OMIM Eintrag – % 277000-MAYER-ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER-SYNDROM; MRKH

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Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser-Syndrom (MRKH) ist gekennzeichnet durch uterovaginale Atresie bei einer ansonsten phänotypisch normalen Frau mit einem normalen 46,XX Karyotyp. Anomalien des Genitaltraktes reichen von der oberen vaginalen Atresie bis zur totalen mullerschen Agenese mit Harnwegsanomalien. Es hat eine Inzidenz von etwa 1 von 5.000 Neugeborenen Mädchen (Tscheroki et al., 2006).,

Die Abnormalität der sexuellen Entwicklung beim MRKH-Syndrom ist dieselbe wie bei der MURCS-Assoziation (601076), bei der auch zervikothorakale Somitenanomalien, einseitige Nierenagenese und leitende Taubheit beobachtet werden. Mullerische Aplasie und Hyperandrogenismus (158330) wird durch Mutation im WNT4-Gen (603490) verursacht. Familiäre Fälle von einseitiger oder bilateraler Nierenagenese in Kombination mit mullerschen Anomalien wurden ebenfalls berichtet (siehe urogenitale Adysplasie, 191830).,

Die Merkmale von MRKH sind neben der angeborenen Abwesenheit der Vagina normale weibliche sekundäre Geschlechtsmerkmale, rudimentäre Gebärmutter in Form bilateraler und nicht kanalikulärer Muskelknospen, normale Röhren und Eierstöcke sowie normale endokrine und zytogenetische Bewertungen. Anger et al. (1966) berichteten 3 betroffene Schwestern. Phaneuf (1947) beschrieb die Missbildung in 2 Schwestern-Paaren, deren Mütter Schwestern waren. Bryan et al., (1949) erwähnte, dass in einem ihrer 100 Fälle eine Schwester eine angeborene Abwesenheit der Vagina und 2 eine Schwester mit primärer Amenorrhoe hatte. Jones und Mermut (1972) kamen zu dem Schluss, dass die meisten zuvor gemeldeten Fälle außer denen von Anger et al. (1966), wurden Instanzen der Hodenfeminisierung (300068). Sie berichteten von zwei betroffenen Schwestern. Karyotyp war normal.,

Las Casas dos Santos (1888) berichtete über familiäre Fälle und verwies auf einen Bericht von Squarey von 3 Schwestern, die eine mütterliche Tante ohne Menstruation und 3 andere sterile Tanten hatten; auf einen Bericht von Phillips von 2 Schwestern mit angeborener Abwesenheit von Gebärmutter und Vagina (ohne unterstützende Informationen) und auf einen Bericht von Hauff über eine Person ohne Gebärmutter, Tuben oder Eierstöcke, deren Schwester 2 Töchter mit demselben Zustand hatte. Die letzte ist eindeutig Hodenfeminisierung, weil der Autor die Gelegenheit hatte, nach den Eierstöcken zu suchen (Jones, 1972).,

Wulfsberg und Grigbsy (1990) berichteten über die Rokitansky-Sequenz in Verbindung mit der facioauriculovertebralen Sequenz (Goldenhar-Syndrom; 164210) und fanden Berichte über 3 weitere solcher Fälle (Rapin und Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) beschrieb 18 unabhängige Frauen im Alter von 15 bis 28 Jahren mit Aplasie der mullerschen Gangderivate. Ihre Beschwerden waren Amenorrhoe und Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Versuch des Geschlechtsverkehrs; Das Fehlen der Vagina und das Versagen, den Uterus rektal zu palpieren, waren Merkmale in allen., Weibliche Geschlechtsidentifikation, Libido und weibliche sekundäre Geschlechtsmerkmale sowie Statur, Intellekt, Gehör und Sehvermögen waren normal. Die Laparoskopie zeigte fehlende Gebärmutter, fehlende oder rudimentäre Röhren und normale Eierstöcke. Von den achtzehn hatten 14 Verwandte betroffen. Der Stammbaum Muster wurde im Einklang mit dem weiblichen begrenzte autosomal-dominante Vererbung. Die Störung wurde durch normale Männer übertragen.

