niedobór białka s
białko S jest zależną od witaminy K glikoproteiną osocza (635 aminokwasów; Mr, 70 kDa), która jest syntetyzowana głównie w wątrobie, ale także w komórkach śródbłonka, megakariocytach i komórkach Leydiga w jądrach.Białko S jest nieenzymatycznym kofaktorem inaktywacji czynników VIIIa i Va za pośrednictwem APC., Ponadto białko S może wykazywać niezależną od APC aktywność przeciwzakrzepową poprzez bezpośrednie wiązanie i hamowanie czynnika VIIIa w kompleksie tenazy, jak również czynników Va i Xa w kompleksie protrombinazy. Aminoterminalny koniec cząsteczki składa się z domeny Gla, domeny aminokwasowej pierścienia aromatycznego, regionu wrażliwego na trombinę i czterech domen podobnych do EGF; koniec karboksyterminalny zawiera domenę globulinopodobną wiążącą hormony płciowe, a nie domenę proteazy serynowej., Około 60% do 70% całkowitego białka osocza s krąży w sposób niekonwalencyjny w stechiometrii 1:1 z białkiem regulacyjnym dopełniacza, białkiem wiążącym C4b (c4bpß+) i jest nieaktywne. Pozostała część krąży w postaci „wolnego” białka S (stężenie w osoczu, 150 nM) z okresem półtrwania wynoszącym 96 godzin.
Gen białka S (PROS, PSa) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 3 (3p11.1–3p11.2) i składa się z 15 egzonów o rozpiętości 80 kb. Ponadto pseudogen białka S (PSß) o 96,5% homologii PSa znajduje się w obrębie 4 centymetrów (cM) genu PROS., Wrodzony niedobór białka S jest dziedziczony jako zaburzenie autosomalne dominujące ze zmienną penetracją. Częstość występowania niedoboru białka S w populacji normalnej wynosi około 200 na 100 000 (patrz tabela 14-8).
ze znanych wad wrodzonych, które mogą prowadzić do trombofilii, badanie i interpretacja są najtrudniejsze w przypadku niedoboru białka S. Na podstawie całkowitego i wolnego poziomu antygenu białka S w osoczu, niedobór białka S został początkowo podzielony na trzy fenotypy; wszystkie trzy mają zmniejszoną aktywność białka S., Niedobór białka S typu I składa się ze zmniejszonego całkowitego i wolnego antygenu białka S, 276, 277 typ II składa się z normalnego całkowitego i wolnego antygenu białka S, A Typ III zawiera normalny całkowity antygen białka S, ale zredukowany wolny antygen białka S. Mutacje zidentyfikowano jednak tylko u 44% osób z fenotypem typu III, co zwiększa możliwość, że niektóre z tych przypadków reprezentują nabyte nieprawidłowości.,Nowsze badania pokazują, że wielu pacjentów z niedoborem typu III ma taką samą wadę molekularną jak ci z niedoborem typu I i że związany z wiekiem wzrost c4bpß+, ale nie białka S prowadzi do fenotypu typu III.200 275 około dwie trzecie pacjentów z niedoborem białka S MA fenotyp typu I, a jedna trzecia ma fenotyp typu III; fenotyp typu II jest rzadki., Jednak, ponieważ większość laboratoriów wcześniej przesiewane pod kątem niedoboru białka S z wolnego testu antygenu białka S, i ze względu na naszą niezdolność do pomiaru wszystkich działań antykoagulacyjnych białka s, prawdziwa częstość występowania niedoboru białka S typu II jest nieznana.
