US Pharm. 2019; 44(4):HS-9-HS-12.
streszczenie: Clostridium difficile jest patogenem powodującym biegunkę i zapalenie jelita grubego. Jeśli nie jest prawidłowo leczony, może nawracać, a także prowadzić do stanów zagrażających życiu, takich jak toksyczny megakolon i niewydolność wielonarządowa. Aktualizacje wytycznych wydane w 2018 odzwierciedlają znaczące zmiany w leczeniu Zakażenia C difficile (CDI). Metronidazol nie jest już zalecany jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych; obecnie zaleca się doustną wankomycynę i fidaksomycynę., Aktualne wytyczne zalecają przeszczepienie mikrobioty kału pacjentom z wielokrotnymi nawrotami CDI, u których leczenie antybiotykami zakończyło się niepowodzeniem. Wykazano, że udział farmaceuty w programach zarządzania antybiotykami znacznie zmniejsza szpitalne wskaźniki CDI.
Clostridium difficile, znany również jako C difficile, jest gram-dodatni, zarodniki tworzące bakterie znane powodować biegunkę i zapalenie jelita grubego. Ciężkie przypadki mogą prowadzić do posocznicy, rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, toksycznego megakolonu i niewydolności wielonarządowej., CDC szacuje, że C difficile dotyka pół miliona ludzi każdego roku, a 20% osób dotkniętych może zostać zainfekowany ponownie.1 podaje się, że 1 na 11 osób w wieku powyżej 65 lat zmarło na zakażenie C difficile związane z opieką zdrowotną (CDI) w ciągu miesiąca od diagnozy.1 czynniki ryzyka dla C difficile obejmują stosowanie antybiotyków, wiek powyżej 65 lat, ostatnie hospitalizacje, osłabiony układ odpornościowy, i poprzednie CDI lub znane ekspozycji.1-3
c, Objawy CDI zwykle pojawiają się krótko po zażyciu antybiotyku, ryzyko utrzymuje się do 90 dni.2 największe ryzyko wystąpienia CDI występuje podczas i w pierwszym miesiącu po ekspozycji na antybiotyk. Rozszerzone stosowanie antybiotyków i stosowanie wielu antybiotyków dodatkowo zwiększa ryzyko CDI. Chemioterapia, chirurgia przewodu pokarmowego i stosowanie leków hamujących kwas, takich jak inhibitory pompy protonowej lub blokery histaminy 2 są czynnikami ryzyka, jak również.,2,4
objawy CDI obejmują biegunkę z luźnymi, wodnistymi stolcami lub częstymi wypróżnieniami przez kilka dni; gorączkę; tkliwość lub ból żołądka; utratę apetytu; i nudności. Stosowanie antybiotyków makrolidowych, w tym klindamycyny, cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji, penicyliny, fluorochinolony i karbapenemy są często związane z CDI. Stosowanie antybiotyków hamuje prawidłową mikrobiotę jelit i pozwala C difficile rozkwitać.4
C difficile wytwarza dwie toksyny mogące powodować zapalenie jelita grubego: enterotoksynę (Toksyna A) i cytotoksynę (Toksyna B). Toksyna A jest silniejsza., Toksyny wyzwalają neutrofile, powodując zapalenie błony śluzowej, martwicę komórkową i zwiększoną perystaltykę i przepuszczalność naczyń włosowatych, co powoduje biegunkę i zapalenie jelita grubego. Północnoamerykański szczep elektroforezy C difficile typu 1 (nap 1) związany jest z poważnymi ogniskami w Ameryce Północnej i Europie. NAP 1 produkuje toksyny binarne, 16 razy więcej toksyny A i 23 razy więcej toksyny B niż inne szczepy.5
rozpoznanie CDI
