Abstrakt
Bakgrunn. Abdominoperineal reseksjon (APR) har vært forbundet med nedsatt overlevelse i nonmetastatic endetarms kreft pasienter. Det er uklart om dette ugunstig utfall er på grunn av den kirurgiske prosedyren i seg selv, eller som er en konsekvens av tumor-relaterte egenskaper. Studie Design. Pasientene ble identifisert fra Overvåking, Epidemiologi, og sluttresultatet database., Virkningen av APR forhold til coloanal anastomosis (CAA) på overlevelse ble vurdert ved Cox-regresjon og tilbøyelighet-score matching. Resultat. I 36,488 pasienter med endetarmskreft reseksjon, den APR pris redusert fra 31.8% i 1998 til 19.2% i 2011, med en betydelig trend endring i 2004 på 21.6% (). For å minimalisere potensielle tid-trend bias, overlevelse analysen ble begrenset til pasienter som er diagnostisert etter 2004. APR var assosiert med en økt risiko for kreft-spesifikk dødelighet etter ujusterte analyser (HR = 1.61, 95% CI: 1.28–2.03, ) og multivariabel justering (HR = 1.39, 95% CI: 1.10–1.76, )., Etter optimal justering av svært partisk pasienten egenskaper ved tilbøyelighet-score matching, APR ikke var identifisert som en risikofaktor for kreft-spesifikk dødelighet (HR = 0.85, 95% CI: 0.56–1.29, ). Konklusjon. Den nåværende tendensen resultat justert for analyse gir bevis for at verre oncological utfall hos pasienter som gjennomgår APR forhold til LUFTFARTSTILSYNET er forårsaket av forskjellige pasienten egenskaper og ikke av den kirurgiske prosedyren i seg selv.
1., Innledning
Abdominoperineal reseksjon (APR) har lenge vært betraktet som standard for omsorg for kurativ behandling av distale endetarms kreft. Nylig, dette dogmet har i økende grad blitt avhørt . Foruten det faktum at det APR definerer sphincter formue ved å opprette en permanent kolostomi, det har også blitt assosiert med en svekket oncological utfall og overlevelse i forhold til restorative operasjoner , selv om utført for distale endetarmskreft med coloanal anastomosis (CAA) .,
beslutningsprosessen for sphincter bevaring kontra sphincter reseksjon er knyttet til en rekke tumor – og pasient-relaterte egenskaper. Om et ugunstig utfall er på grunn av ett eller en kombinasjon av disse faktorene, eller til den kirurgiske prosedyren i APRIL i seg selv er et spørsmål til debatt . En fremtredende faktor er en svulst avstand til anal sphincters. Fordi et bredt distale margin har tidligere blitt vurdert til å være av særlig betydning, svulster mindre enn 5 cm fra anal kanten ikke kunne opereres, med unntak av APRIL., Fordi de lokale tilbakefall og total overlevelse ble deretter vist seg ikke å bli forstyrret av en begrenset margin, anbefales distal reseksjon-marginen var trinnvis redusert fra 5 cm til 1 cm og enda til 0,5 cm i spesielle tilfeller av svulster som var downstaged etter neoadjuvant chemoradiotherapy . Men i pasienter med høyere svulst karakterer, en bredere distale margin anbefales ., Andre faktorer som kan føre til utføring av APRIL og ikke en sphincter-å bevare prosedyren er høyere T-stadium , mannlig kjønn med et smalt bekken , høyere alder og nedsatt preoperativ sphincter-funksjonen for å unngå postoperative inkontinens .
I litteraturen, det er motsetninger om virkningen av APRIL på oncological utfall og overlevelse . Merk av, noen av de faktorer som favoriserer APR over restorative operasjoner (f.eks., T-stadium, alder og avstand til anal kanten) er uavhengige risikofaktorer for dårlig oncologic utfallet etter APR ., I tillegg, frekvensen av APRIL har sunket betraktelig i løpet av de siste to tiårene . Derfor, en sammenligning av APR versus LUFTFARTSTILSYNET bør vurdere et slikt utvalg og tid-trend bias.
Derfor, den tar sikte av den nåværende befolkningen-basert undersøkelse var å først definere den optimale studie periode av tid-trend-analyse, og deretter å vurdere den antatte virkningen av APR versus LUFTFARTSTILSYNET på overlevelse i ujusterte og multivariabel Cox proporsjonal fare regresjons analyser., Til slutt, en statistisk optimal justering for ubalanser i pasientens egenskaper ble foretatt av tilbøyelighet score matching for å ytterligere utdype prognostisk betydning av APRIL.
