Insulin Sensitizers med Dominerende Handling i Perifere Insulin-Sensitive Vev
thiazolidinedione klasse av legemidler (TZDs eller glitazones) har skapt stor entusiasme og uenighet siden den første agent, troglitazone, ble godkjent i 1997. Sjelden dødelig hepatotoxicity var assosiert med troglitazone, og det ble trukket fra det AMERIKANSKE markedet i 2000, hovedsakelig fordi andre TZDs (pioglitazone og rosiglitazone) ble antatt å være tryggere., Disse midlene er antatt å fungere gjennom bindende og modulering av aktiviteten til en familie av kjernefysiske transkripsjonfaktorer betegnet peroxisome proliferator-aktivert reseptorer (PPARs). De er forbundet med langsom forbedring av glykemisk kontroll over uker til måneder parallelt med en økning i insulinfølsomhet og en reduksjon i FFA nivåer.
Hver av disse stoffene varierer på viktige måter med hensyn til styrke, farmakokinetikk, metabolisme, bindende egenskaper, og viste lipid effekter., På samme tid, som alle er effektive glukose-senkende midler som er generelt godt tolerert. Den eneste signifikante tidlig ugunstig virkninger er vektøkning og væskeretensjon (og tilhørende ødem dannelse og hemodilution). Det er ingen betydelige bevis for at disse nyere meglerne er forbundet med hepatotoxicity, men en registrering av sikkerhet har blitt etablert i aktuelle pasienter. Pasienter bør ha leverfunksjonsprøver før du begynner TZD terapi., TZDs er kontraindisert hos pasienter med aktiv hepatocellulær sykdom og hos pasienter med uforklarlig serum alanin aminotransferase (ALT) nivåer høyere enn 2,5 ganger den øvre grensen av det normale.
Pioglitazone og rosiglitazone er like effektive glukose-senkende midler med lignende virkning profiler. De gir også tilsvarende forbedringer i markører for insulinresistens og inflammasjon. De er forskjellige med hensyn til lipid effekter., I en head-to-head studie blant dyslipidemic pasienter, pioglitazone redusert triglyserider med ca 20%, mens rosiglitazone økte triglyserider i gjennomsnitt med 5%. Pioglitazone er forbundet med et beskjedent større forbedring i HDL-partikkelen antall og størrelse og en forbedring i LDL-partikkel størrelse og antall. Rosiglitazone var assosiert med en økning i LDL-partikkel nummer og økt LDL-partikkelstørrelse.,768
løftet av glitazone klasse til å reversere eller hindre negative kretsløpssystem sammenslutninger av insulinresistens, parallelt med demonstrerte effekten av å forbedre insulin sensitivitet, ble foreslått av en rekke foreninger: redusert carotis intimal mediale tykkelse, normalisering av vaskulær endotelial funksjon, forbedringer i dyslipidemi, lavere blodtrykk, og forbedret fibrinolytisk og koagulering parametere. Den Proaktive Studien var en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie i 5238 pasienter med T2DM og dokumentert macrovascular sykdom., Pasienter ble randomisert til placebo eller til 45 mg/dag av pioglitazone og ellers behandlet i henhold til retningslinjene for hyperglykemi og store kardiovaskulære risikofaktorer. Det primære endepunktet var tiden fra randomisering til et bredt sett av macrovascular slutten poeng. Pioglitazone var assosiert med en 10% reduksjon i den primære endepunktet, men reduksjonen er ikke statistisk signifikant., Men for de viktigste sekundære endepunkt, tid fra randomisering til enhver årsak til dødelighet, nonfatal MI (unntatt stille MI), og slag, pioglitazone behandlingen var forbundet med en 16% reduksjon, som var marginalt statistisk signifikant. Påfølgende analyse og diskusjon av dette teknisk negative og til dels feilaktig rettssaken har vært omfattende og støtter oppfatningen av at pioglitazone terapi er assosiert med en reduksjon i kardiovaskulære hendelser som i stor grad kan forklares med forbedringer i glycemia, lipider, og blodtrykk., Fordelene ble delvis motvirket av en økt forekomst av hjertesvikt, vektøkning og ødem.769
The RECORD rettssaken var en åpen-label studie som sammenlignet effekten av å legge til rosiglitazone versus enten metformin eller sulfonylurea til pasienter som hadde T2DM ikke kontrollert med sulfonylurea eller metformin. Det var ingen forskjell i hjerte-og hospitalizations eller død.770 Det har vært en brygge kontrovers som kanskje rosiglitazone er forbundet med overflødig MI, med noen ringer for sin tilbaketrekning fra markedet.,771 Selv om det er ingen definitiv data for å bevise denne påstanden, det har resultert i dramatiske endringer i markedet bort fra rosiglitazone bruk.
