Protein S-Mangel
Protein S er en vitamin K–avhengige plasma-glykoprotein (635 aminosyrer, Mr, 70 kDa) som er hovedsakelig fremstilt i leveren, men også i endotelceller, megakaryocytes, og Leydig cellene i testis.275 Protein S er en nonenzymatic kofaktor for APC‐mediert inaktivering av faktorer VIIIa og Va., I tillegg, protein S kan vise APC‐uavhengig antikoagulerende aktivitet ved direkte bindende og hemmende faktor VIIIa i tenase komplisert, så vel som faktorer Va og Xa i prothrombinase komplekse. Den aminoterminal enden av molekylet består av en Gla domene, en aromatisk ring aminosyre domene, en trombin‐sensitive regionen, og fire EGF‐like domener; den carboxyterminal slutten inkluderer en sex-hormone–binding globulin‐som domene snarere enn en serin protease domene., Ca 60% til 70% av total plasma protein S sirkulerer noncovalently bundet i 1:1 stoichiometry til et supplement regulatoriske proteiner, C4b‐bindende protein (C4BPß+), og er inaktiv. Resten sirkulerer som «gratis» protein S (plasma konsentrasjon, 150 nM) med en plasma-half‐life av 96 timer.
protein S (FORDELER, PSa) – genet er lokalisert på den korte armen av kromosom 3 (3p11.1–3p11.2), og består av 15 exons som spenner over 80 kb. I tillegg, et protein S pseudogene (PSß) med på 96,5% homologi til PSa ligger innen 4 centimorgans (cM) av PROFFENE genet., Medfødt protein S-mangel er arvet som en autosomal dominant lidelse med variable penetrance. Utbredelsen av protein S-mangel i den vanlige befolkningen er ca 200 per 100 000 (se Tabell 14-8).
Av de kjente medfødte mangler som kan føre til thrombophilia, testing og tolkning er mest vanskelig for protein S-mangel. På grunnlag av total og gratis plasma protein S-antigen nivåer, protein S-mangel ble første gang kategorisert i tre phenotypes; alle tre har redusert protein S aktivitet., Type i protein S-mangel består av redusert total og gratis protein S-antigen nivåer,276,277 type II består av normal totalt og gratis protein S-antigen nivåer, og type III består normalt av totalt protein S-antigen nivåer, men redusert gratis protein S-antigen. Imidlertid, mutasjoner har blitt identifisert i bare 44% av personer med type III fenotypen, øke muligheten for at noen av disse sakene utgjør ervervede misdannelser.,278 Flere nyere studier viser at mange pasienter med type III-mangel har samme molekylære defekter som de med type i-mangel, og at age‐relatert økning i C4BPß+, men ikke protein S-fører til type III fenotypen.200,275 Om lag to tredeler av protein S–mangelfull pasienter har en type jeg fenotypen, og en tredjedel har en type III fenotypen; den type II fenotypen er sjeldne., Men fordi de fleste laboratorier tidligere vist for protein S-mangel med en gratis protein S antigen-analysen, og på grunn av vår manglende evne til å måle alle protein S antikoagulant aktiviteter, den sanne prevalens av type II protein S-mangel er ukjent.
