OMIM Entry – % 277000 – MAYER-ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER SYNDROM; MRKH

TEKST

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrom (MRKH) er preget av uterovaginal atresia i en ellers phenotypically vanlig kvinne med et normalt 46,XX karyotype. Anomalier av genital område spenner fra øvre vaginal atresia til total mullerian agenesis med misdannelser av urin-skrift. Det har en forekomst på ca 1 5000 nyfødte jenter (Cheroki et al., 2006).,

abnormitet av seksuell utvikling i MRKH syndrom er den samme som i MURCS association (601076), der cervicothoracic somite anomalier, ensidig nedsatt agenesis, og ledende døvhet er også sett. Mullerian aplasi og hyperandrogenism (158330) er forårsaket av mutasjon i WNT4 genet (603490). Familiære tilfeller av unilateral eller bilateral nedsatt agenesis i kombinasjon med mullerian anomalier har også blitt rapportert (se urogenital adysplasia, 191830).,

funksjoner av MRKH, i tillegg til medfødt fravær av skjeden, er normale kvinnelige sekundære seksuelle karakteristikker, rudimentære livmoren i form av bilaterale og noncanaliculated muskuløs knopper, normal rør og eggstokkene og normal endokrine og cytogenetic evalueringer. Sinne et al. (1966), rapporterte at de 3 berørte søstre. Phaneuf (1947), som er beskrevet misdannelse i 2 par søstre hvis mødre var søstre. Bryan et al., (1949) nevnt at i en av sine 100 tilfeller en søster som hadde medfødt fravær av skjeden og 2 hadde en søster med primær amenoré. Jones og Mermut (1972) konkluderte med at de fleste av de tidligere rapporterte tilfeller, unntatt de av Sinne et al. (1966), ble forekomster av testikulær feminisering (300068). De rapporterte 2 berørt søstre. Karyotype var normal.,

Las Casas dos Santos (1888) rapporterte familiær tilfeller, og viste til en rapport fra Squarey av 3 søstre som hadde en mors tante med ingen menstruasjon og 3 andre sterile tanter; en rapport fra Phillips av 2 søstre med medfødt fravær av livmor og vagina (med ingen støtte informasjon) og en rapport fra Hauff av en person med ingen livmoren, rør eller eggstokkene, hvis søster hadde 2 døtre med samme tilstand. Det siste er klart testikulær feminisering, fordi forfatteren hadde en mulighet til å se etter eggstokkene (Jones, 1972).,

Wulfsberg og Grigbsy (1990) rapporterte Rokitansky sekvens i forbindelse med facioauriculovertebral sekvens (Goldenhar syndrom; 164210) og finnes rapporter om 3 andre slike tilfeller (Rapin og Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Vin-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) beskrev 18 ubeslektede hunner, i alderen 15 til 28, med aplasi av mullerian duct derivater. Deres klager var amenoré og vanskeligheter eller smerter ved forsøk på samleie; fravær av skjeden, og unnlatelse av å palpate livmoren rectally ble finnes i alle., Kvinnelig seksuell identifikasjon, libido, og kvinnelige sekundære seksuelle karakteristikker, samt vekst, intellekt, hørsel og syn, var normal. Laparoskopi viste fraværende livmoren, fraværende eller rudimentære rør, og normal eggstokkene. Av de atten, 14 hadde berørte slektninger. Stamtavlen mønsteret var i samsvar med kvinne-begrenset autosomal dominant arv. Sykdommen ble overført gjennom normale menn.

på Grunn av den observasjon at kvinnelige rotter viste forsinket vaginal åpning og redusert oocyte nummer når født av mødre som fôres på en høy-galaktose-kosthold (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) analysert blod for transferase i 4 mor-datter-par som datter hadde mullerian aplasi. I 2 av mor-datter-par, de fant mangel av transferase. Den ene var en Duarte heterozygot (både mor og datter); en søster som ikke har mullerian aplasi, men hadde tidlig overgangsalder. I det andre paret, Los Angeles type transferase mangel ble funnet i heterozygot stat i mor og datter. I dette tilfellet, moren var en svært tung melk forbruker. Se galactosemia (230400).

