H&O Hvorfor er det så viktig å ha nye behandlingsmetoder for pasienter med hjernen metastaser i melanom?
HT Melanom er svært kureres når det presenterer i sine tidlige stadier, selv om det har spredt seg til lokale lymfeknuter. Det blir mye mer vanskelig å behandle når det metastasizes., Risikoen for utvikling av hjernen metastaser er ekstremt høy i melanom, og disse er mer sannsynlig til å skje i melanom enn i alle andre vanlige solid malignitet. Mellom 30% og 40% av pasienter med en diagnose av metastatisk melanom har en hjerne metastasering på diagnosetidspunktet, og opp til 80% av pasientene med metastatisk melanom har en hjerne metastasering på tidspunktet for dødsfallet.
Når svulster begynner å vokse i hjernen, kan de forårsake hevelse og press som påvirker nevrologiske funksjon., Hodepine, nummenhet, svakhet, eller problemer med å snakke eller svelge—symptomene ligner de som av en slag—kan utvikle seg. Symptomene er ganske ødeleggende og påvirke folks ytelse status betydelig. Hvis den ikke behandles riktig, pasienter med melanom og hjernen metastaser har en median overlevelse på bare 4 til 5 måneder.
H&O Hva er standard behandling for pasienter som har melanom med hjernen metastaser?
HT Den vanlige standarden på omsorg for disse pasientene er lokal behandling (kirurgi eller stråling) etterfulgt av systemisk behandling., Kirurgi er vanligvis det beste valget for store, symptomatisk metastaser, spesielt de som viser intratumoral blødning. Stereotactic radiosurgery (SRS) er en svært effektiv form for strålebehandling som gir meningsfylt kontroll av hjernen metastaser. Den største ulempen av SRS er at det fungerer bare for lesjoner som er rettet; det hjelper ikke med lesjoner andre steder i hjernen eller personer utenfor hjernen. Det store flertallet av pasienter som presenterer med hjernen metastaser—ca 90%—har sykdommen både i og utenfor hjernen., Som et resultat, de fleste av dem også får systemisk behandling bestående av immunterapi, målrettet terapi, andre agenter, eller en kombinasjon.
Hele hjernen stråling er noen ganger brukt for pasienter med hjernen metastaser i et forsøk på å gi palliation, selv om det fører til kognitiv svikt. Men en fersk Australsk studie av Hong og kolleger, publisert i Journal of Clinical Oncology i 2019, fant at hele hjernen stråling produserer ikke klinisk nytte i form av fjerne intrakraniell kontroll, overlevelse, eller bevaring av ytelse status., Disse data, som også ble presentert på den 2019 årlige møtet i American Society of Clinical Oncology (ASCO), bekreftet det mange av oss har tenkt i lang tid.
H&O Hva eksperimentelle tilnærminger brukes hos pasienter med hjernen metastaser?
HT Meste av den kliniske studier i melanom gjennomført i løpet av de siste 10 årene spesifikt ekskludert pasienter med hjernen metastaser, med mindre de tidligere hadde mottatt kirurgi eller stråling og har hatt stabil sykdom i minst 4 uker., I løpet av de siste årene, men noen få forsøk har vært designet for å se spesielt på pasienter med hjernen metastaser.
Flere studier har sett på bruk av målrettet terapi med en enkelt agent, for eksempel BRAF-hemmer dabrafenib (Tafinlar, Novartis) eller vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Disse midler har vist seg å krympe hjernen metastaser i ca 40% av pasientene, selv om de ikke har vist seg å bedre progresjon-fri overlevelse utover 4 måneder. Ved å kombinere disse agentene er enda mer effektiv., KOMBI-MB-trial (Studie for å Evaluere Behandling av Dabrafenib Pluss Trametinib i Fag Med BRAF-Mutasjon-Positive Melanom Som Har Spredning til Hjernen) viste at kombinasjonen av dabrafenib og trametinib (Mekinist, Novartis) var i stand til å krympe intrakraniell sykdom i 58% av pasienter med BRAF V600E–positive, asymptomatiske melanom hjernen metastaser, ingen tidligere lokale hjernen terapi, og et Eastern Cooperative Oncology Group performance status på 0 eller 1. Dette er ganske imponerende for behandling alene, med ingen stråling., Et interessant funn var at progresjon-fri overlevelse hos pasienter med sykdom i hjernen var halvparten (ca 5 måneder) av hva vi er vant til å se blant pasienter med sykdom utenfor hjernen (ca 10 måneder). Dette var om fordi vi ønsker å være i stand til å gjøre en så god jobb intracranially som extracranially.