u pacjentów z trzema lub więcej niewykształconymi, niewyjaśnionymi i nowo pojawiającymi się stolcami w ciągu 24 godzin należy zbadać na obecność CDI.,4 C difficile można zdiagnozować przez wykrycie toksyny a i / lub toksyny B w próbce kału. Test toksyny kału powinien być stosowany jako część algorytmu wieloetapowego z dehydrogenazą glutaminianową (GDH) Plus Toksyna; Toksyna GDH plus, rozstrzygnięta przez test amplifikacji kwasu nukleinowego (NAAT); lub Toksyna NAAT plus, a nie sam NAAT. Enzymatyczny test immunologiczny (EIA) jest również stosowany do wykrywania toksyny a lub toksyny B. EIAs są korzystne, ponieważ mają szybki czas realizacji. GDH szybko wykrywa obecność C difficile w próbkach kału, ale nie ma zdolności do wykrywania produkcji toksyn., Enzymatyczny immunosorbent assay (ELISA) testy dla toksyny a lub toksyny B także zapewniać szybki turnaround czas i wysoką specyficzność.4,5
leczenie
w lutym 2018 r. Towarzystwo Chorób Zakaźnych Ameryki (IDSA) i Towarzystwo Epidemiologii Opieki Zdrowotnej Ameryki (SHEA) opublikowały aktualizację wytycznych praktyki klinicznej dla CDI u dorosłych i dzieci, która zawierała nowe zalecenia.4 największa zmiana w stosunku do poprzednich wytycznych dotyczy początkowego leczenia CDI.
Metronidazol nie jest już zalecany jako terapia pierwszego rzutu dla dorosłych., Doustna wankomycyna i fidaksomycyna są obecnie wspierane jako opcje pierwszego rzutu zarówno dla niezakaźnych, jak i ciężkich początkowych epizodów CDI. Zmiana ta wynika z dowodów, że każda z opcji zapewnia ustąpienie objawów i trwałe ustąpienie objawów po miesiącu od leczenia. Metronidazol jest zalecany tylko w przypadku początkowych epizodów, gdy pacjenci nie są w stanie uzyskać lub być leczeni doustną wankomycyną lub fidaksomicyną. Należy unikać powtarzania lub przedłużania leczenia ze względu na ryzyko neurotoksyczności., Pacjenci z piorunującym CDI powinni otrzymywać wankomycynę w dawce 500 mg 4 razy na dobę w skojarzeniu z metronidazolem podawanym dożylnie. W przypadku nawracających CDI nie należy stosować metronidazolu. Jeśli metronidazol był stosowany w leczeniu początkowym, pacjenci powinni otrzymywać wankomycynę doustnie. Jeśli wankomycyna była stosowana jako Leczenie początkowe, wankomycyna może być podawana ponownie, ale w schemacie stożkowym i pulsacyjnym lub można zastosować fidaksomycynę.
w drugim lub kolejnych nawrotach pacjenci mogą być leczeni doustną wankomycyną, fidaksomicyną lub przeszczepem kału., Wytyczne nie zalecają rozszerzenia leczenia CDI poza zalecany cykl leczenia, ani nie zalecają wznowienia leczenia CDI empirycznie u pacjenta, który wymaga dalszej antybiotykoterapii. Tabela 1 przedstawia zalecenia dotyczące leczenia ze zaktualizowanych wytycznych z 2018 r.4
Wankomycyna
Wankomycyna jest glikopeptydem hamującym syntezę ściany komórkowej bakterii poprzez blokowanie polimeryzacji glikopeptydu poprzez wiązanie z częścią D-alanylo-d-alaniny prekursora ściany komórkowej., Wankomycyna jest podawana doustnie w leczeniu CDI i jest minimalnie wchłaniana ogólnoustrojowo, aby osiągnąć wyższe stężenia w okrężnicy. Działania niepożądane wankomycyny doustnej obejmują ból brzucha, zaburzenia smaku, nudności, bóle głowy, wzdęcia i obrzęki obwodowe.6,7
Fidaksomycyna
Fidaksomycyna (Dificid) jest makrolidowym lekiem przeciwbakteryjnym, który jest bakteriobójczy przeciwko C difficile in vitro, hamując syntezę RNA przez polimerazy RNA; został zatwierdzony w maju 2011. Jest wskazany dla osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych w leczeniu biegunki związanej z C difficile., W celu zmniejszenia bakterii lekoopornych i utrzymania skuteczności, fidaksomycyna powinna być stosowana tylko w leczeniu zakażeń, które są udowodnione lub silnie podejrzewane, że są spowodowane przez C difficile. Zalecana dawka wynosi 200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 10 dni z posiłkiem lub bez posiłku.
