empiryczna terapia przeciwdrobnoustrojowa

Bojana Beović, Ljubljana (Słowenia)

wprowadzenie

większość antybiotyków jest przepisywana bez lub przed poznaniem patogenu i jego podatności na antybiotyki. W podstawowej opiece diagnostyka mikrobiologiczna zwykle nie jest dostępna i większość pacjentów dobrze lub gorzej, zanim wyniki mikrobiologii wrócą. Obecnie rozległa diagnostyka mikrobiologiczna w podstawowej opiece zdrowotnej zwiększyłaby koszty opieki z niewielkim bezpośrednim wpływem na antybiotykoterapię., W szpitalach diagnostyka mikrobiologiczna jest zachęcana u większości pacjentów, ale czas do izolacji patogenu waha się od 12 godzin do kilku dni (1), pełne wyniki, w tym podatność, prawie nigdy nie są dostępne w czasie krótszym niż dwa dni. Pilnie potrzebne jest wprowadzenie szybkiej diagnostyki molekularnej.

lekarz musi empirycznie zdecydować się na leczenie antybiotykami. Słowo empiryczne pochodzi od greckiego empeiria, co w bezpośrednim tłumaczeniu oznacza doświadczenie. Nie tak daleko w przeszłości, w połowie ubiegłego wieku, lekarz praktykował „sztukę medycyny”., Panowało ogólne przekonanie, że poprzez rygorystyczne wykształcenie medyczne, ekspozycję na kolegów i indywidualne doświadczenia każdy lekarz zawsze wiedział i robił to, co należy. Leczenie było całkowicie empiryczne. Później, w ciągu ostatnich czterdziestu lat, zgromadzono dowody na to, że poszczególne decyzje lekarskie muszą być bardziej poinformowane i oparte na dowodach naukowych lub przynajmniej opiniach kolegów z największymi doświadczeniami w tej dziedzinie., Znaczenie słowa „empiryczny” przeniosło się z indywidualnego doświadczenia do „zbiorowego” doświadczenia i dowodów naukowych, Zwykle zestawionych razem w różnych wytycznych dotyczących leczenia antybiotykami, które zaczęły pojawiać się w recenzowanych ławnikach w ostatniej dekadzie XX wieku [2].

w XXI wieku empiryczne leczenie antybiotykami jest ponownie kwestionowane. Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe zrujnowała wiele schematów leczenia antybiotykami zaproponowanych w wytycznych i stosowanych w praktyce klinicznej przez kilkadziesiąt lat., Wytyczne leczenia przeciwdrobnoustrojowego są coraz bardziej dostosowane do potrzeb, biorąc pod uwagę sytuację oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w regionie, w szpitalu, a nawet u samego pacjenta. Aktualizacje wytycznych są potrzebne, aby poradzić sobie z „najnowszymi osiągnięciami bakterii” w zakresie odporności.

powrót do góry

Determinanty empirycznego wyboru antybiotyków (pytania, na które należy odpowiedzieć przed przepisaniem antybiotyku)

2.1. Patogen

u pacjentów o obniżonej odporności infekcje nabyte przez społeczność są wywoływane na całym świecie przez kilka mikroorganizmów., Każde anatomiczne miejsce zakażenia, tj. drogi oddechowe, moczowe, skóra i tkanki miękkie, przewód pokarmowy, układ płciowy itp. ma typową listę mikroorganizmów. W zakażeniach dróg oddechowych empiryczne leczenie antybiotykami powinno obejmować Streptococcus pneumoniae (3), w skórze i tkankach miękkich empiryczne leczenie powinno mieć na celu Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, w zakażeniach dróg moczowych terapia powinna być skuteczna przeciwko Escherichia coli (4,5). Rozpoznanie anatomiczne jest zatem kluczowe dla wyboru empirycznego leczenia antybiotykami., Wiek, zwłaszcza jego skrajności, może zmienić spektrum patogenów w niektórych infekcjach. W bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych Listeria monocytogenes i Enterobacteriaceae odgrywają większą rolę u noworodków i pacjentów powyżej 50 roku życia (6). Należy uwzględnić szersze spektrum czynników chorobotwórczych w zakażeniach nabytych w szpitalu oraz w zakażeniach u pacjentów z obniżoną odpornością. Historia medyczna powinna zawierać informacje dotyczące podróży, kontaktu z opornymi mikroorganizmami, kontaktu ze zwierzętami, kontaktu z placówkami opieki zdrowotnej lub opieki długoterminowej, wcześniejszego leczenia antybiotykami, chorób przewlekłych., Podróż do niektórych regionów nawet bez kontaktu z opieką zdrowotną jest czynnikiem ryzyka kolonizacji z bakteriami ESBL dodatnimi, a nawet opornością na karbapenem (7). Kontakt z opieką zdrowotną może stanowić zagrożenie dla nabycia opornych bakterii w niektórych krajach UE (8).