en Annen tilnærming som blir studert er immunterapi., Studier har funnet at enkelt-agent behandling med ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), eller nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) er trygt for hjernen, noe som betyr at det ikke medfører økt hjerne hevelse eller store uventede toksisitet. Det intrakraniale svarprosent i studier av disse midlene var ca 20%. Den nivolumab studie, med Lenge og kolleger, inkludert en gruppe pasienter som fikk nivolumab pluss ipilimumab, og disse pasientene hadde en intrakranial svarprosent på 46%., I alle tilfeller, er pasienter som svarte hadde en tendens til å ha en svært holdbare svar.,
I Sjakkmatt 204 (En Investigational Immuno-terapi Studie for å Vurdere Sikkerhet og effekt hos Pasienter Med Melanom Som Har Spredt seg til Hjernen, Behandlet Med Nivolumab i Kombinasjon Med Ipilimumab, Etterfulgt av Nivolumab av seg Selv), en fase 2-studie av kombinasjon av immunterapi med nivolumab pluss ipilimumab som vi har publisert i New England Journal of Medicine i 2018, vi fant en 57% frekvensen av intrakraniell respons og samme pris av extracranial respons blant 94 pasienter med metastatisk melanom etter en median oppfølging av 14 måneder. Disse svarene ble også slitesterk., Denne forskningen viser at kombinasjon av immunterapi er den beste systemisk behandling vi har nå for pasienter med hjerne-metastaser.
H&O Hva gjør intrakraniell respons så mye bedre med kombinasjon av immunterapi enn med enkelt-agent immunterapi?
HT-Det er noe vi jobber fortsatt med å forstå. Det er mulig at kombinasjonen tillater generasjon av flere T-celler, som i sin tur er i stand til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren.,
H&O Er visse pasienter med hjernen metastaser mer sannsynlig å dra nytte av immunterapi?
HT Vi har funnet at pasienter med asymptomatiske hjernesykdom er de som gjør det best med immunterapi. Pasienter som har svulster express programmert død ligand 1 (PD-L1) synes å ha en noe bedre svar, men forskjellen er liten. Et viktig funn, som vi så i vår studie er at pasienter som ikke svarer til immunterapi om de var på kortikosteroider på det tidspunktet behandlingen ble startet., I en senere oppfølging av vår studie at jeg presentert på ASCO årsmøte i 2019, bare 1 av 11 pasienter som var på kortikosteroider svarte til immunterapi. Vi vet at kortikosteroider undertrykke immunsystemet, slik at deres effekter er på kant med de av immunterapi, men vi håper at kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab ville være sterk nok til å overvinne dette problemet. Dessverre, som viste seg ikke å være tilfelle.
H&O Hva er den potensielle rollen som kombinerer immunterapi med stråling eller SRS for hjernen metastaser?,
HT Som er et felt med svært aktiv etterforskning. Jeg tror at disse kombinasjonene har potensial til å gi mye av verdi. Alle tegn tyder på at å kombinere systemisk behandling med stråling er en god idé. Hva vi ikke vet er optimal timing og sekvens. Skal vi starte med immunterapi og deretter legge stråling, eller skal vi starte med stråling og deretter legge immunterapi? Noen retrospektive data tyder på at administrasjon av immunterapi første gjør mer fornuftig, men vi venter fortsatt på noen fremtidige data., Jeg forstår at en gruppe arbeider med dette spørsmålet, men resultatene er ikke kommer til å være tilgjengelig når som helst snart.
H&O Er det en risiko for stråling nekrose eller andre unike bivirkninger med disse behandlingene?
HT Noen bevis fra retrospektive studier tyder på at utbredelsen av stråling nekrose er noe høyere med immunterapi kombinasjoner enn uten, men disse data er svært motstridende. Min gruppe har publisert data som viser ingen økt risiko, mens andre grupper har funnet det motsatte., Så jeg vil si det er et ubesvart spørsmål med immunterapi. En økning i stråling nekrose synes ikke å være et problem med målrettet terapi.
Vi har ikke sett noen andre unike bivirkninger med immunterapi eller målrettet terapi pluss stråling, slik som økt nevrologisk toksisitet. Vi vet at hjerne ødem kan oppstå med immunterapi, og vi var bekymret for at vi ville se en svært høy pris for dette i vår kombinasjon studie, men prisen endte opp med å bli mindre enn 5%, og hjerne ødem var svært lett å håndtere med kortikosteroider., Et viktig poeng er at behandling av pasienter med kortikosteroider synes ikke å overdøve effekten av immunterapi hvis kortikosteroider brukes senere i behandling, til å ta toksisitet. Kortikosteroider synes å påvirke resultater bare hvis de er til stede på den tiden immunterapi er igangsatt.
H&O Hvordan du velger den beste behandlingen for pasienter med hjernen metastaser og BRAF mutasjoner?