zatwierdzenie FDA zostało oparte na dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach nieinferencyjnych, w których porównywano fidaksomycynę z wankomycyną. Pierwszorzędowymi wynikami był odsetek odpowiedzi klinicznej pod koniec leczenia w oparciu o poprawę biegunki lub innych objawów oraz trwałą odpowiedź kliniczną 25 dni po zakończeniu leczenia., Oba punkty końcowe zostały osiągnięte w celu wykazania, że fidaksomycyna nie jest zależna od wankomycyny. Zgłaszane działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, ból brzucha, krwotok żołądkowo-jelitowy, niedokrwistość i neutropenia.8,9
Ryfaksymina
Ryfaksymina hamuje syntezę bakteryjnego RNA poprzez wiązanie z bakteryjną polimerazą RNA zależną od dna. W wytycznych zaleca się stosowanie ryfaksyminy jako wspomagającego schematu leczenia po wankomycyną u pacjentów z nawracającą CDI. Nie jest wchłaniany i dlatego ma
minimalne działanie ogólnoustrojowe, ale istnieją obawy dotyczące potencjalnej oporności na stosowanie ryfaksyminy., Zgłaszane częste działania niepożądane obejmują zawroty głowy, zmęczenie i nudności.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol jest nitroimidazolem, który wchodzi w interakcje z DNA, powodując utratę struktury spiralnej DNA i pękanie nici, co powoduje zahamowanie syntezy białek i śmierć komórek w podatnych organizmach. Doustny metronidazol jest w 100% biodostępny. Jednakże, istnieje niskie stężenie leków w miejscu zakażenia ze względu na wchłanianie ogólnoustrojowe, co uważa się, że przyczynia się do zmniejszenia skuteczności w umiarkowanych i ciężkich przypadkach CDI., Zgłaszane działania niepożądane obejmują ból głowy, nudności, metaliczny smak, zawroty głowy i ból brzucha.6,11
przeszczep mikrobioty kału
obecne wytyczne zalecają przeszczep mikrobioty kału pacjentom z wielokrotnymi nawrotami CDI, u których leczenie antybiotykami zakończyło się niepowodzeniem. Szacuje się, że w przewodzie pokarmowym żyje ponad 160 gatunków bakterii, z których większość zamieszkuje jelito grube. Ponieważ antybiotyki hamują wzrost normalnych bakterii jelitowych, patogeny takie jak C difficile mogą się rozmnażać., Maślan jest krótkołańcuchowym kwasem tłuszczowym (SCFA), który jest wytwarzany przez bakterie, które mają tendencję do zubożenia w CDI. SCFA jest ważny dla produkcji energii, funkcji immunologicznych i normalnego wzrostu drobnoustrojów jelitowych. Nawracające CDI zmniejsza również Bacteroidetes i Firmicutes, które są dominującą florą jelitową. Reimplanting tych szczepów bakterii poprzez przeszczepienie kału od zdrowych osób może przywrócić normalną bioróżnorodność jelit. Średnie współczynniki wyleczenia nawrotowego CDI wynoszą 91% do 96% W przypadku przeszczepu kału., W literaturze opisano różne drogi podawania, w tym podawanie nosowo-żołądkowe, lewatywę doodbytniczą, podawanie kolonoskopowe i doustne preparaty mrożonych kapsułek do przeszczepu drobnoustrojów kału.2,4
leczenie wspomagające
Bezlotoksumab (Zinplava), ludzkie przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z toksyną C difficile B, zostało zatwierdzone w październiku 2016 roku. Wskazane jest zmniejszenie nawrotu CDI u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych, którzy otrzymują leki przeciwbakteryjne z powodu CDI i są narażeni na wysokie ryzyko nawrotu CDI., Lek ten został zatwierdzony niedawno, po zakończeniu zaktualizowanych wytycznych, a zatem zostanie uwzględniony w przyszłych aktualizacjach wytycznych.12-14