Aufgrund der Beobachtung, dass weibliche Ratten eine verzögerte Vaginalöffnung und eine verringerte Eizellenzahl zeigten, wenn sie von Müttern geboren wurden, die mit einer Galactose-Diät gefüttert wurden (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) analysierte Blut auf Transferase in 4 Mutter-Tochter-Paaren, in denen die Tochter mullerische Aplasie hatte. In 2 der Mutter-Tochter-Paare fanden sie einen Mangel an Transferase. Eine war eine Duarte-Heterozygote (Mutter und Tochter); Eine Schwester hatte keine mullersche Aplasie, hatte aber vorzeitige Wechseljahre. Im zweiten Paar wurde der Los Angeles-Typ des Transferasemangels in heterozygotem Zustand bei Mutter und Tochter gefunden. In diesem Fall war die Mutter ein sehr schwerer Milchkonsument. Siehe Galaktosämie (230400).

der Bau et al., (1994) berichtete über den Fall einer 32-jährigen Frau mit der Rokitansky-Sequenz in Verbindung mit bilateraler Femurhypoplasie (proximaler femurfokaler Mangel). Sie hatte eine kurze Vagina und durch Ultraschall Abwesenheit der Gebärmutter mit normalen Nieren.

Guerrier et al. (2006) überprüfte die klinischen Merkmale der Phänotypen des MRKH-Syndroms und der MURCS-Assoziation und diskutierte genetische Hypothesen.

Morcel et al. (2007) überprüfte die klinischen Merkmale und das Management des MRKH-Syndroms.

Urogenitale Adysplasie

Buchta et al., (1973) beschrieb eine Frau mit einseitiger Nierenagenese, die 2 Kinder mit der gleichen Erkrankung und ein drittes Kind mit bilateraler Nierenagenese zur Welt brachte. Ein anderes weibliches Familienmitglied fehlte eine linke Niere und Eileiter und hatte eine Gebärmutter Bicornis mit normalen rechten Eileiter. Der Ältere von 2 Töchtern mit einseitiger Nierenaplasie hatte primäre Amenorrhoe aufgrund von vaginaler Atresie mit Abwesenheit der Eileiter und des Uterus (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postulierte eine Beziehung zwischen Nierenadysplasie und vaginaler Atresie, auch bekannt als Mayer-Rokitansky-Kuster-Syndrom.,

Knudsen et al. (1979) berichtete über einen 38-jährigen Mann mit einseitiger Nierenagenese und einer ipsilateralen Samenbläschenzyste, deren Schwester embryologisch analoge Fehlbildungen, Gartner-Gangzyste, bicornuierte Gebärmutter und Nierenagenese aufwies.

Schimke und King (1980) beobachteten 3-Generationen-Übertragung der renalen Agenese-Dysgenese mit Uterusanomalie. Der Proband wurde bei der Aufarbeitung gefunden, veranlasst durch voreheliche Untersuchung, einen didelphischen Uterus mit einem blind endenden linken Vaginalbeutel und einer fehlenden linken Niere zu haben., Die Frau brachte anschließend ein Frühchen zur Welt, das kurz nach der Geburt an einer Lungeninsuffizienz starb. Der Säugling hatte Dolichozephalie, niedrig gesetzte Ohren und deformierte Nase. Die Autopsie zeigte pulmonale Hypoplasie und “ fast vollständige Nierenagenese.“Vagina, Gebärmutter und Eileiter waren grob normal. Der Vater des Probanden hatte eine einseitige Nierenagenese. Schimke und King (1980) schlugen vor, dass Entwicklungsdefekte in den mesonephrischen und paramesonephrischen Kanälen eine gemeinsame genetische Grundlage haben können., Sie schlugen die Bezeichnung „hereditäre urogenitale Adysplasie“ für die Kombination von Anomalien des mullerschen Ganges mit Entwicklungsfehlern der Harnwege vor. Oft ist das gleichzeitige Auftreten solcher Defekte schlecht dokumentiert, anscheinend aufgrund der Konzentration auf den einen bis zum Ausschluss des anderen.