testy aktywności białka S (np. kofaktor APC) są zmodyfikowanymi testami na bazie PTT lub PT, w których stężenie białka S u pacjenta jest bezpośrednio proporcjonalne do aktywności kofaktora s w wydłużeniu czasu krzepnięcia za pośrednictwem APC., W teście funkcjonalnego białka s opartym na PTT, osocze pacjenta jest rozcieńczane w osoczu z niedoborem białka S; dodaje się stałe ilości APC i czynnika Va oraz mierzy się czas krzepnięcia. Testy oparte na PT są wykonywane podobnie, lub natywne białko C pacjenta może być aktywowane do APC przez dodanie Protac. Testy wczesnej generacji wykazały fałszywie niską aktywność białka S w obecności oporności na APC, mutacji czynnika V Leiden lub zwiększonej aktywności czynnika II (protrombiny), VII lub VIII., Ponadto, wydłużenie wyjściowego PTT z powodu heparyny lub tocznia przeciwzakrzepowego sprawiło, że test nie można interpretować. Nowsze testy generacji są mniej podatne na takie zakłócenia ze względu na większe rozcieńczenie osocza pacjenta w osoczu z niedoborem białka S, dodanie zwiększonej ilości czynnika Va i włączenie polibrenu w celu zneutralizowania efektu heparyny. Jednak zwiększona aktywność czynnika VIII (jak ma to miejsce w przypadku ostrej zakrzepicy lub jakiejkolwiek innej przyczyny reakcji ostrej fazy) może nadal powodować fałszywie niską aktywność białka S w testach opartych na PTT.,
wczesne testy stężenia białka S w osoczu zazwyczaj mierzą całkowity antygen białka S metodą ELISA. Poziomy wolnego antygenu białka S oznaczano w supernatancie osocza po wytrąceniu kompleksów białkowych wiążących białko S: C4b z 3,75% glikolem polietylenowym (peg) 6000. Nowsze testy mierzą wolny antygen białka S bezpośrednio i bez potrzeby wytrącania PEG z użyciem przeciwciał monoklonalnych ELISA, które są specyficzne dla wolnego antygenu białka S.,
testy aktywności białka S lub poziomu wolnego antygenu białka S mogą być stosowane do wstępnego badania niedoboru białka S.Test przesiewowy pod kątem aktywności białka S może zidentyfikować niedobór białka S typu II, który byłby pominięty w teście antygenu wolnego białka S. Jednakże testy aktywności białka S podlegają potencjalnym zakłóceniom i powinny być stosowane ostrożnie jako wstępne testy. Niska aktywność białka S powinna być potwierdzona testem na obecność wolnego antygenu białka S., Jeżeli początkowy wynik testu białka S jest niski w przypadku jednej z metod, wynik należy potwierdzić na innej próbce pobranej po upewnieniu się, że wszystkie potencjalnie nabyte przyczyny niedoboru białka S zostały wykluczone lub skorygowane. Rutynowe badanie całkowitego poziomu antygenu białka S jest niepotrzebne, ale może być przydatne, jeśli poziom wolnego antygenu białka S i / lub aktywność białka S jest niska.
poziom białka u noworodków wynosi około 35% i zbliża się do poziomu u dorosłych w wieku około 1 roku życia.,Stężenie białka S jest na ogół niższe u kobiet w okresie przedmenopauzalnym niż u kobiet po menopauzie, a stężenie wzrasta wraz z wiekiem zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Poziomy są zmniejszane przez niedobór witaminy K, doustne (antagonisty witaminy K) leki przeciwzakrzepowe, choroby wątroby, ostrą zakrzepicę, sepsę 279, ICF / DIC, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczenie 280 i L‐asparaginazą, a wśród kobiet doustne środki antykoncepcyjne, ciąża i terapia estrogenowa., Chociaż pomiary całkowitego antygenu białka S są na ogół zwiększone u osób z zespołem nerczycowym, poziomy wolnego antygenu białka S i aktywność białka S mogą być zmniejszone z powodu utraty wolnego białka S w moczu i zwiększenia stężenia białka wiążącego C4b.U pacjentów ze stabilnym leczeniem przeciwzakrzepowym warfaryną, podejrzenie wrodzonego niedoboru białka S może wzrosnąć, gdy aktywność białka S jest niezgodnie zmniejszona w porównaniu z aktywnością czynnika II (protrombiny), zymogenu zależnego od witaminy K o podobnym okresie półtrwania w osoczu., Jednak ostateczna diagnoza wymaga powtórzenia pomiarów po pacjentowi nie było leczenie warfaryną przez co najmniej 4 do 6 tygodni, najlepiej dłużej. Jeśli nie jest możliwe odstawienie warfaryny ze względu na nasilenie skazy zakrzepowej, takie osoby mogą być badane podczas leczenia heparyną, która nie zmienia poziomu wolnego antygenu białka S. Badania rodzinne mogą być również przydatne w potwierdzeniu diagnozy niedoboru kongenalnego białka S. Częstość występowania i względne ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo‐zatorowej w pierwszym życiu (incydent) i nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w tabeli 14-8.