Transmisja opornych na metycylinę bakterii S. aureus (MRSA) i ESBL produkujących w gospodarstwach domowych oraz między ludźmi i zwierzętami została opisana kilka razy (9,10). Kolonizacja opornymi bakteriami jest częstsza w szpitalach i domach opieki niż w społeczności (11)., Praktycznie setki badań wykazały, że wcześniejsze leczenie antybiotykami jest czynnikiem ryzyka infekcji / kolonizacji opornymi mikroorganizmami. Wcześniejsze leczenie antybiotykami może również zmienić spektrum mikroorganizmów. Niektóre choroby przewlekłe predysponują do infekcji o określonym patogenie. Zakażenia gronkowcowe występują częściej u pacjentów z cukrzycą (12)., U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc Haemophilus influenzae zapalenie płuc występuje częściej niż w populacji ogólnej, a u pacjentów z strukturalną chorobą płuc nabyte zapalenie płuc może być spowodowane przez Pseudomonas aeruginosa, typowy patogen szpitalny (13).

2.2. Prawdopodobnie wrażliwość na środki przeciwdrobnoustrojowe

wrażliwość jest typowa dla mikroorganizmu, ale może się różnić w zależności od regionu, od szpitala do szpitala, a nawet między oddziałami szpitalnymi. Miejscowe wzorce wrażliwości powinny być podawane lekarzom w odpowiednim czasie.,

szerokie spektrum vs wąskie spektrum: kilka badań wykazało związek między odpowiednim empirycznym tretamentem antybiotyku a przeżyciem u pacjentów z ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym, a nie u mniej ciężko chorych pacjentów z bakteriemią. Inne miary oucome, takie jak długość pobytu lub czas trwania objawów, mogą mieć wpływ na stosowność empirycznego wyboru antybiotyku (patrz akapit powyżej). Brak badań z udziałem lekko chorych pacjentów., Rozsądny wybór antybiotyku empirycznego powinien uwzględniać możliwość szkodzenia pacjentowi z odpowiednim wyborem i szkodliwym wpływem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe faworyzowanej przez antybiotyki o szerokim spektrum działania dla przyszłych pacjentów i epizodów infekcji.

2.3., Dawkowanie antybiotyków

należy wziąć pod uwagę parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne: leczenie doustne w porównaniu do leczenia pozajelitowego, dawka nasycająca jest szczególnie ważna u ciężko chorych pacjentów, w obliczeniach należy uwzględnić rozmieszczenie antybiotyków (14), schemat dawkowania powinien być zgodny z parametrami farmakodynamicznymi (15).

2.4. Lista kontrolna leczenia przeciwdrobnoustrojowego

• .,o-zagrożony
• wzorce wrażliwości potencjalnych patogenów w społeczności/szpitalu
• niedawna hospitalizacja
• choroby przewlekłe
• ostatnie leczenie antybiotykami
• Podróże
• kolonizacja bakteriami opornymi

kontakt z bakteriami opornymi (źródło ludzkie, zwierzęce)