2. Materialer og Metoder
2.1. Kohorten Definisjon: Overvåking, Epidemiologi, og sluttresultatet
Data fra Overvåking, Epidemiologi, og sluttresultatet (SEER) Program for National Cancer Institute i Usa, som dekker ca 28% av krefttilfeller i Usa, var kilden til den nåværende befolkningen-basert analyse ., SEEREN data ble samlet inn og rapportert om bruk av data elementer og koder som dokumentert av North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR) . Primær kreft stedet og histology ble kodet i henhold til kriteriene i den tredje utgaven av den Internasjonale statistiske klassifikasjonen av Sykdommer og for Onkologi (ICD-O-3) . Rektal cancer pasienter ble identifisert av ICD-O-3 nettstedet kode C20.9 og atferd-kode 3 (NAACCR Elementer 522 og 523)., Pasienter diagnostisert ved obduksjon eller bare av dødsattest ble ekskludert, så vel som pasienter uten histologically bekreftet kreft (NAACCR Elementer 490 og 2180) og pasienter med forekomst av en annen malignitet foregående endetarmskreft (NAACCR Element 380)., Analysen ble ytterligere begrenset til pasienter med adenocarcinoma identifisert med ICD-O-3 histology koder 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, og 8263 (NAACCR Element 522), pasienter uten fjernt metastaser (NAACCR Element 790 i 1998 til 2003, og Elementet 3000 i 2004 til 2011), og pasienter uten intraoperative stråling (NAACCR Element 1360). For trend analyse, pasienter med endetarmskreft reseksjon var inkludert (NAACCR Element 1290, – koder 30 til 80)., For å analysere virkningen av APRIL på prognose, kohort ble ytterligere begrenset til pasienter diagnostisert mellom 2005 og 2011 og gjennomgår enten APR eller endetarms kreft reseksjon med sphincter bevaring og LUFTFARTSTILSYNET (NAACCR Element 1290, – koder 50 og 40). Pasienter som gjennomgår endetarmskreft reseksjon med kolorektal anastomosis var ikke inkludert i overlevelse analyse fordi de var blandet med pasienter som gjennomgår fremre reseksjon uten å fullføre mesorectal eksisjon og pasienter behandlet med Hartmann prosedyre (NAACCR Element 1290, – koden 30).
2.2., Statistiske Analyser
Statistiske analyser ble utført ved hjelp av R statistisk programvare (https://www.r-project.org/). En to-sidig verdi < trinn på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Kontinuerlige data er uttrykt som medians (interkvartil avstand). Chi-kvadrat statistikk og Mann–Whitney tester ble brukt til å sammenligne proporsjoner og kontinuerlige variabler. I regresjonsanalysen, alle verdier ble beregnet på grunnlag av likelihood-ratio tester. Wald-type konfidensintervall ble beregnet.,
for Å analysere den tid trend i den APR pris, logistisk regresjon og Davis tester ble brukt for å teste for poeng i gang en betydelig endring i den APR rangere hadde skjedd. Joinpoint regresjonsanalyser ble brukt for å definere den best passende tidspunkt for en endring i gang utviklingen av den APR pris. Trendene i de to segmentene er definert av joinpoint var preget av årlig prosentvis endring . For sensitivitetsanalyse, den tid trend ble til slutt vurdert av LØSS regresjonsanalyser .,
Etter at du har sammenlignet pasienter med APRIL og LUFTFARTSTILSYNET i beskrivende analyse, APRIL ble vurdert som en prognostisk faktor for generelle og kreft-spesifikk overlevelse i Kaplan-Meier-analyse, og i Cox regresjon analyser med og uten risk-justering for tumor scenen i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6. utgave) for gjenopprettede regionale lymfeknuter, grading, år av diagnose, alder, kjønn, etnisitet, og ekteskapelig status (risiko angitt)., Full modell Cox regresjon ble ytterligere belyst ved en bakover med variabel søknadsbehandlingen fra full modell basert på Akaike ‘ s information criterion. Proporsjonal fare forutsetningen var testet av skalert Schoenfeld rester og ved inspeksjon av hazard ratio (HR) plott . Deretter prediktorer av APRIL i risiko sett ble vurdert i multivariabel logistisk regresjon for å vurdere bias vedrørende APR. Videre, en tilbøyelighet score analyse ble utført som en bedre og mer raffinert statistisk metode for å justere for alle potensielle baseline-konfunderende variabler i risiko-sett ., Tilbøyelighet score matching ble utført som eksakt matching. I denne prosedyren, hver pasient som gjennomgår APR passet til alle mulige pasienter som gjennomgår CAA med nøyaktig de samme verdier på alle covariates, forming underklasser slik at det innenfor hver subclass begge gruppene hadde akkurat det samme covariate verdier når du har tilordnet vekter til hver enkelt. Pasienter som gjennomgår APR som ikke har et motstykke blant pasienter som gjennomgår LUFTFARTSTILSYNET og vice versa ble ekskludert fra denne analysen., Til slutt, totalt og kreft-spesifikk overlevelse hos pasienter som gjennomgår APRIL ble vurdert i en Cox regresjons-analyse ved hjelp av vekter innhentet av matchende tilbøyelighet score analyse.