Bau et al., (1994) rapporterte tilfelle av en 32-år gammel kvinne med Rokitansky sekvens i forbindelse med bilaterale femoral hypoplasia (proksimale femoral focal-mangel). Hun hadde en kort vagina og ved ultralyd fravær av livmoren med normale nyrer.

Guerrier et al. (2006) har gjennomgått kliniske funksjoner av MRKH syndrom og MURCS association phenotypes og diskutert genetisk hypoteser.

Morcel et al. (2007) vurdert den kliniske funksjoner og forvaltning av MRKH syndrom.

Urogenital Adysplasia

Buchta et al., (1973) beskrev en kvinne med ensidig nedsatt agenesis som ga fødsel til 2 barn med samme tilstand og et tredje barn med bilateral nedsatt agenesis. En annen kvinnelig familiemedlem manglet en venstre nyre og egglederen og hadde en uterus bicornis med normal høyre egglederen. Den eldste av 2 døtre med ensidig nedsatt aplasi hadde primær amenoré på grunn av vaginal atresia med fravær av egglederne og livmoren (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postulerte en sammenheng mellom nedsatt adysplasia og vaginal atresia, også kjent som Mayer-Rokitansky-Kuster syndrom.,

Knudsen et al. (1979) rapporterte en 38-år gammel mann med ensidig nedsatt agenesis og en ipsilateral sædblære cyste som søster hadde embryologically analogt misdannelser, Gartner duct cyste, bicornuated livmoren, og nedsatt agenesis.

Schimke og King (1980) observert 3-generasjon overføring av nedsatt agenesis-dysgenesis med livmor anomali. Den proband ble funnet på arbeid opp, og du blir bedt om det av premarital undersøkelse, for å ha en didelphic livmor med en blind-avslutningen venstre vaginal posen, og fraværende venstre nyre., Kvinnen senere fødte en tidlig kvinnelige spedbarn som døde kort tid etter fødselen fra pulmonal insuffisiens. Barnet hadde dolichocephaly, lav-sett ører, og deformert nese. Obduksjon viste pulmonal hypoplasia og » nesten total nedsatt agenesis.’Skjeden, livmoren og egglederne var svært vanlig. Den proband far hadde ensidig nedsatt agenesis. Schimke og King (1980) foreslo at utviklingsmessige mangler i mesonephric og paramesonephric kanaler kan ha en felles genetisk grunnlag., De foreslo betegnelsen «arvelig urogenital adysplasia’ for kombinasjonen av anomalier av mullerian kanal med utviklingsmessige feil av urin-skrift. Ofte samtykke av slike mangler er dårlig dokumentert, tilsynelatende på grunn av konsentrasjon på ett til utelukkelse av andre.

Battin et al. (1993) rapporterte en familie med unilateral eller bilateral nedsatt agenesis i kombinasjon med mullerian anomalier, som vaginal atresia., Familien gitt støtte til en autosomal dominant mønster av arv med ufullstendig penetrance og variable expressivity i arvelig nedsatt adysplasia forbundet med mullerian feil.

Drummond et al. (2008) har studert 6 Brasilianske 46,XX pasienter med MRKH defekter, 2 av dem var søstre. Alle hadde normal sekundære seksuelle karakteristikker, ingen kliniske tegn på hyperandrogenism, og rudimentære livmoren og øvre vaginal atresia på bekken ultralyd; 2 pasienter hadde også ensidig nedsatt agenesis, men ingen hadde skjelettet eller andre assosierte misdannelser., Androgen nivåer var unremarkable i det hele tatt, men 1 pasienten, som hadde en forhøyet basal 17-hydroxyprogesterone nivå; ACTH-stimulering 17-hydroxyprogesterone nivåer i at pasienten var innenfor normale grenser, unntatt medfødt adrenal hyperplasia.

I 2 urelaterte kvinner med mullerian duct feil, Taneja et al. (1986) fant en identisk translocation, t(12;14)(14;31)., Den kliniske funksjoner ble primær amenoré med normalt utseende, høyde, atferd, og sekundære seksuelle karakteristikker, blind-avslutningen vagina, og ved ultralyd, fraværende egglederne og livmoren. Funn av translocation foreslått at et gen på kromosom 12 eller 14 kan være involvert.