• nasilenie zakażenia/wrażliwy pacjent
• pierwsza dawka antybiotyku: objętość dystrybucji antybiotyku, masa ciała
• odstęp między dawkami, dawkowanie podtrzymujące: farmakodynamika antybiotyku, problemy z wydalaniem (czynność nerek itp.).,

powrót do góry

3. Czy odpowiednie leczenie empiryczne ma znaczenie?

panuje ogólne przekonanie, że bakterie powinny zostać zabite lub przynajmniej przestać się rozmnażać, aby wyleczyć infekcję. Dlatego wybór antybiotyków, które nie są skuteczne wobec patogenu powinny mieć poważne konsekwencje dla pacjenta. W rzeczywistości kilka badań dowiodło, że odpowiednie leczenie jest związane z poprawą i / lub przeżyciem.,

pierwsze badania oceniające znaczenie odpowiedniego leczenia antybiotykami zostały opublikowane dwadzieścia lat temu i skupiły się na najciężej chorych pacjentach na oddziałach intensywnej terapii (OIOM) (16-19).

obszerny systematyczny przegląd badań oceniających związek między odpowiednim leczeniem przeciwdrobnoustrojowym a śmiertelnością u pacjentów z posocznicą, obejmujący 48 badań dostarczających danych dotyczących SKORYGOWANEJ śmiertelności, wykazał, że in-appropriate jest związany z wyższą śmiertelnością., Pomimo niejednorodności badań i zmiennych wyników, związek pomiędzy odpowiednią antybiotykoterapią a przeżyciem był widoczny w podgrupach pacjentów pod względem wieku, neutropenii, grup patogenów, obecności bakteriemii i źródła zakażenia. Wpływ odpowiedniego leczenia antybiotykami był większy u pacjentów ze wstrząsem septycznym niż u pacjentów mniej ciężko chorych (20).

niektóre nowsze badania badały wpływ odpowiedniego leczenia empirycznego na przeżycie i różne inne wyniki., Tajwańscy autorzy przyjrzeli się wpływowi odpowiedniej terapii w nagłych wypadkach na 28-dniową śmiertelność u 454 pacjentów bakteremicznych. Właściwe leczenie było istotnie związane ze śmiertelnością, różnica była ponownie bardziej znacząca u pacjentów w stanie krytycznym. Pseudomonas aeruginosa, MRSA i enterokoki były znacznie częściej izolowane u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednią antybiotykoterapię (21). Wyniki podobnego badania w Hiszpanii były takie same, śmiertelność była znacznie wyższa u pacjentów, którzy otrzymali in-apropriate empiryczne leczenie antybiotykami (22)., Odpowiednia antybiotykoterapia okazała się ważna dla przeżycia pacjentów z bakteriemią P. aeruginosa w innym badaniu hiszpańskim (23), ale nie w podobnym badaniu z Izraela, w którym wpływ odpowiedniej terapii był nieznaczny tylko u pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym (24). U pacjentów z bakteriemią MRSA badanie retrospektywne i metaanaliza wszystkich innych badań dotyczących odpowiedniej terapii empirycznej dla bakteriemii MRSA wykazały, że odpowiednia terapia ma znaczenie (25)., U pacjentów z kandydemią i wstrząsem septycznym śmiertelność pacjentów leczonych empirycznie lekami przeciwgrzybiczymi była znacznie mniejsza niż u pacjentów leczonych wyłącznie lekami przeciwbakteryjnymi (26). U pacjentów z szpitalnym zapaleniem płuc (HAP) i respiratorowym zapaleniem płuc (Vap) nie stwierdzono statystycznie różnicy w umieralności u pacjentów otrzymujących odpowiednią antybiotykoterapię w porównaniu z odpowiednią terapią, ale stwierdzono różnicę w wynikach wtórnych, takich jak długość pobytu w szpitalu, dni po mechanicznym odpowietrzaniu i kliniczne ustąpienie zapalenia płuc (27).,

sprzeczne wyniki badań mogą być wyjaśnione heterogennością pacjentów w badaniach, wpływ wydaje się być większy u ciężko chorych pacjentów i w zakażeniach z trudniejszymi do leczenia mikroorganizmami (24, 27).

istnieje bardzo niewiele badań na temat wpływu odpowiednich badań antybiotyków w łagodniejszych zakażeniach nabytych w społeczności. Możemy założyć, że nie ma wpływu na śmiertelność u mniej ciężko chorych pacjentów i zakażeń o bardzo niskim wskaźniku umieralności, ale na pytania dotyczące wpływu na inne wyniki nadal nie ma odpowiedzi., Niemniej jednak badania in vitro sugerują, że wczesne agresywne (właściwe) leczenie jest ważne w przypadku wszystkich zakażeń mogących rozwinąć oporność (15).

