OSS Pharm. 2016;41(12):38-41.
Paracetamol (kjent som paracetamol i Europa) er en av de mest brukte oral medisiner for smerter og feber reduksjon. I motsetning til typiske ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, paracetamol har bare en mindre effekt på vev cyklooksygenase aktivitet, og ser ut til å produsere analgesi ved økende smerter terskler, kanskje gjennom hemming av nitrogenoksid vei som er aktivert av mange smerter nevrotransmitter-reseptorer., Hvis brukt riktig terapeutiske doser paracetamol har en utmerket sikkerhetsprofil, men den viktigste bivirkningen er hepatotoxicity, som kan oppstå etter overdose eller misbruk. Dette er fordi paracetamol er metabolisert i leveren. I Usa, paracetamol toksisitet er den vanligste årsaken til akutt leversvikt og den nest vanligste årsaken til leversvikt krever transplantasjon.1
Paracetamol overdose er også kjent som paracetamol forgiftning., American Association of Poison Control Centers samtaler paracetamol en av de mest vanlige legemidler som er forbundet med både tilsiktet og utilsiktet forgiftning og toksisitet.1 For de fleste, det er trygt å ta på 4 000 mg (4 g) av paracetamol i løpet av en 24-timers periode. Utilsiktet overdose kan oppstå når en person tar for mye paracetamol fordi smerte eller feber ikke mindre etter den anbefalte dosen, eller når en person tar for mange forskjellige medisiner som inneholder paracetamol. Disse inkluderer sove piller og medisiner for forkjølelse, influensa, og allergier., I tillegg, med utvidet-release piller, paracetamol er fortsatt i kroppen for en lengre periode av tid.2
2014 årlig rapport av American Association of Poison Control Centers » Nasjonale Gift Data System bemerket 50,396 enkelt eksponeringer for å paracetamol alene og 22,951 enkelt eksponeringer for å paracetamol i kombinasjon med andre medisiner. Paracetamol eksponering alene resulterte i 65 dødsfall, og paracetamol kombinasjoner resulterte i 42 dødsfall.1
Denne artikkelen vil kort gjennomgå historie, sikkerhet profil, klinisk bilde og behandling av paracetamol rus.,
Paracetamol Historie og Profil
Når paracetamol ble introdusert til markedet i USA i 1947, det var bare tilgjengelig på resept. I 1960, status ble endret til OTC. I 2011, en IV formulering av paracetamol ble godkjent i USA for innleggelse voksne og barn i alderen >2 år.1
Paracetamol, eller N-acetyl-p-aminophenol (APAP), er tilgjengelig i mer enn 200 RESEPTFRIE og reseptbelagte medisiner under forskjellige varemerker eller varenavn., Paracetamol er tilgjengelig i en rekke former, som for eksempel eliksirer, suspensjoner, tabletter (oppløselig og tygges), caplets, kapsler, og parafin-base-rektal stikkpiller. I USA, >25 milliarder doser selges årlig i form av 325 mg og 500 mg umiddelbar release tabletter og 650 mg utvidet-release produkter markedsført for behandling av leddgikt. Kombinasjon slike formuleringer som hydrocodone-paracetamol og oxycodone-paracetamol er ansett som kontrollerte stoffer, og krever en resept.,3
Paracetamol er en av de mest brukte medisiner for smerter og feber reduksjon i barn. Dette er delvis på grunn av den kontraindikasjon av aspirin i pediatriske pasienter (Reye syndrom). Paracetamol er raskt og fullstendig absorbert fra mage-tarm (GI) skrift.