Battin et al. (1993) berichtete über eine Familie mit einseitiger oder bilateraler Nierenagenese in Kombination mit mullerschen Anomalien wie vaginaler Atresie., Die Familie unterstützte ein autosomal dominantes Vererbungsmuster mit unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität bei hereditärer Nieren-Adysplasie im Zusammenhang mit mullerschen Defekten.

Drummond et al. (2008) untersuchten 6 von 46. XX Patienten mit dem MRKH-Defekt,von denen 2 Schwestern waren. Alle hatten normale sekundäre Geschlechtsmerkmale, keine klinischen Anzeichen von Hyperandrogenismus und rudimentäre Uterus-und obere Vaginalatresie im Beckenultraschall; 2 Patienten hatten auch eine einseitige Nierenagenese, aber keine hatte Skelett-oder andere damit verbundene Missbildungen., Androgenspiegel waren bei allen außer 1 Patienten, die einen erhöhten basalen 17-Hydroxyprogesteronspiegel hatten, unauffällig; ACTH-stimulierte 17-Hydroxyprogesteronspiegel bei diesem Patienten lagen innerhalb normaler Grenzen, ausgenommen angeborene Nebennierenhyperplasie.

In 2 unabhängigen Frauen mit Müller-duct-Fehler, Taneja et al. (1986) fanden eine identische Translokation t(12;14)(q14;q31)., Die klinischen Merkmale waren primäre Amenorrhoe mit normalem Aussehen, Größe, Verhalten und sekundären Geschlechtsmerkmalen, blind endende Vagina und durch Ultraschall fehlende Eileiter und Gebärmutter. Der Befund der Translokation deutete darauf hin, dass ein Gen auf Chromosom 12 oder 14 beteiligt sein könnte.

Ogata et al. (2000) berichteten 10 japanische Patienten mit Monosomie des Chromosoms 10q26. Sechs Patienten hatten Harnanomalien wie vesikoureteralen Reflux und hypoplastische Niere, und 8 hatten Genitalanomalien wie Mikropenis, Hypospadien, Kryptorchismus und hypoplastische Schamlippen majora., Die Mikrosatellitenanalyse ergab, dass die Hemizygotie für die Region distal zu D10S186 von Fällen mit Harnanomalien geteilt wurde und dass die Region distal zu D10S1248 bei Fällen mit Genitalanomalien üblich war. Acht Patienten hatten 2 Kopien der PAX2 (167409), GFRA1 (601496) und EMX2 (600035) Gene auf distalen 10q. Miyamoto et al. (1997) hatte Defekte der Urogenitalentwicklung bei Mäusen ohne Emx2 gefunden.

Tscheroki et al., (2006) berichtete über ein 17-jähriges brasilianisches Mädchen mit rudimentärer Uterus-und Vaginalagenese mit normalen sekundären Geschlechtsmerkmalen, bei dem eine 4-Mb-Deletion auf Chromosom 22q11 festgestellt wurde. Weitere Merkmale waren leichte bis mittelschwere Lernschwierigkeiten, geringfügige kraniofaziale Anomalien mit langem Gesicht, hervorstechender Nase, kurzem Philtrum und hohem Gaumen, leichte dorso-lumbale Skoliose und leichte Zunahme des Aortenbogens. Sie hatte auch Hypothyreose sekundär zu Hashimoto Thyreoiditis. Tscheroki et al., (2006) stellte fest, dass die Deletion des Patienten Loci einschloss, die für das DiGeorge-Syndrom (188400) und das kardiofaziale Syndrom (192430) verantwortlich waren. Tscheroki et al. (2008) kartierte die Umlagerung bei diesem Patienten weiter und enthüllte, dass die Deletion 2,5 Mb überspannte, aber durch ein kleines Chromosomensegment mit scheinbar normaler Kopierzahl unterbrochen wurde, das das TBX1-Gen (602054) enthielt. Es wurde auch festgestellt, dass der Patient eine Agenese der rechten Niere hat.