.Powrót do góry

leczenie empiryczne: jak szybko?

wybór antybiotyku empirycznego jest złożoną decyzją, którą należy podjąć jak najszybciej. Definicja okresu przepisywania antybiotyku zależy od rodzaju zakażenia i nie jest dobrze zdefiniowana w wielu sytuacjach.,

w ostrym bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych badania nad rolą przedszpitalnego podawania antybiotyków nie wykazały przekonujących korzyści. Rola antybiotyków przedszpitalnych zależy od indywidualnego przebiegu choroby. U niektórych pacjentów może to potrwać kilka dni, zanim rozwinie się typowy obraz kliniczny ostrego bakteryjnego zapalenia łąkotki, w innych przebieg jest znacznie bardziej piorunujący (28). Czas od drzwi do igły jest lepiej określony, nie powinien przekraczać 3 do 6 godzin (29).,

w zapaleniu płuc nabytym przez społeczność dwa badania restrospekcyjne wykazały, że opóźnienie podania antybiotyku o osiem (30) i cztery (31) godziny po przyjęciu jest związane z wyższą śmiertelnością. Nowsze prospektywne badania nie potwierdziły ich wyników. Szybsze podawanie antybiotyków nie korelowało ze stabilizacją pacjenta, ale może być związane z krótszym pobytem w szpitalu (13)., W ostatnich wytycznych pominięto zalecenie dotyczące podawania antybiotyków w określonym terminie po przyjęciu (3, 13) i zastąpiono je podaniem antybiotyków zaraz po rozpoznaniu zapalenia płuc, unikając w ten sposób błędnej diagnozy i niepotrzebnego leczenia antybiotykami.

w dużym badaniu retrospektywnym u pacjentów z wstrząsem septycznym przeżycie było znacznie większe u pacjentów, którzy otrzymywali antybiotyki w pierwszej godzinie udokumentowanego niedociśnienia (32)., W international guidelines for the management of severe sepsis and Septic shock (Surviving Sepsis Campaign), zalecenie podawania antybiotyków w ciągu pierwszej godziny zostało rozszerzone od wstrząsu septycznego do ciężkiej sepsy (33).

jest mniej danych na temat czasu leczenia antybiotykami w mniej ciężkich zakażeniach. U dzieci Holenderskie podejście o nazwie „wait-and-watch” zostało opisane w ostrym zapaleniu ucha środkowego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat., Podejście to nie sprzyja terminowemu leczeniu antybiotykami, ale opóźnieniu o trzy do czterech dni, w którym większość dzieci wyzdrowieje dzięki leczeniu objawowemu, unikając w ten sposób nadmiernego stosowania antybiotyków (34). Nowsza metaanaliza wykazała, że strategia obserwacyjna nie jest korzystna u dzieci w wieku poniżej 2 lat i u dzieci z obustronnym zapaleniem ucha oraz u dzieci z ostrym zapaleniem ucha i otorrhoea (35).

Tabela 1.,>Interval after admission in which empirical antibiotic treatment should be administered

Acute bacterial meningitis < 3 to 6 hours Community-acquired pneumonia Immediatelly after the diagnosis Septic shock, severe sepsis < 1 hour

.,Back to top

Zarządzanie antybiotykami i empiryczne leczenie antybiotykami

zarządzanie antybiotykami obejmuje kilka działań mających na celu poprawę empirycznego leczenia (36).

