASs å undersøke deres genetiske bakgrunn kan være en interessant neste trinn. Tidligere depresjon GWASs har brukt composite score eller diagnostiske case-kontroll design., Basert på data fra UK Biobank, Nagel og colleagues65 viste at composite score av neuroticism, en viktig personlighetstrekk som delvis overlapper med depression66, leder fokus til genetiske varianter som påvirker de fleste av aggregerte elementer, dvs., «global varianter». Den genetiske signal om «lokale» varianter, påvirker bare en eller et par av de aggregerte elementer, var sterkt diluted65. Gitt sin flerdimensjonalt og sammensatt natur, er det rimelig å anta at symptom-spesifikke GWASs av depresjon vil gi lignende funn., Noen innledende bevis kommer fra et relativt lite eksempel som viser at h2SNP av fire depresjon symptom komponenter (appetitt, nedstemthet og anhedonia, søvnløshet og angst) var annerledes, noe som tyder på mulig fortjeneste av mer snevert definert phenotypes67.

Top-down: bruk hierarkisk dimensjonale modeller

Hierarkisk dimensjonale modeller som Hierarkiske Termer av Psykopatologi (HiTOP)68 vise hvordan psykopatologi dimensjoner kan ordnes i et hierarki, alt fra svært bred «spektrum nivå» dimensjoner (f.eks.,, nød, tenkte lidelse, disinhibited externalizing, etc.), til mer spesifikke klynger av symptomer. For eksempel, nød spektrum, en av de fem internalizing spektra består av nedre klynger (sub-mål) irritabilitet, anhedonia, nummenhet, fysisk panikk, suicidalitet, dysphoria, retardasjon, lassitude, tap av matlyst, søvnløshet, og generalisert anxiety69. Disse modellene hypoteser et hierarki av skuffer spektrum nivå dimensjoner med svært pleiotropic varianter som subsume lavere orden symptom klynger med mindre pleiotropic variant klynger., Dette fenotypiske bestilling fra smale til brede kan hjelpe i tolkning av genetiske funn.

Challenge 7. Tilpasset behandling

En viktig problemstilling er nytten av identifiserte varianter for individualisert behandling av depresjon. Tre programmene kan være genom (polygenic) risiko prediksjon, genom redigering, og identifisering av romanen «druggable» mål, henholdsvis. GWAS resultatene kan brukes for genomisk risiko prediksjon. Økt risiko kan be mer intensiv overvåking eller til og med forebyggende behandlinger som ikke er relatert til en bestemt kausal mekanisme (jf., forebyggende mastektomi i tilfelle av høy genetisk brystkreft risiko). Den utbredte pleiotropy blant psykisk lidelse phenotypes (genetiske korrelasjoner) kan brukes til å forbedre genom risiko prediksjon, slik at dette kan være til nytte personlig medicine70. Imidlertid, genetisk risiko-drevet forebyggende behandling er ikke realistisk ennå, gitt den lave effekten størrelsen av SNP-basert genetisk predictors70.

Genom-redigering teknologi som CRISPR/Cas9 kan gjøre det mulig å endre eller deaktivere gener i levende celler på en presis, billig og rask måte ved å kutte, bytte ut eller legge til brikker fra DNA71,72., Det er imidlertid svært tvilsomt om dette vil ha relevans for «fikse» depresjon-forbundet genetiske varianter på grunn av sin lille effekt størrelser, ukjent individuelle relevans (fra befolkningen til individuelle), kausal betydning (for oppstrøms), og uønskede «bivirkninger» av genom-redigering (genetisk pleiotropy).

Med hensyn til behandling med legemidler, nesten alle i dag brukes medikamenter i psykiatrien har sin opprinnelse i sjanse funnene i forrige århundre, mens rasjonelle tilnærminger til å utvikle nye farmakologiske behandlinger har for det meste ikke er betalt av., Den nyere funn fra PGC depresjon GWAS angitt som fører SNPs i noen loci var i gener som er kjent for å spille en rolle i nevronal utvikling, synaptisk funksjon, er en av verdens vedheft komplekser, og/eller regulering av genuttrykk i hjernen. I tillegg, gener som er mål av antidepressive medikamenter var sterkt anriket for depresjon-forbundet signaler, noe som kan tyde på farmakoterapeutisk relevance73., I tillegg er det noen som er identifisert loci var assosiert med kliniske funksjoner av depresjon blant annet tidlig debut, gjentakelse, og alvorlighetsgrad, og innblandet prefrontal og anterior cingulate cortex i pathophysiology av depresjon (hjernen regioner viser MR anatomiske og funksjonelle forskjeller mellom MDD tilfeller og kontroller). Dermed gjeldende genom funn kan ha stort potensial for utvikling av nye depresjon medisiner. Fremtiden vil vise.,

Men den komplekse genetiske arten av depresjon reiser spørsmålet for hvem rusmidler utviklet på grunnlag av GWAS funn vil fungere. For en svært komplekse trekk-som depresjon, hver enkelt trolig bærer en unik kombinasjon av beskyttende og risiko alleler (se ref. 18 for en illustrasjon). Mer polygenic en egenskap, jo flere kombinasjoner av disse settene av alleler er mulig, noe som tyder på at hvert individ er sannsynlig å ha en annen kombinasjon, herunder berørte enkeltpersoner som symptom nivåer har krysset den diagnostiske terskelen., Dette forklarer hvorfor de fleste psykiske lidelser er svært heritable men bare svakt inheritable22. På grunn av genetisk rekombinasjon, sannsynligheten for at et barn vil arve en blanding av alleler fra en berørt forelder som resulterer i en genetisk risiko tilstrekkelig høye til å formidle den diagnostiske terskelen er fortsatt ganske liten. Dermed er effekten størrelser avledet fra GWASs av en genetisk variant med depresjon bør tolkes i sammenheng med et gjennomsnitt bakgrunn; i enkelte operatører bidrag til en viss variant kan være mye større., Et bestemt legemiddel kan være effektiv bare i undergruppen av individer som deler den genetiske varianten, og veien målrettet av stoffet. Effektiviteten av et medikament i det enkelte tilfelle avhenger derfor av antall mulige kombinasjoner der den aktuelle varianten er en nødvendig komponent for å bli depressogenic. Til slutt, presisjon medisin for svært polygenic lidelser som depresjon, kan avhenge klarer å matche disse unike individuelle genom profiler for å bedøve treatments18.