Tscheroki et al., (2008) durchgeführt mit CGH an 14 weiblichen Patienten mit mulleranischer Aplasie und zusätzlichen Merkmalen, einschließlich Harnwegsanomalien, Herz-und Skelettdefekten, Hörstörungen und geistiger Behinderung. Vier (29%) der 14 Patienten, von denen 1 zuvor von Cheroki et al. (2006) wurden submikroskopische Veränderungen der Kopienzahl festgestellt, die die Chromosomen 1q21.1, 17q12 (siehe 614527), 22q11.21 und Xq21.31 betreffen. Die Veränderungen waren auch bei der nicht betroffenen Mutter von 1 Patienten vorhanden, was auf eine unvollständige Penetranz und/oder variable Expressivität hindeutet. Tscheroki et al., (2008) stellte fest, dass diese Ergebnisse auf die Beteiligung bisher unbekannter Chromosomenregionen an der mullerschen Aplasie hindeuten, was speziell auf LHX1 (601999) und KLHL4 (300348) als Kandidatengene hinweist.

Bernardini et al. (2009) berichteten über 2 weibliche Patienten mit MRKH-Syndrom, die identische de novo 1.5-Mb-Deletionen auf Chromosom 17q12 hatten. Eine war eine 20-jährige Frau mit leicht dysmorphen Gesichtszügen, die sich zur Beurteilung der primären Amenorrhoe vorstellte und die Gebärmutter und Vagina vollständig fehlte; Die Becken MRT zeigte bilateral normale Eierstöcke und Nieren., Die andere Patientin war ein 15-jähriges Mädchen, das bilaterale Nierenzysten hatte, die im fötalen Ultraschall festgestellt wurden, und im Alter von 5 Jahren kleine, multizystische Nieren im Ultraschall hatte. Im Alter von 12 Jahren wurde die Menarche durch Hämatokolitis aufgrund einer Agenese des oberen und mittleren Drittels der Vagina kompliziert, die chirurgisch korrigiert wurde. Bei der Laparoskopie wurden mullersche Fehlbildungen beobachtet, einschließlich des rechten einkornigen Uterus, des nicht kavitierenden rudimentären linken Horns und der rechten Hämatosalpinx. Wachstum und psychomotorische Entwicklung waren bei beiden Patienten normal und beide hatten normale Blutzuckerspiegel.,

Nik-Zainal et al. (2011) führte Array-CGH an DNA-Proben einer Kohorte von 63 Personen mit mullerischer Aplasie durch und stellte fest, dass 9 (14%) Varianten mit Kopienzahl aufwiesen, darunter 4 mit Mikrodeletion bei 16p11.2, 4 mit Mikrodeletion bei 17q12 und 1 mit einer Mikrodeletion bei distal 22q11.2. Microdeletions at 16p11.2 oder 17q12 wurden in 4 von 38 Fällen (10.5%) mit isolierten Müller-Aplasie, und bei 16p11.2, 17q12, oder 22q11.2 in 5 von 25 Fällen (20%) mit syndromaler Müller-Aplasie.