HT-jeg tror fortsatt at dual immunterapi er det beste alternativet for de pasienter., Hvis sykdommen utvikler seg etter denne tilnærmingen, du kan falle tilbake på målrettet terapi som andre-linje behandling, fordi effekten er mindre holdbare enn de med immunterapi. Også oppmerksom på, at vi nå gjennomfører forsøk med trillinger bestående av immunterapi pluss målrettet terapi., I 2019 årlige møte i European Society for Medisinsk Onkologi (ESMO), Elizabeth Burton fra vår gruppe ved MD Anderson rapportert på en fase 2 studie kalt TRIDeNT (En Fase II Studie av Trilling Kombinasjon av Dabrafenib, Nivolumab, og Trametinib hos Pasienter Med Metastatisk Melanom), der vi har brukt en kombinasjon av nivolumab, dabrafenib og trametinib i 26 pasienter BRAF-muterte, inoperabel metastatisk melanom. Vi fant ut at med denne kombinasjonen, pasienter som hadde hjernen metastaser gjorde like godt som pasienter som ikke gjorde det., Vi tror at trillinger kan være et veldig godt alternativ for dem som pasienter.
H&O Har du noen gang sett en abscopal effekt med stråling til hjernen?
HT jeg har sett et par av pasienter som hadde 1 eller 2 lesjoner i hjernen og var på immunterapi, og når de gjennomgikk hjernen bestråling vi så extracranial sykdom svare—dette ligner en abscopal effekt. Det er ikke noe som skjer ofte og vi har ikke tenkt på at det skjer, men vi er glade når vi ser det.
H&O Hvilke ytterligere studier er pågående eller planlagt?,
HT Akkurat nå, vi følger med flere linjer med etterforskningen. Først prøver vi å opprettholde effekten sett med nivolumab og ipilimumab og samtidig redusere toksisitet; en tilnærming er å bruke lavere doser. Akkurat nå studerer vi en lavere dose kombinasjon av ipilimumab med pembrolizumab.
Andre studerer vi kombinasjoner av målrettet behandling og immunterapi, som jeg nettopp nevnte med TRIDeNT. En av de andre kombinasjonene vi studerer er nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), og binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
Tredje, vi ser på nye kombinasjoner av målrettet behandling. En studie at jeg er spesielt begeistret er POLARIS studie (En Åpen-Label, Randomisert, Multisenter-studie av Encorafenib + Binimetinib å Vurdere en Standard dose og en Høy-dose Regime i Pasienter Med BRAFV600-Mutant Melanom Hjernen Metastasering) av encorafenib og binimetinib. Disse midlene er lik dabrafenib og trametinib men er bedre tolerert, så vi ønsker å se om pumping opp dosen vil være nyttig hos pasienter med hjerne-metastaser.,
Fjerde, vi jobber fortsatt med å identifisere de beste alternativene for pasienter som er symptomatisk og for de som er på kortikosteroider.
Om fase 3 forsøk, er det mitt håp er at farmasøytiske selskaper og etterforskere vil starte inkludert pasienter med hjernen metastaser i forkant, i stedet for å drive egen fase 2 og 3 studier for dem. Alle de bevis vi har sett, har vært svært overbevisende for at det er trygt å behandle pasienter med hjernen metastaser, og de kan gjøre like godt som pasienter som ikke har hjernen metastaser.,
H&O Er det noe du ønsker å legge til?
HT-Det er fortsatt mye fremgang å være laget for denne bestanden. Vi er i dag på et sted hvor vi bare prøver å bekrefte at ting som fungerer utenfor hjernen fungerer også i hjernen. Ett av våre mål for fremtiden er å være mye mer bevisst om målretting hva som er unikt med hjernen, snarere enn bare å vise at vi kan oversette extracranial nytte av ulike kombinasjoner til hjernen., Vi ønsker å utvikle studier som er spesielt utformet for å målrette hjernen-spesifikke svulst microenvironment og potensielt hjernen-spesifikke trasé.
Offentliggjøring
Dr Tawbi har mottatt økonomisk støtte fra Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array, og GlaxoSmithKline.
Foreslått Målinger
ClinicalTrials.gov. En åpen-label, randomisert, multisenter-studie av encorafenib + binimetinib å vurdere en standard dose og en høy-dose regime i pasienter med BRAFV600-mutant melanom hjernen metastasering (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identifikator: NCT03911869., Tilgang Til November 21, 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuvant hele hjernen strålebehandling sammenlignet med observasjon etter lokal behandling av melanom hjernen metastaser: en multisenter, randomisert fase III studie. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Lang GV, Atkinson V, Lo S, et al. Kombinasjon nivolumab og ipilimumab eller nivolumab alene i melanom hjernen metastaser: en multisenter, randomisert fase 2-studie. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.