obserwacja oporności na antybiotyki jest jednym z fundamentów odpowiedniego empirycznego leczenia antybiotykami (36, 37). Antybiogramy kumulacyjne powinny być przygotowywane na określone okresy czasu z uwzględnieniem liczby izolatów umożliwiających analizę (zwykle więcej niż 30) i powinny być stratyfikowane w zależności od populacji pacjentów (OIOM, oddziały ogólne itp.).,

wytyczne są jednym z filarów medycyny opartej na dowodach naukowych w empirycznym leczeniu antybiotykami. Infectious Diseases Society of America 's i Society for Health-care Epidemiology of America' s guidelines for the development of an antybiotyc stewardship program in the hospitals zdecydowanie zalecają wytyczne i ścieżki kliniczne jako podejście oparte na dowodach do antybiotycznego stewardship., Zalecenie opiera się na kilku badaniach wykazujących, że stosowanie wytycznych i (lub) ścieżek klinicznych prowadziło do zmniejszenia stosowania antybiotyków, bardziej odpowiedniego empirycznego leczenia antybiotykami, a nawet zmniejszenia śmiertelności, długości pobytu w szpitalu i odwrócenia oporności na antybiotyki w niektórych badaniach. Wdrażanie wytycznych jest bardziej problematyczne i można je poprawić poprzez edukację (36).,

technologia informacyjna Opieki Zdrowotnej w postaci skomputeryzowanego wprowadzania zamówień przez lekarza i wspomagania decyzji klinicznych w oparciu o wytyczne i lokalne dane wrażliwości jest kolejnym wsparciem w zarządzaniu antybiotykami, mającym na celu bardziej odpowiednią empiryczną antybiotykoterapię (36).

w przeciwieństwie do wytycznych w innych tematach, które mogą być powszechnie stosowane. wytyczne dotyczące antybiotyków mogą się różnić w zależności od regionu, od jednego szpitala do drugiego, a nawet między różnymi oddziałami szpitalnymi, biorąc pod uwagę najnowsze istotne dane dotyczące wrażliwości., Ponieważ opracowywanie wytycznych opartych na dowodach jest długim i pracochłonnym procesem, na który wiele mniejszych społeczności i instytucji nie może sobie pozwolić, adaptacja wytycznych międzynarodowych do lokalnych danych wrażliwych stanowi racjonalne rozwiązanie.