Paracetamol overdose kan oppstå i alle aldre. I barn i alderen <1 år, kan det oppstå når en omsorgsperson forvalter feil doser av medisiner som inneholder paracetamol. Utilsiktet forgiftning kan også oppstå hos barn og unge barn med ukontrollert tilgang til medisiner., Selv om paracetamol toksisitet er spesielt vanlig hos barn, de fleste av de alvorlige og fatale tilfeller har oppstått i voksne.3-5
I et forsøk på å redusere potensialet for paracetamol toksisitet i USA, en rekke farmasøytiske regulatoriske endringer har blitt introdusert. I 2009, FDA nødvendig at informasjon om risiko av paracetamol-indusert hepatotoxicity være utstyrt med reseptfrie og reseptbelagte APAP-som inneholder medisiner. I tillegg, FDA har vurdert å redusere maksimum anbefalt daglig dose.,3 til Slutt, i januar 2014, FDA har utstedt en erklæring om at kombinasjonen reseptbelagte smertestillende midler som inneholder >325 mg paracetamol per tablett, kapsel, eller en annen dosering form ikke lenger være foreskrevet på grunn av risiko for leverskade.5
Forskning viser at paracetamol kan også føre til potensielt dødelig hud lidelser, slik som Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, og akutt generalisert exanthematous pustulosis., Dette er grunnen til at FDA rådet i August 2013 at alle som har en hud reaksjon, slik som utviklingen av et utslett eller blemmer, mens du tar paracetamol bør slutte å bruke stoffet, og søke øyeblikkelig medisinsk hjelp.3,5
Standard og Giftig Paracetamol-Doser
For barn i alderen <12 år og/eller som veier <50 kg, maksimal daglig dose er 75 mg/kg, med en anbefalt dose på 10 til 15 mg/kg hver 4 til 6 timer etter behov, og ikke mer enn fem doser per 24-timers periode., På grunn av absorpsjon forskjeller, vekt-basert endetarms-stikkpille dosering for barn er høyere (15-20 mg/kg per dose), og bruker de samme tidsintervall som for oral paracetamol.5
hos voksne, minimum giftig dose av paracetamol som et enkelt inntak er 7,5 til 10 g; akutt inntak av >150 mg/kg eller 12 g av paracetamol hos voksne regnes som en giftig dose og bærer en høy risiko for leverskade., Hos friske barn i alderen 1 til 6 år, minimum giftig dose av paracetamol som et enkelt inntak er 150 mg/kg, og akutt inntak av ≥250 mg/kg utgjør en betydelig risiko for paracetamol-indusert hepatotoxicity.5 Barn som sluker >350 mg/kg og er ikke riktig behandlet, er i høy risiko for alvorlige hepatotoxicity.5
Klinisk Presentasjon og Laboratorium Funn
Fordi kliniske symptomer på slutten-subkronisk toksisitet ikke manifestere seg før 24 til 48 timer etter akutt inntak, de fleste pasienter med paracetamol overdose vil være asymptomatiske utgangspunktet., Dette gjør det tid for inntak, antallet og utformingen av paracetamol inntatt svært viktig for diagnose av levertoksisitet.3,5
De kliniske manifestasjoner av paracetamol toksisitet er vanligvis delt inn i fire stadier. Se TABELL 1 for en oppsummering av disse fasene. Laboratoriet funn kan variere i henhold til graden av hepatotoxicity.3,5
Pathophysiology
Paracetamol metaboliseres hovedsakelig av tre i leveren giftig, vannløselige forbindelser som er eliminert i urinen., I akutt overdose, eller når maksimal daglig dose er overskredet over en lengre periode, metabolisme ved konjugasjon blir mettet, og overflødig APAP er oxidatively metaboliseres av CYP-enzymer 2E1, 1A2, 2A6, og 3A4 til hepatotoxic reaktive metabolitt N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI).5,6
NAPQI har en svært kort halveringstid, og er raskt conjugated med glutation, en sulfhydryl donor, og utskilles renally., Under forhold med overdreven NAPQI formasjonen eller en tilnærmet 70% reduksjon i glutation butikker, NAPQI covalently binder seg til cysteinyl sulfhydryl grupper av hepatocellulært proteiner, som danner NAPQI-protein adducts. En kaskade av oksidativ skade og mitokondrie dysfunksjon oppstår, og den påfølgende inflammatorisk respons forplanter hepatocellulær skade og død.6 Derfor, produksjon av NAPQI, i overkant av et tilstrekkelig store til å bøye glutation i leveren vev, er forbundet med hepatocellulær skade, nekrose, og nedsatt feil.,5