Ogata et al. (2000) rapporterte 10 Japanske pasienter med monosomy av kromosom 10q26. Seks pasienter hadde urin anomalier som vesicoureteral reflux og hypoplastic nyre og 8 hadde genitale anomalier som micropenis, hypospadias, cryptorchidism, og hypoplastic labia majora., Microsatellite analyse avslørte at hemizygosity for regionen distalt for D10S186 ble delt av tilfeller med urin avvik, og at den distale regionen for å D10S1248 var felles for tilfeller med genitale anomalier. Åtte pasienter hadde 2 kopier av PAX2 (167409), GFRA1 (601496), og EMX2 (600035) gener på distale 10q. Shigeru Miyamoto et al. (1997) hadde funnet feil av urogenital utvikling hos mus som mangler Emx2.

Cheroki et al., (2006) rapporterte en 17-år gammel Brasiliansk jente som hadde en elementær livmoren og vaginal agenesis med normal sekundære seksuelle karakteristikker som de som er identifisert en 4-Mb sletting på kromosom 22q11. Ekstra funksjoner inkludert milde til moderate lærevansker, mindre kraniofaciale misdannelser med en lang ansikt, fremtredende nese, kort philtrum, og høy gane, mild dorso-lumbale skoliose, og svak økning av aorta arch. Hun hadde også sekundær hypotyreose å Hashimotos tyroiditt. Cheroki et al., (2006) bemerket at pasientens sletting inkludert loci ansvarlig for DiGeorge syndrom (188400) og velocardiofacial syndrom (192430). Cheroki et al. (2008) videre kartlagt omorganisering i denne pasienten, og viser at sletting strakte seg over 2,5 Mb, men ble avbrutt av en liten kromosom segment med tilsynelatende normale kopier nummer, som inneholder TBX1 genet (602054). Pasienten var også kjent for å ha agenesis av høyre nyre.

Cheroki et al., (2008) utførte array CGH på 14 kvinnelige pasienter med mullerian aplasi, og flere funksjoner, inkludert urin-skrift anomalier, hjerte-og skjelett-feil, hørsel og psykisk utviklingshemning. Fire (29%) av de 14 pasientene, 1 av dem var tidligere studert ved Cheroki et al. (2006), ble funnet å ha submicroscopic kopier nummer endringer som påvirker kromosomer 1q21.1, 17q12 (se 614527), 22q11.21, og Xq21.31. Endringene var også til stede i upåvirket mor til 1 pasient, noe som tyder på ufullstendig penetrance og/eller variabel expressivity. Cheroki et al., (2008) bemerkes at disse funnene tyder på engasjement som tidligere var ukjent kromosomale regioner i mullerian aplasi, spesielt peke på LHX1 (601999) og KLHL4 (300348) som kandidat gener.

Bernardini et al. (2009) rapporterte 2 kvinnelige pasienter med MRKH syndrom som hadde identiske de novo 1,5 Mb slettinger på kromosom 17q12. Den ene var en 20 år gammel kvinne med mildt dysmorphic ansiktstrekk som presenteres for evaluering av primær amenoré, og hadde fullstendig fravær av livmoren og skjeden; bekken MR viste bilateralt normale ovarier og nyrer., Den andre pasienten var en 15 år gammel jente som hadde bilaterale nedsatt cyster bemerket på fosterets ultralyd og ved 5 års alder hadde liten, multicystic nyrer på ultralyd. På 12 år, menarche ble komplisert av hematocolpos på grunn av agenesis i øvre og midtre tredjedeler av skjeden, som var kirurgisk korrigert. Ved laparoskopi, mullerian misdannelser ble sett, inkludert høyre unicornuate livmoren, noncavitating rudimentære venstre horn, og høyre hematosalpinx. Vekst og psykomotorisk utvikling var normal i både pasienter, og begge hadde normalt blodsukkernivå.,

Nik-Zainal et al. (2011) utført array CGH på DNA-prøver fra en kohort av 63 personer med mullerian aplasi, og fant at 9 (14%) hadde kopiere antall varianter, inkludert 4 med microdeletion på 16p11.2, 4 med microdeletion på 17q12, og 1 med en microdeletion på distale 22q11.2. Microdeletions på 16p11.2 eller 17q12 ble funnet i 4 av 38 tilfeller (10.5%) med isolert mullerian aplasi, og på 16p11.2, 17q12, eller 22q11.2 i 5 av 25 tilfeller (20%) med syndromic mullerian aplasi.