3. Resultater
3.1. Trend Analyse
trenden analysen var basert på 36,488 pasienter som gjennomgikk reseksjon av nonmetastatic rektal adenocarcinoma. Frekvensen av APRIL falt betydelig fra 31.8% i 1998 til 19.2% i 2011 (). Videre analysere denne trend (Figur 1), joinpoint regresjonsanalyser identifisert et bemerkelsesverdig endring i den APR pris på den 4. kvartal 2004 ()., 95% konfidensintervall for dette bruddet i tid trend ble anslått til å være mellom 4. kvartal 2002 og 3. kvartal av 2006. Det var ingen bevis for ytterligere relevante endringer i trenden (). Fra 1. kvartal 1998 til 4. kvartal 2004, og den observerte frekvensen av APRIL gikk ned fra 30.4% til 21.6%, tilsvarende en årlig prosentvis endring av -7.1% (95% CI: -9.1% til -5.2%, ). Deretter frekvensen av APRIL gikk ytterligere ned til 18,8% i 4. kvartal 2011 (), men til en mye lavere grad. Årlig prosentvis endring etter 2004 var -2.0% (95% CI: -3.6% til -0.3%)., En LØSS regresjon ble utført sensitivitetsanalyse og bekreftet en lavere nedgang etter 2004 (Figur 1).
– >
3.2. Pasienten Egenskaper for Abdominoperineal Reseksjon
komparativ analyse av oncologic utfall etter APR versus CAA var begrenset til pasienter som er diagnostisert etter 2004 for å minimalisere potensielle tid-trend bias, forlater 4,700 pasienter kvalifisert for denne delen av analysen., Av disse, 3,898 pasienter (82.9%) gjennomgikk APR og 802 (17.1%) gjennomgikk rektal reseksjon med LUFTFARTSTILSYNET. Tabell 1 oppsummerer pasienten egenskaper for begge grupper. Pasienter med APR hadde mer avansert kreft stadier, mindre regionale lymfeknuter hentet, mer avansert sortering, og flere programmer av strålebehandling, var betydelig eldre, var mindre ofte Afrikansk-Amerikanere, og var sjeldnere gift.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., For å justere for Pasienten Egenskaper med Tilbøyelighet Score Matching
for Å ytterligere underbygge tilbøyelighet til APRIL i pasientens egenskaper og dets potensiale for innflytelse på overlevelse, logistisk regresjonsanalyse med multivariabel justering ble utført (Tabell 3). Pasienter som gjennomgår APR hadde mer avansert kreft stadier og mer strålebehandling behandlinger, var betydelig eldre, var mindre ofte Afrikansk-Amerikanere, og var sjeldnere gift.
4., Diskusjon og Konklusjoner
denne studien, å det beste av vår kunnskap, den første SEER analyse søker tilbøyelighet score matching for å finne prognostisk betydning av APR versus LUFTFARTSTILSYNET. Basert på ligningsmessig kohort av nonmetastatic endetarms kreft pasienter, den nåværende studien avdekket følgende to sentrale resultater.
