I 1987, Manfred startet å jobbe med Major League Baseball (MLB) i løpet av kollektive forhandlinger. I 1994-95 MLB streik, han fungerte som en uavhengig juridisk rådgiver for eierne. Han sluttet seg MLB på heltid i 1998, fungere som konserndirektør for Økonomi og League Saker. Manfred forhandlet MLB første utprøving av avtalen med Major League Baseball-Spillere Association (MLBPA) i 2002, og er representert MLB i forhandlinger med MLBPA når forming nye kollektive forhandlingsavtaler i 2002, 2006 og 2011., I 2013, Manfred led-MLB gransking av Biogenese skandale.
Manfred i 2015 Major League Baseball All-Star Game
På slutten av sesongen 2013, Kommissær for Baseball Bud Selig fremmet Manfred til chief operating officer i MLB. Stillingen hadde vært ubesatt siden Bob DuPuy trakk seg tilbake i 2010. Etter kunngjøringen av Selig pensjonsalder, effektiv etter 2014-sesongen, Manfred ble en av finalistene til å etterfølge ham som Kommissær.,
– 14. August 2014, MLB eiere valgt Manfred å lykkes Selig, slo Boston Red Sox formann Tom Werner og MLB executive vice president for business Tim Brosnan. Manfred antatt office 25. januar 2015. Han uttalte at hans primære mål som kommissær var ungdom oppsøkende, omfavne teknologi, kvikner tempoet i spillet, styrke-spiller relasjoner, og å skape en mer enhetlig virksomhet.,
Som kommissær, Manfred innført regler før starten av 2015-sesongen for å løse tempoet i spillet, inkludert å ha røre forbli i røren er safe og installasjon av tid klokker for å begrense tiden som brukes rundt reklamepauser. Før 2018 sesongen, Manfred introdusert flere regelendringer for å påvirke tempoet i spillet, inkludert å redusere tiden i kommersiell pausene og begrense spiller besøk til pitcher ‘ s haugen. Han har også tatt til orde for utvidelse franchising, oppføring Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal og Vancouver som mulige steder for nye lag.,
On November 15, 2018, eierne utvidet Manfred kontrakt gjennom 2024 sesongen.