En annen egenskap av glitazones som har generert stor entusiasme er en forbedring i insulin secretory dynamikk i fag med diabetes og IGT., Enda viktigere, VEDTA rettssaken i pasienter med diabetes tidlig viste en lavere pris på videregående glykemisk svikt hos pasienter behandlet med rosiglitazone, sammenlignet med metformin, og begge viste en lavere feilrate enn glyburide; disse fordelene var korrelert med indekser av beta-celle funksjon.772 Flere studier har vist bemerkelsesverdig effektivitet av thiazolidinediones til å forsinke eller hindre utvikling av diabetes, med større omfang enn det som har vært rapportert for andre antihyperglycemic agenter.,7
glitazones har den beste track record i forhold til å bremse den progressive arten av beta-celle forringelse, og dette kan ha viktige implikasjoner for langsiktige prognoser. På den annen side, flere ugunstig virkninger av klassen har reist bekymringer; disse effektene er vektøkning, væskeretensjon, og økt risiko for benbrudd. Nøye studier indikerer at vektøkning er et resultat av både væskeretensjon og underhud (men ikke rått) fett opphopning. Det er, faktisk, en reduksjon i visceral fett, lever fett, og intramyocellular fett., Derfor, det har vært hevdet at vektøkning observert med glitazones kan ikke ha den samme negative metabolske konsekvensene som vanligvis tilskrives overvekt og fedme. Likevel, vektøkning er sett negativt av de fleste pasienter og utøvere. Alle pasienter foreskrevet glitazones bør bli rådet til å fordoble livsstil innsats for å minimere vektøkning.
Med hensyn til ødem, med passende forsiktig, nesten ingen skulle ha behov for å trekke seg fra terapi som et resultat av væskeretensjon., De pasienter som mest sannsynlig å oppleve ødem er de behandlet med insulin og de med eksisterende ødem. Derfor, kvinner, overvektige pasienter, og pasienter med diastolisk dysfunksjon eller nyresvikt er i størst risiko. Det er forsvarlig å undervise pasienter med eksisterende ødem hvordan å vurdere pitting pretibial ødem hjemme og til å foreslå at de gjør det til en vane å sjekke hver kveld., Hvis de merke et mønster av økt ødem hjemme, pasienter kan bli bedt om å begrense natrium inntak, for å starte et vanndrivende, eller til å øke sine vanndrivende dosering av noen bestemt mengde på sine egne behov.
I den tidligere edematous pasienten og hos pasienter som behandles med insulin, det er forsvarlig å starte behandling med den laveste tilgjengelige dose av glitazone. I 1 til 3 måneder, hvis glykemisk respons har vært utilstrekkelig og betydelig ødem har ikke utviklet, bør du vurdere å øke dosen av glitazone videre, med fortsatt gravide hjem evaluering for ødem., De fleste pasienter med mild ødem svare på en tiaziddiuretika eller spironolakton. Hos pasienter med mer omfattende ødem, kombinasjon terapi med en moderat dose sløyfe vanndrivende er noen ganger nødvendig.773 Anekdotiske rapporter tyder på at unngåelse av ikke-steroide anti-inflammatoriske midler og dihydropyridin kalsium kanal blockers kan redusere hyppigheten av ødem som en bivirkning., Væskeretensjon til det punktet av congestive hjertesvikt og anasarca har blitt rapportert, og i den Proaktive og ta opp studier, et overskudd på ca 2% av pasienter behandlet med høye doser glitazones krevde sykehusinnleggelse for hjertesvikt. I noen pasienter, ødem er refraktære til vanndrivende terapi. Ødem løser med en reduksjon av glitazone dose er noen pasienter, men noen krever narkotika uttak.
En nyere sikkerhet bekymring angående thiazolidinediones er bein helse., I pharmacoepidemiologic studier og i randomiserte, kontrollerte studier, overflødig brudd har blitt rapportert, hovedsakelig hos eldre kvinner. Mens distale steder ble først og fremst påvirket i disse studiene, små randomiserte, kontrollerte studier har identifisert tap av bentetthet i korsryggen også. Prekliniske studier tyder på at aktivering av PPARy hemmer beindannelse ved å avlede stamceller fra osteogenic til adipocytic avstamning., Ingen data er tilgjengelig med hensyn til forebygging eller behandling av thiazolidinedione-relaterte bein tap, men forsvarlige tiltak vil omfatte minimum en vurdering av risikofaktorer og aktuelle bentetthet screening.774
En tidlig og universell rolle for thiazolidinediones har vært forfektet av noen på grunn av deres beta-celle effekter.,11 Bruk av thiazolidinediones tidlig i den naturlige historie av sykdommen skaper maksimal muligheter for beta-celle fordeler og risiko for hjerte svikt knyttet til væskeretensjon er også mindre, men tidlig i bruk også øker potensialet for langsiktige konsekvenser knyttet til vektøkning og tap av beinmasse. Arbeidet med å forbedre sikkerheten ved å opprette agenter med mer selektive effekter fortsette.775