Bezlotoksumab nie jest wskazany do leczenia CDI, ponieważ nie jest lekiem przeciwbakteryjnym i powinien być stosowany tylko w połączeniu z leczeniem przeciwbakteryjnym. Bezlotuxumab hamuje wiązanie się toksyny B i zapobiega jej wpływowi na komórki ssaków. Nie wiąże się z toksyną C difficile A. zalecana dawka wynosi 10 mg / kg w infuzji dożylnej przez 60 minut.,13
zatwierdzenie FDA opierało się na dwóch badaniach fazy 3, MODIFY i I II. oba badania obejmowały ponad 1000 pacjentów w wielu krajach i były prowadzone zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Pierwszorzędowy wynik oceniano w ciągu 12 tygodni po podaniu badanego leku. Zarówno w MODIFY i, jak I II nawrót CDI był mniejszy w przypadku bezlotoksumabu niż w przypadku placebo w grupach pacjentów z wcześniejszymi epizodami CDI, zakażeniem szczepem BI / NAP1 / 027, ciężką CDI, w wieku 65 lat i starszych oraz zaburzoną odpornością. Działania niepożądane obejmowały nudności, gorączkę i ból głowy., U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, niewydolność serca wystąpiła u 12,7% pacjentów leczonych bezlotoksumabem w porównaniu z 4,8% w grupie placebo. Pacjenci leczeni bezlotoksumabem również wykazywali wyższą śmiertelność w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Dlatego u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, bezlotoksumab powinien być zarezerwowany do stosowania, gdy korzyści przewyższają ryzyko.,12-14
rola farmaceuty
jednym z głównych czynników ryzyka rozwoju CDI jest stosowanie antybiotyków, więc farmaceuci mogą odgrywać istotną rolę w minimalizacji ryzyka pacjenta poprzez zarządzanie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Szybkie inicjowanie i podawanie antybiotyków okazały się zmniejszać zachorowalność. Jednak szacuje się, że 20% do 50% wszystkich antybiotyków przepisanych w amerykańskich szpitalach są niepotrzebne lub nieodpowiednie. Niewłaściwe stosowanie antybiotyków nie tylko przyczynia się do oporności na antybiotyki, ale także zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów, takich jak CDI., Zaangażowanie farmaceuty w programy zarządzania antybiotykami optymalizuje leczenie zakażeń poprzez dobór odpowiednich antybiotyków i de-eskalację terapii, gdy ma to zastosowanie, i wykazano, że znacznie zmniejsza szpitalne wskaźniki CDI.15
farmaceuci są również w stanie zapewnić edukację pacjentów, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się CDI. Pacjenci powinni być pouczeni, aby myć ręce wodą z mydłem za każdym razem, gdy korzystają z łazienki i zawsze przed jedzeniem. Każdy, kto troszczy się o pacjenta zakażonego CDI należy podjąć środki ostrożności, takie jak przy użyciu suknie i rękawice, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się., W domu pacjenci z biegunką CDI powinni korzystać z oddzielnej łazienki, jeśli to możliwe. Powierzchnie można czyścić mieszaniną wybielacza i wody.16
pozostając świadomym aktualizacji leczenia, takich jak te zawarte w wytycznych SHEA/IDSA 2018, farmaceuci mogą również pomóc innym świadczeniodawcom w wdrożeniu odpowiedniej terapii tego potencjalnie zagrażającego życiu patogenu.