motgift for paracetamol forgiftning, N-acetylcysteine (NAC), er en teori om å jobbe seg gjennom en rekke beskyttende mekanismer. Siden NAC er en forløper til glutation, det øker konsentrasjonen av glutation tilgjengelig for konjugasjon av NAPQI. NAC forbedrer også sulfat konjugasjon av unmetabolized APAP, fungerer som en anti-inflammatorisk og antioksidant, og har positiv inotropic effekter.6
I tillegg, NAC øker lokale nitrogenoksid konsentrasjoner og fremmer microcirculatory blodstrøm, forbedre lokal oksygentilførsel til perifere vev., Den microvascular virkninger av NAC terapi er assosiert med en reduksjon i sykelighet og dødelighet, selv når NAC er gitt i innstillingen av etablerte hepatotoxicity.5
NAC er maksimalt hepatoprotective når det gis innen 8 timer av akutt paracetamol inntak. Når det indikeres, men NAC bør administreres uavhengig av den tiden som har gått siden overdose. Terapi med NAC har vist seg å redusere dødelighet i sen-presentere pasienter med nedsatt lever-svikt, selv i fravær av målbare serum APAP nivåer.,6
Diagnose
evaluering av IV paracetamol overdose er lik som en muntlig overdose.1 Fordi motvirkende behandlingen er mest effektiv når initiert innen 8 timer etter inntak, det er viktig å få en nøyaktig historikk av tiden(s) for inntak, mengden av paracetamol og formulering av paracetamol inntatt. Dette vil redusere risikoen for hepatotoxicity.2
grunnlag for diagnose og behandling av paracetamol overdose er serum paracetamol konsentrasjon., Dette er nyttig selv i fravær av kliniske symptomer, fordi disse symptomene er forsinket. Den Rumack-Matteus nomogram er logisk mulige hepatotoxicity etter én, akutt ingestions av paracetamol.,vingen analyser er anbefalt å legge til rette diagnose:
• Alkalisk fosfatase
• protrombintid og internasjonalt normalisert ratio
• Glukose nivåer
• Nyre-funksjon studier (blod urea nitrogen, kreatinin)
• Lipase og amylase (i abdominal smerte)
• Salicylate nivå (i pasienter med mistenkt coingestants)
• Arterielt blod gass og ammoniakk (i klinisk kompromittert pasienter)
• Serum ammoniakk og CT-skanning av hjernen hos pasienter med mental status, endringer
Farmakokinetikk: Inntatt paracetamol absorberes raskt fra mage og tynntarm., Serum konsentrasjon topper 1 til 2 timer etter inntak. Terapeutisk nivå er 5 til 20 mikrogram/mL (33-132 µmol/L). Maksimal plasmakonsentrasjon skje innen 4 timer etter inntak av en overdose av en umiddelbar release forberedelse. Inntak av paracetamol en utvidet-release formulering kan resultere i oppnåelse av topp serum nivåer >4 timer etter inntak.8 Generelt, eliminering av half-life av paracetamol er 2 timer (range 0.9-3.25 timer). Hos pasienter med underliggende hepatisk dysfunksjon, half-life kan vare så lenge som 17 timer etter inntak.,
Behandling
evaluering og behandling tilnærming for en IV paracetamol overdose er lik de for en muntlig overdose.1 Mest akutt avdelinger starte med å GI dekontaminering agenter umiddelbart post svelging. Aktivt kull gis hvis pasienten er våken og presenterer innen 1 time post svelging. Muntlig pollenfilter raskt adsorbs paracetamol.9 Dette GI decontaminant kan gi en betydelig behandling fordel hvis det gis innen 1 time innlegget inntak, eller senere hvis inntak innebærer en agent som forsinkelser gastrisk tømming eller reduserer GI motilitet., Pasienter med paracetamol konsentrasjoner under «mulig» linje for hepatotoxicity på Rumack-Matteus nomogram kan være utladet etter å ha blitt medisinsk klarert.9
Rumack-Matteus nomogram (eller paracetamol-toksisitet nomogram) plott serum paracetamol konsentrasjon mot tiden siden inntak til å forutsi mulige levertoksisitet, samt tillate legen å bestemme om du vil fortsette med NAC behandling. Det er en logaritmisk grafen starter ikke direkte fra inntak, men fra 4 timer etter inntak, etter at opptaket er vurdert som sannsynlig å være komplett., Dette nomogram gir mulighet for presis styring av paracetamol overdose. Generelt, et serum og plasma APAP konsentrasjon av 140-150 mcg/mL på 4 timer etter inntak viser behovet for NAC behandling.7,10 NAC er ca 100% hepatoprotective når det er gitt innen 8 timer etter et akutt paracetamol inntak. NAC er godkjent for både oral og INTRAVENØS administrasjon.