Timmreck et al., (2003) undersøkte sammenhengen mellom mutasjoner i cystisk fibrose transmembrane konduktans regulator genet (CFTR; 602421) og medfødt fravær av livmor og vagina (CAUV). CFTR mutasjoner er forbundet med medfødt bilaterale fravær av vas deferens (CBAVD; 277180). CBAVD er forårsaket av en forstyrrelse i vas deferens, en wolffian duct derivat. Fordi embryologic utvikling av mullerian kanaler avhenger direkte på før normal utvikling av wolffian kanaler, det samme genet produkter kan være nødvendig for normal embryologic utvikling av både duktalt systemer., Timmreck et al. (2003) har studert DNA-prøver fra 25 pasienter med CAUV for tilstedeværelse av 33 av de vanligste CFTR-mutasjoner. To pasienter var heterozygote for CFTR-mutasjoner. Den ene var den W1282X mutasjon (602421.0022) og den andre var delF508 mutasjon (602421.0001). Forekomsten av 33 CFTR-mutasjoner er funnet i pasienter med CAUV (8%) var dobbelt så stort som finnes i den generelle befolkningen (4%), men mye mindre enn forekomsten av mutasjoner i CFTR menn med CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) konkluderte med at det er usannsynlig at CFTR-mutasjoner er årsak CAUV i kvinner, men CAUV hos kvinner kan være den samme lidelse som CAUVD i menn som ikke har CFTR-mutasjoner.

Jacquinet et al. (2020) utført målrettet sekvensering av GREB1L (617782) – genet i 68 ubeslektede individer med MRKH eller uterine misdannelser. Seks varianter av usikker betydning i henhold til ACMG kriterier ble identifisert i dette kullet, inkludert 5 missense mutasjoner og 1 synonymt mutasjon., En av de missense mutasjoner (E93K) ble identifisert i et individ (U120) med MRKH og en person (U149) og en familie (familie 9) med tilbakefall av livmor og nyre misdannelser. Denne varianten hadde en mindre allelet frekvens av 0.004939 i den Europeiske befolkningen i gnomAD database. Jacquinet et al. (2020) konkluderte med at heterozygote GREB1L mutasjoner kan bidra til MRKH, men at full sykdom penetrance sannsynlig krever bidrag fra flere genetiske eller miljømessige faktorer.

Utelukkelse Studier

Clement-Sisa et al., (2005) har analysert WNT4 genet, men identifiserte ingen mutasjoner i 19 pasienter med mullerian aplasi fra 15 familier, 11 av dem hadde symmetrisk livmoren forandringer som er typisk for RKH og 6 som hadde asymmetrisk livmoren og nedsatt anomalier; en full livmor undersøkelsen var ikke tilgjengelig i 4 tilfeller. Clement-Sisa et al. (2005) konkluderte med at WNT4 er ikke en stor sykdom som forårsaker genet i MRKH anomali.

Cheroki et al. (2006) klarte ikke å finne mutasjoner i WNT4 genet i 25 kvinner med MRKH anomali.

Biason-Lauber et al., (2007) fant ingen mutasjoner i WNT4 genet i 5 pasienter med varierende grad av mullerian misdannelser, 2 av dem hadde også nedsatt agenesis og katter, og som alle var negative for mutasjon i TCF2 genet (189907).

Philibert et al. (2008) fant ingen mutasjoner i WNT4 genet i 27 unge jenter med primær amenoré, XX karyotype, og mullerian duct abnormiteter, som var negative for mutasjon i TCF2 genet.

I 6 Brasilianske 46,XX pasienter med MRKH feil, Drummond et al. (2008) sekvensert den WNT4 genet, men fant ingen nukleotid variasjon i koding exons.,

Bernardini et al. (2009) utførte en fokusert kromosom 17 array CGH analyse i 20 etterfølgende MRKH pasienter, men oppdaget ingen avvik, direkte sekvensering av kandidat gener TCF2 og LHX1 (601999) viste ingen sykdomsfremkallende mutasjoner.