Først, frekvensen av APRIL gikk ned fra 31.8% i 1998 til 19.2% i 2011, med en betydelig endring i denne trenden ved utgangen av 2004., For det andre, APR var forbundet med en betydelig overlevelse ulempe i univariate analyser og etter konvensjonell multivariabel justering. Dette funnet var i motsetning til mangel på innflytelse av APRIL på overlevelse når optimalt justering av nøyaktig tilbøyelighet score matching. Følgelig, sammenhengen mellom APRIL og dårligere overlevelse observert i konvensjonell analyse er ikke på grunn av den APR seg selv, men forårsaket av svært partisk pasienten egenskaper.,
nedgangen i den APR pris bekrefter tidligere forskning som har oppgitt en pris på 23% reduksjon i nonrestorative rektal resections mellom 2005 og 2010 i regioner som omfattes av SEER-registeret . I England, analyse av nasjonale administrative database mellom 1996 og 2004 viste at den APR pris betydelig redusert fra 29% til 21% . I tillegg til den synkende trenden i APRIL, priser i APRIL variere voldsomt i litteraturen. I sin retrospektiv analyse av utslipp av data fra 21 stater i USA fra 2002 til 2004, Ricciardi et al. dokumentert APR en pris av 50% .,
The trend endring i 2004 observert i den foreliggende undersøkelsen kan forklares ved å øke gjennomføringen av preoperativ chemoradiotherapy på den tiden. I 2004, Sauer et al. vist bedre lokal kontroll og en redusert pris i APRIL i pasienter med preoperativ i forhold til postoperativ chemoradiotherapy ., En annen trend endring i 2004 kan være økt bruk av faset array coil MR-undersøkelse , som viste seg å være en mer nøyaktig diagnose teknikk i prediksjon av en positiv omkrets reseksjon margin og sphincter infiltrasjon og kan dermed har minimert potensielle overtreatment av APRIL. Videre mer utbredt bruk av stifting enheter kan ha bidratt til nedgang i frekvensen av APRIL . Uunngåelig, for en del av pasientene, er at de med sphincter-infiltrere svulster, APR er fortsatt den eneste helbredende behandling., I fremtiden, bruk av preoperativ, målrettet behandling for å nonmetastatic endetarmskreft ytterligere kan redusere nesten stagnasjon pris .
risikoen for dødelighet for APR forhold til LUFTFARTSTILSYNET var utelukkende analysert hos pasienter diagnostisert etter 2005, en periode med kun moderate endringer i APR pris. Dermed tid-trend bias ble minimert. I denne analysen APR var forbundet med en signifikant økt risiko for dødelighet, som var ca 60% etter univariate analyser og ca 38% etter konvensjonell multivariabel justering., I kontrast, etter eksakte tilbøyelighet score matching, ingen økt risiko for dødelighet ble observert etter APR. For å utdype dette avviket, pasient og tumor egenskaper ble vurdert.
merk, konvensjonelle multivariabel analyse kan ikke fullt justere for confounders; for eksempel, den kan ikke ta hensyn til den kombinerte effekten av to confounders (f.eks., alder og kjønn). Videre, effekter, for eksempel collinearity kan ikke utelukkes., I kontrast, nøyaktig veid tilbøyelighet score matching som ble anvendt i den foreliggende studien er en moderne, førsteklasses statistisk metode for å bygge to like grupper, og dermed simulere randomisering og er til hinder for utvalget bias . Det var en statistisk signifikant og klinisk relevant å påvirke pasienten og tumor egenskaper mellom APRIL og LUFTFARTSTILSYNET grupper som sterkt favorisert CAA mot APR. Uavhengige risikofaktorer for en dårlig oncologic utfallet etter APR forekom oftere i den APR gruppe., Pasienter som gjennomgår APR var eldre, hadde mer avansert kreft stadier, og hadde færre regionale lymfeknuter hentet. Risikoen for dødelighet etter APR versus BLE redusert med en høyere grad av justering og var null når en optimal justering ble utført av nøyaktig tilbøyelighet score matching. Derfor, sammenhengen mellom APRIL og verre samlet og kreft-spesifikk overlevelse er ikke skyldes APR seg selv, men snarere reflekterer uheldig pasienten og tumor egenskaper.,