P NAC: FDA-godkjent regime for oral administrasjon av NAC (Mucomyst) er som følger: Fortynn 20% løsning 1:3 med cola, appelsinjuice eller annen brus for å forberede en 5% løsning., Bruk innen 1 time forberedelse til en total behandling av 72 timer.
IV NAC: IV formulering av NAC (Acetadote) er nå brukt i mange beredskap avdelinger for behandling av paracetamol inntak. Bruk av IV formulering av NAC er å foretrekke hvis pasienten ikke er i stand til å tolerere oral NAC på grunn av emesis refraktære til riktig bruk av antiemetika.11
Løsningen for IV Injeksjon: For lasting dose, fortynn 150 mg/kg (maksimalt 15 g) i 5% druesukker i vann (D5W) 200 mL og tilfører over 60 minutter., For det andre dose, fortynn 50 mg/kg (maksimalt 5 g) i D5W 500 mL og tilfører over 4 timer. For det tredje dose, fortynne til 100 mg/kg (maksimalt 10 g) i D5W en 1 000 mL og tilfører over 16 timer. For å unngå at væske overbelastning hos pasienter som veier <40 kg og i dem som krever væske begrensning, redusere volumet av D5W proporsjonalt og kast ubrukte delen.11
Leveren Transplantasjon: I alvorlige hepatotoxicity fører til progresjon til leversvikt, lever-transplantasjon er siste utvei.,
Konklusjon
Paracetamol kan være dødelig i overdose, men mange undervurderer de potensielle farene av denne medisinen. Den terapeutiske dosen er 10 til 15 mg/kg per dose hos barn og 325 1000 mg per dose for voksne, med en maks. anbefalt daglig dose på 80 mg/kg hos barn eller 4 g i voksne. Giftig dose varierer mellom individer, men toksisitet er usannsynlig at resultatet fra en enkelt dose av <150 mg/kg i et barn eller 7.5 g 10 g i av en voksen.,
Den første manifestasjoner av paracetamol forgiftning er ofte milde og uspesifikke, og de ikke pålitelig forutsi senere hepatotoxicity. Paracetamol er raskt og fullstendig absorbert fra mage-tarmkanalen. Serum konsentrasjoner peak mellom 30 minutter og 2 timer etter en muntlig terapeutisk dose. Paracetamol-indusert hepatitt er i akutt innsettende og utvikler seg raskt. Derfor er måling av serum paracetamol konsentrasjon er avgjørende når overdose mistenkes.,
Det er fare for forgiftning er best spådd av om tidspunktet for inntak til serum paracetamol konsentrasjon. Terapeutisk serum konsentrasjoner varierer fra 10 mcg/mL 20 mcg/mL. Etter en enkelt akutt overdose av en umiddelbar release forberedelse, et serum paracetamol konsentrasjon bør trekkes 4 timer rapportert etter inntak. Hvis inntak oppstått >4 timer før presentasjon, konsentrasjonen bør trekkes umiddelbart. Nivået bør vurderes, i henhold til Rumack-Matteus nomogram, for å avgjøre behovet for behandling med NAC.,