powrót do góry

1. Isturiz RE. Optymalizacja przepisywania antybiotyków. Int J Antymikrob Chemother 2010; 36S3: S19-22.
2. David M. Eddy. Evidence based medicine: unified approach. Health Aff 2005; 24: 9-17.
3. , Wytyczne postępowania w zakażeniach dolnych dróg oddechowych dorosłych-pełna wersja. Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 6): E1-E59.
4. Praktyczne wskazówki dotyczące diagnostyki i leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich. Clin Infect Dis 2005; 41:1373-406.
5. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and odmiedniczkowe zapalenie nerek in women: a 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases., 2011; 52 (5): e103-e120.
6. Praktyczne wytyczne postępowania w przypadku bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Clin Infect Dis 2004; 39:1267-84.
7. . Przenoszenie pacjentów z kraju do kraju i ryzyko Wielopoodpornej infekcji bakteryjnej. Clin Infect Dis 2011; 53: 49-56.
8. Anon. EARSS-NET data-base. Dostępny pod adresem: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-et/database/Pages/database.aspx. 08.04.10, 19: 13
9. Domowe przenoszenie opornego na metycylinę Staphylococcus aureus i innych gronkowców. Lancet Infect Dis 2012; 12: 703-16.,
10. Valverde A, et al. Wysoki stopień kolonizacji jelitowej z organizmami produkującymi β-laktamazę o rozszerzonym spektrum w kontaktach domowych zakażonych pacjentów. J Clin 2008; 46: 2796-9.
11. Występowanie i rozprzestrzenianie się szczepów Escherichia coli opornych na wiele leków wśród mieszkańców domów opieki w południowej części Holandii. J Am Med Dir Assoc 2013; 14: 199-203.
12. Breen JD, Karchmer AW. Zakażenia Staphylococcus aureus u pacjentów z cukrzycą. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 11-29.,
13. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquisite pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44: S27-72.
14. McKenzie C. dawkowanie antybiotyku w chorobie krytycznej. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Suppl 2: ii25-ii31.
15. Schemat dawkowania ma znaczenie: znaczenie wczesnej interwencji i szybkiego osiągnięcia celu farmakokinetycznego/farmakodynamicznego. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 2795-805.,
16. Wpływ danych BAL na leczenie i wynik zapalenia płuc związanego z respiratorem. Chest 1997; 111: 676-85.
17. Modyfikacja empirycznego leczenia antybiotykami u pacjentów z zapaleniem płuc nabytym na oddziale intensywnej terapii. Grupa badawcza OIOM-nabyte zapalenie płuc. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94.
18. Wartość rutynowego badania mikrobiologicznego w respiratorowym zapaleniu płuc. Am J Respir Crit Care Med 1997;156; 196-200.
19. , Bezpieczeństwo i dokładność diagnostyczna płukania minibronchoalveolar u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc związanego z respiratorem. Ann Intern Med 1995; 122: 743-8.
20. Paweł M, i in. Systematyczny przegląd i metaanaliza skuteczności odpowiedniej empirycznej antybiotykoterapii w przypadku sepsy. 2010; 54: 4851–63.
21. Wpływ niewłaściwej empirycznej antybiotykoterapii na wynik bakteremicznych dorosłych odwiedzających ED. Am J Emerg Med 2012; 30: 1447-56.
22. Retamar P, et al., Wpływ nieodpowiedniej terapii empirycznej na śmiertelność pacjentów z infekcjami krwioobiegu: analiza oparta na wskaźniku skłonności. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 472-8.
23. Wpływ oporności wielolekowej i odpowiedniej terapii empirycznej na 30-dniową śmiertelność bakterii Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 4833-7.
24. Schechner V, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia po przyjęciu do szpitala: czynniki ryzyka śmiertelności i wpływ nieodpowiedniej empirycznej terapii przeciwdrobnoustrojowej., Diagnool Infect Dis 2011, 71: 38-45.
25. Paweł M, i in. Znaczenie odpowiedniej empirycznej antybiotykoterapii w przypadku bakteriemii Staphylococcus aureus opornej na metycylinę. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2658-65.
26. Rozpoczęcie niewłaściwego leczenia przeciwdrobnoustrojowego powoduje pięciokrotne zmniejszenie przeżycia w wstrząsie septycznym u ludzi. Klatka piersiowa 2009; 136: 1237-48.
27. Nieodpowiednie leczenie zapalenia płuc związanego z respiratorem i szpitalnego zapalenia płuc: czynniki ryzyka i wpływ na wyniki. BMC Infect Dis 2012, 12: 268-77.
28. , Praktyczne wytyczne postępowania w przypadku bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84.
29. EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: report of an EFNS Task Force on acute bacterial meningitis in older children and adults. Eur J Neurol 2008; 15: 649-59.
30. Czas podawania antybiotyku i wyniki leczenia pacjentów hospitalizowanych z zapaleniem płuc nabytym przez społeczność. Arch Intern Med 2004; 164: 637-44.
31. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al., Jakość opieki, procesu i wyników u pacjentów w podeszłym wieku z zapaleniem płuc. JAMA 1997; 278: 2080-4.
32. Czas trwania niedociśnienia przed rozpoczęciem skutecznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego jest krytycznym wyznacznikiem przeżycia w wstrząsie septycznym u ludzi. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96.
33. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Int Care Med 2008; 34:17-60.
34. Ostre zapalenie ucha środkowego: nowa strategia leczenia. BMJ 1985; 290: 1033-7.
35. , Antybiotyki w ostrym zapaleniu ucha środkowego: metaanaliza z indywidualnymi danymi pacjenta. Lancet 2006; 368: 1429-35.
36. Infectious Diseases Society of America i Society for Healthcare Epidemiology of America wytyczne dotyczące opracowania programu instytucjonalnego w celu wzmocnienia zarządzania środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Clin Infect Dis 2007; 44:159-77.
37. Analiza i prezentacja skumulowanych antybiogramów: nowe wytyczne konsensusu z Instytutu standardów klinicznych i laboratoryjnych. Clin Infect Dis 2007; 44: 867-73.