Plasma protein S (f.eks., APC kofaktor) aktivitet analysene er endret TOS‐ eller PT‐baserte analyser der pasienten protein S nivåer er direkte proporsjonale med protein S kofaktor aktivitet i APC‐mediert forlengelse av koagulasjonstid., I TOS‐basert funksjonell protein S-analysen, pasient-plasma er utvannet i protein S–mangelfull plasma; faste beløp av APC og faktor Va er lagt til, og koagulasjonstid er målt. PT‐baserte analysene er utført på samme måte, eller pasientens native protein C kan være aktivert for å anskaffelses-og tilvirkningskostnader med tillegg av Protac. Tidlig generasjon analysene gir feilaktig lavt protein S aktivitet i nærvær av APC resistens, faktor V Leiden-mutasjon, eller økt faktor II (prothrombin), VII eller VIII aktiviteter., I tillegg, forlengelse av baseline TOS-på grunn av heparin eller et lupus antikoagulant utførte analysen uninterpretable. Nyere generasjon analysene er mindre utsatt for slike forstyrrelser på grunn av større fortynning av pasient-plasma protein S–mangelfull plasma, tillegg av en økt mengde av faktor Va, og inkludering av polybrene å nøytralisere noen heparin effekt. Imidlertid økt faktor VIII-aktivitet (som oppstår ved akutt trombose eller noen annen årsak til en akutt fase reaksjon) fortsatt kan forårsake feilaktig lavt protein S aktivitet med TOS‐baserte analyser.,
Tidlige analyser av plasma protein S protein nivåer typisk målt total protein S-antigen-ELISA. Gratis protein S-antigen nivåene ble målt i plasma supernatant etter utfelling av proteiner S:C4b‐bindende protein komplekser med 3.75% polyetylen glykol (PEG) 6000. Nyere analyser måle gratis protein S-antigen direkte og uten behov for PEG nedbør med bruk av et monoklonalt antistoff-ELISA-som er bestemt for gratis protein S-antigen.,
Analyser for protein S aktivitet eller gratis protein S-antigen-nivå kan brukes til innledende testing for protein S-mangel.275 En screening analyse for protein S-aktivitet kan identifisere type II protein S-mangel som vil bli savnet med en gratis protein S antigen-analysen. Imidlertid, protein S aktivitet analysene er underlagt eventuelle forstyrrelser og bør brukes med forsiktighet som innledende testing. En lav protein S aktivitet bør være bekreftet med en analyse for gratis protein S-antigen., Hvis det forste protein S resultatet er lave med begge metodene, skal resultatet bli bekreftet på et annet eksempel som samles inn etter at det har blitt sørget for at alle potensielt ervervet fører til protein S-mangel har blitt ekskludert eller korrigert. Rutinemessig testing av total protein S-antigen nivåer er unødvendig, men kan være nyttig hvis gratis protein S-antigen nivå og/eller protein S aktiviteten er lav.
Neonatal protein S nivåer er ca 35% og tilnærming voksen nivåer av om 1 års alder.,275 Protein S-nivåene er generelt lavere blant premenopausale enn blant postmenopausale kvinner, og nivåene øker med alderen for både menn og kvinner. Nivåene er redusert med vitamin K-mangel, muntlig (vitamin K-antagonist) antikoagulantia, leversykdom, akutt trombose,279 sepsis, ICF/DIC, humant immunsviktvirus (HIV) – infeksjon,280 og L‐asparaginase terapi, og blant kvinner, av p-piller, graviditet, og østrogen behandling., Selv om total protein S-antigen målinger er generelt økt hos personer med nefrotisk syndrom, gratis protein S-antigen nivåer og protein S-aktivitet kan være redusert på grunn av tap av gratis protein i urinen og forhøyninger i C4b‐bindende protein nivåer.273 For pasienter som er stabilt antikoalugerte på warfarin, en mistanke om medfødt protein S-mangel kan heves når protein S aktivitet er discordantly redusert sammenlignet med faktor II (prothrombin) aktivitet, en vitamin K–avhengige zymogene med et lignende plasma half‐life., Men, endelig diagnose krever gjentatte målinger etter at pasienten har vært av warfarin for minst 4 til 6 uker, og helst lenger. Hvis det ikke er mulig å avvikle warfarin på grunn av alvorlighetsgraden av trombotiske diathesis, slike individer kan studeres mens du får heparin terapi, som ikke endre gratis protein S-antigen nivåer. Familien studier kan også være nyttig i å bekrefte en diagnose av congential protein S-mangel. Forekomst og relativ risiko for første levetid (hendelse) og tilbakevendende VTE er presentert i Tabell 14-8.