Timmreck et al., (2003) untersuchte die Beziehung zwischen Mutationen im Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeitsregulator-Gen (CFTR; 602421) und angeborener Abwesenheit von Uterus und Vagina (CAUV). CFTR-Mutationen sind mit angeborener bilateraler Abwesenheit des Vas deferens verbunden (CBAVD; 277180). CBAVD wird durch eine Störung des Vas deferens, eines wolffschen Kanalderivats, verursacht. Da die embryologische Entwicklung der mullerschen Gänge direkt von der vorherigen normalen Entwicklung der wolffschen Gänge abhängt, können die gleichen Genprodukte für die normale embryologische Entwicklung beider Duktalsysteme notwendig sein., Timmreck et al. (2003) untersuchte DNA-Proben von 25 Patienten mit CAUV auf das Vorhandensein von 33 der häufigsten CFTR-Mutationen. Zwei Patienten waren heterozygot für CFTR-Mutationen. Eine war die W1282X-Mutation (602421.0022) und die andere war die delF508-Mutation (602421.0001). Die Inzidenz der 33 CFTR-Mutationen bei den Patienten mit CAUV (8%) war doppelt so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung (4%), jedoch viel geringer als die Inzidenz von CFTR-Mutationen bei Männern mit CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) kam zu dem Schluss, dass es unwahrscheinlich ist, dass CFTR-Mutationen CAUV bei Frauen verursachen, CAUV bei Frauen jedoch dieselbe Störung wie CAUVD bei Männern, die keine CFTR-Mutationen aufweisen.

Jacquinet et al. (2020) führte eine gezielte Sequenzierung des GREB1L-Gens (617782) bei 68 unabhängigen Individuen mit MRKH-oder Uterusfehlbildungen durch. In dieser Kohorte wurden sechs Varianten mit ungewisser Signifikanz nach ACMG-Kriterien identifiziert, darunter 5 Missense-Mutationen und 1 synonymale Mutation., Eine der Missense-Mutationen (E93K) wurde bei einem Individuum (U120) mit MRKH und einem Individuum (U149) und einer Familie (Familie 9) mit Rezidiv von Uterus-und Nierenfehlbildungen identifiziert. Diese Variante hatte eine geringe Allelfrequenz von 0,004939 in der europäischen Bevölkerung in der gnomAD-Datenbank. Jacquinet et al. (2020) kam zu dem Schluss, dass heterozygote GREB1L-Mutationen zu MRKH beitragen können, dass die vollständige Krankheitspenetranz jedoch wahrscheinlich Beiträge von zusätzlichen genetischen oder Umweltfaktoren erfordert.

Ausschluss Studies

Clement-Ziza et al., (2005) analysierte das WNT4-Gen, identifizierte jedoch keine Mutationen bei 19 Patienten mit mullerischer Aplasie aus 15 Familien, von denen 11 für RKH typische symmetrische Uterusanomalien und 6 asymmetrische Uterus-und Nierenanomalien aufwiesen; Eine vollständige Uterusuntersuchung war in 4 Fällen nicht verfügbar. Clement-Ziza et al. (2005) kam zu dem Schluss, dass WNT4 kein wichtiges krankheitsverursachendes Gen in der MRKH-Anomalie ist.

Tscheroki et al. (2006) konnte bei 25 Frauen mit der MRKH-Anomalie keine Mutationen im WNT4-Gen gefunden werden.

Biason-Lauber et al., (2007) fand keine Mutationen im WNT4-Gen bei 5 Patienten mit unterschiedlichem Grad an Mulleranomalien, von denen 2 auch Nierenagenese und Dysplasie aufwiesen und alle negativ für die Mutation im TCF2-Gen waren (189907).

Philibert et al. (2008) fand keine Mutationen im WNT4-Gen bei 27 jugendlichen Mädchen mit primären Amenorrhoe -, XX-Karyotyp-und Muller-Gang-Anomalien, die negativ für die Mutation im TCF2-Gen waren.

In 6 brasilianischen 46,XX-Patienten mit dem MRKH defekt, Drummond et al. (2008) sequenzierte das WNT4-Gen, fand jedoch keine Nukleotidvariation in den kodierenden Exons.,

Bernardini et al. (2009) führte eine fokussierte Chromosom-17-Array-CGH-Analyse bei 20 aufeinanderfolgenden MRKH-Patienten durch, entdeckte jedoch keine Anomalien; Die direkte Sequenzierung der Kandidatengene TCF2 und LHX1 (601999) ergab keine pathogenen Mutationen.