De ulike former for Waardenburg syndrom (WS), en neurocristopathy, fremkomme av mutasjoner i flere gener. 6 gener som er involvert i WS er PAX3 (koding sammenkoblede boks 3 transkripsjonsfaktor), MITF (microphthalmia-forbundet transkripsjonsfaktor), EDN3 (endothelin 3), EDNRB (endothelin-reseptor type B), SOX10 (koding av Sry bOX10 transkripsjonsfaktor), og SNAI2 (snegl homolog 2), med ulike frekvenser.,
tyder på at MITF genet transactivates den tyrosinase-alliert har genet som er involvert i melanocyte differensiering. PAX3 tilhører en familie av sammenkoblede-domene proteiner som binder DNA og regulerer genekspresjon; den molekylære mekanismen er fortsatt uklart. En studie av Watanabe et al viste at PAX3 transactivates den MITF arrangøren. Derfor, mutasjoner i PAX3 gen kan påvirke reguleringen av MITF genet, som fører til misdannelser av melanocyte differensiering. Et nyere arbeid identifisert 15 romanen og 4 tidligere publisert heterozygote mutasjoner i PAX3 og MITF., Sekvensering og kopier nummer analyse av både PAX3 og MITF bør vurderes som en del av rutinen molekylære diagnostiske vurdering av disse pasientene.
Waardenburg syndrom type 1
de Fleste, om ikke alle, tilfeller av WS1 er forårsaket av mutasjoner i PAX3 genet ligger på kromosom band 2q35. Slettinger, ramme skift, skjøte nettstedet, og tull mutasjoner, så vel som hele genet slettinger, har blitt rapportert. WS1 kan være arvelig i en autosomal dominant mønster eller kan være et resultat av en de novo mutasjoner.,
To tull PAX3 mutasjoner ble identifisert i Kinesiske pasienter med WS1. Man er heterozygot for en roman nonsense mutasjon, S209X, og den andre er heterozygot for en som tidligere er rapportert mutasjon i den Europeiske befolkningen, R223X. Både mutasjoner opprettet stoppe codons fører til avbrudd av PAX3 protein. Romanen mutasjoner av PAX3, MITF, og SOX10 gener har blitt beskrevet i Kinesiske pasienter med WS1 eller WS2. En roman PAX3 heterozygot mutasjon av c.372-373delGA (s.N125fs) ble det funnet at det ga opphav til en frameshift og trunkering av PAX3 protein.,
Waardenburg syndrom type 2
Mutasjoner i MITF gen som ligger på kromosom band 3p14.1-p12.3, føre til at enkelte tilfeller av WS2. Slettinger, missense, skjøte nettstedet, og tull mutasjoner har blitt rapportert. Disse mutasjonene kan være nedarvet i en autosomal dominant mønster eller kan være de novo. Andre tilfeller av WS2 har vært knyttet til en annen locus på 1p21-p13.3, atter andre forblir koblet til enten locus. Seks roman varianter ble identifisert i 13 WS2 pasienter fra seks relatert Kinesiske familier av neste generasjons sekvensering., Mutasjoner i SOX10 og MITF ble funnet å være de to viktigste årsakene til forbundet døvhet.
Opp til 20 mutasjoner i SOX10 gen har vært knyttet til WS2. En roman dominant mutasjon i dette genet ble avgrenset i en Kinesisk familie.
Waardenburg syndrom type 3
Mutasjoner i PAX3 har også blitt funnet i pasienter med en WS3 fenotypen. WS3 kan være arvelig som en dominerende lidelse. I noen tilfeller, WS3 kan være en manifestasjon av homozygote mutasjoner i dette genet.,
Waardenburg syndrom type 4
WS4, som har blitt studert med en zebrafisk modell, er forårsaket av homozygote mutasjoner i enten EDN3 genet eller EDNRB gen; heterozygote mutasjoner i disse genene forårsake isolert Hirschsprung ‘ sykdom. Sangkhathat et al rapporterte at mens homozygot mutasjoner av EDNRB kan resultere i WS4 og muterte heterozygote katter manifest isolert Hirschsprung ‘ sykdom i nedre penetrance, er funnene i en familie var i samsvar med tidligere observasjoner at hele spekteret av WS4 skjedd muterte homozygotes.,
Heterozygote mutasjoner i SOX10 genet også angivelig føre WS4. Den SOX10 genet samhandler med PAX3 i reguleringen MITF genet. SOX10 mutasjoner er forbundet med en mer alvorlig fenotypen kjent som PCWH, som består av perifere demyeliniserende neuropathy, sentrale dysmyelinating leukodystrophy, WS, og Hirschsprung ‘ sykdom. Kronisk forstoppelse i WS kan også representere en SOX10 mutasjon. En forening kan eksistere mellom homozygote mutasjoner i MITF og WS4.,
Forbundet misdannelser
Microdeletions eller sammenhengende genet mangler som kan være involvert i patogenesen av andre misdannelser forbundet med dette syndromet.
Waardenburg anophthalmia syndrom har også blitt beskrevet hos barn med en homozygot mutasjon i SPARC -relaterte modulære calcium-binding protein-1-genet (SMOC1).
Mutasjoner i gener PAX3 og MITF har blitt beskrevet i WS, som er klinisk karakterisert ved medfødt hørselstap og pigmentering problemer.