forholdet mellom nivået av justering for pasienten og tumor egenskaper og oncologic utfallet forklarer noen av de motstridende funn i litteraturen . En SEER-basert analyse fra 1998 til 2007 fant en 35% økt risiko for dødelighet for APR etter konvensjonell multivariabel-justert Cox-regresjon . En svensk populasjonsbasert analyse fra 1995 til 2003, og to enkle center analyser fra 1989 til 2002 og fra 1990 til 2006 fant ikke en slik negativ effekt ., I kontrast, i en samlet analyse av fem Europeiske studier mellom 1987 og 2003 utgitt av den Dulk et al. Lys over norge , OKT var assosiert med en høyere forekomst av en positiv omkrets margin og av lokale residiv samt redusert overlevelse, selv om sannsynligheten for gjennomgår APR var inkludert i multivariabel analyse . En annen undersøkelse av dataene i den nederlandske Kirurgisk Kolorektal Revisjon utført mellom 2010 og 2011 av samme forskergruppe fant ikke en økt grad av positiv omkrets margin etter APR .,
Den siste innføring av en mer radikal operativ teknikk kan forklare potensial for forbedring i oncological utfallet etter APR. I 2005, Marra og medforfattere viste at i standard APR prøven har en mindre diameter på plasseringen av svulsten i forhold til fremre reseksjon med total mesorectal eksisjon (TME). Konsekvensene av en mindre diameter var en mindre median avstand fra tumor til langsgående reseksjon margin (CRM) og mer CRM positive prøver . Ved begynnelsen av det 21. århundre, Holm et al., begynte å utføre mer omfattende APR, stopper abdominal disseksjon ovenfor begynnelsen av levators og dissekerende mer radikalt fra under for å fjerne disse musklene . West et al. viste i 2010 at dette sylindrisk eller extralevator APR tilnærming ført til redusert forekomst av positive CRM og intraoperative perforeringer . Nyere systematiske oversikter og meta-analyser viste signifikant færre lokale residiv etter mer omfattende prosedyre ., Data på effekt på overlevelse er fortsatt mangelvare, og noen studier viser en forbedring , mens mindre analyser har ikke gitt betydelig bedre oncological resultater sammenlignet med standard APR . Delvis eller fullstendig tilpasning av denne nye form av APRIL i de siste årene, noe som ikke er omtalt i de fleste studier, kan legge til motstridende resultater om oncologic utfallet.
Vi ønsker å anerkjenne de begrensninger i den foreliggende undersøkelsen., Første, data tilsvarende svulst høyde, adjuvant behandling, comorbidities, kvalitet av TME og CRM engasjement er ikke tilgjengelig i SEER-registeret. Derfor, i den utstrekning disse parametrene kan ha påvirket prognosen er fortsatt uklart. Selv om vi utført risk-justering for kjente confounders, potensiell skjevhet på grunn av ukjente konfunderende kan ikke utelukkes. I tillegg, overlevelse er ikke den eneste oncological utfallet i kreft pasientbehandling., Inkontinens, genitourinary funksjon og det overordnede kriteriet for livskvalitet er viktig for å bestemme hvilken type operasjon som skal utføres. Dessverre, SEER-databasen ikke inneholder data om kvaliteten av livet. Ifølge en nyere Cochrane-meta-analyse, pålitelige konklusjoner om kvaliteten på livet etter APR versus LUFTFARTSTILSYNET har ikke vært mulig hittil . I tillegg data om postoperativ sykelighet etter APR og LUFTFARTSTILSYNET er sparsom, med noen bevis for en lignende pris etter både prosedyrer .,
Den største styrken til den foreliggende undersøkelse kommer fra stor makt forbundet med sin store prøven størrelse. Fordi randomiserte kontrollerte studier direkte sammenligning av resultater etter APR og LUFTFARTSTILSYNET er mangelfull og vanskelig å utføre på grunn av etiske grunner, foreliggende analyse er trolig den mest egnede studiedesign.
5. Konklusjon
I sammendraget, den nåværende befolkningen-basert undersøkelse på nonmetastatic endetarms kreft pasienter gir bevis for at APR seg selv ikke er forbundet med dårligere samlet eller kreft-spesifikk overlevelse., APR utføres i nærvær av dårlige prognostiske faktorer, slik som alder og tumor scenen. Derfor, totalt og kreft-spesifikk overlevelse bør ikke være et problem når du avgjør om du skal utføre APR.
Konkurrerende Interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfatternes Bidrag
Rene Warschkow og Sabrina M. Ebinger bidratt like mye til dette arbeidet.