genetyka depresji: udane badania asocjacyjne dla całego genomu wprowadzają nowe wyzwania

dalsze analizy bioinformatyczne mogą zbadać, czy geny w obrębie loci GWAS są preferencyjnie wyrażane w pewnych tkankach lub wzbogacane w pewne sieci i szlaki, oraz czy geny te są celami istniejących (np. psychiatrycznych) leków 22,30. Ostatecznie jednoznaczne dowody na istnienie mechanizmów leżących u podstaw będą musiały pochodzić z badań funkcjonalnych, takich jak te, które pokazują rolę w przycinaniu synaps genu C4A w schizofrenii31., Opracowanie i zwiększenie przepustowości zarówno komórek na bazie lub zwierzęcych modeli testów do zbadania wielu GWAS loci dla funkcji będzie jednym z głównych wyzwań na najbliższą przyszłość.

Wyzwanie 2. Znalezienie rzadkich i bardziej powszechnych wariantów

biorąc pod uwagę zależność między wielkością próbki a liczbą wykrytych loci, należy się spodziewać, że większe rozmiary próbek zidentyfikują dodatkowe loci. Obejmują one typowe warianty o (nawet) małym (er) działaniu oraz prawdopodobnie rzadkie warianty o umiarkowanym lub dużym działaniu, chociaż ich rola w depresji jest obecnie nieznana32., Krótka historia GWASs, na przykład schizofrenii, wspiera oczekiwanie, że przy większych rozmiarach próbek można odkryć rzadkie warianty. Ogólnie rzecz biorąc, udział rzadkich zmian o silnym działaniu jest większy w przypadku zaburzeń o wczesnym początku, wysoce dziedzicznych, ciężkich (np. zaburzenia neurorozwojowe, w tym schizofrenia) i mniejszy w przypadku zaburzeń o mniejszym dziedziczeniu, mniej ciężkich i z późniejszym początkiem, takich jak depresja30. Ale to nie wyklucza roli rzadkich wariantów w depresji.,

poparcie dla tego, że rzadkie warianty mogą odgrywać rolę w depresji,wynika również z dużej liczby złożonych cech poza psychiatrią, przede wszystkim z wysokości człowieka33, 34. Niektóre rzadkie warianty (niewielkie częstotliwości alleli 0,8–2,1%) miały duże efekty, sugerując 2 cm różnicę wysokości. Wyjaśniona wariancja wariantów genetycznych jest prostą funkcją zarówno wielkości efektu, jak i MAF. Jako takie, pomimo ich znacznie większej wielkości efektu, rzadkie warianty genetyczne związane z wysokością wyjaśniają średnio podobne ilości zmian na poziomie populacji jako typowe warianty., Znacznie mniejsza wielkość efektu wspólnych wariantów jest „kompensowana” przez ich znacznie wyższą częstotliwość.

na szczęście, kosztowne sekwencjonowanie całego genomu lub egzomu może nie być konieczne, aby znaleźć rzadkie warianty, ponieważ duże rozmiary próbek GWAS wynoszące milion osobników lub więcej,przypisywane bardzo dużym sekwencjonowanym próbkom referencyjnym, oferują wystarczającą rozdzielczość i moc w zakresie niskich częstotliwości i są obecnie coraz bardziej wykonalne35, 36., Ponadto silna korelacja fenotypowa i genetyczna między depresją a innymi zaburzeniami psychicznymi może zostać wykorzystana w celu zwiększenia siły i zidentyfikowania zarówno dodatkowych powszechnych, jak i nowych rzadkich wariantów depresji 16.

Wyzwanie 3., Ustalanie genetycznej architektury depresji

początkowo GWASs złożonych cech operował z prostego wspólnego modelu choroby–wspólnego wariantu (CDCV), zakładając, że umiarkowana liczba (<100) wariantów genów o pośredniej częstotliwości (MAF > 5%) Z Małym do umiarkowanego efektu (lub > Wyniki ostatnich badań GWAS nad cechami złożonymi, w tym wysokością, wykazały, że ten model CDCV jest błędny dla większości typów cech złożonych37, 38,39., dziedziczność wynika z dużej liczby rzadkich wariantów o stosunkowo dużych efektach (w tym wariantach liczby kopii), (iii) szeroko pojęty model dziedziczności, zakładając, że oprócz addytywnych efektów wspólnych wariantów, dziedziczność wynika z rzadkich wariantów, nieaddytywnych interakcji GxG (dominacja, epistasis) i GXE, a także efektów epigenetycznych, oraz (iv) model omnigeniczny zakładający,że architektura genetyczna złożonych cech charakteryzuje się bardzo dużą liczbą obwodowych, bardziej ogólnych genów i ograniczoną liczbą „rdzeniowych” genów, zakładanych jako bardziej chorobowe.specific37, 40.,

poza jeszcze nie wykrytymi sporadycznymi rzadkimi wariantami, model infinitezymalny może być dobrym przybliżeniem dla wysoce poligenicznego zaburzenia, takiego jak depresja. Jeśli chodzi o nieaddytywne interakcje GxG i GxE, brakuje decydujących dowodów, ponieważ do tej pory GWASs nie zostały zaprojektowane i zasilane do wykrywania interakcji GxG i GxE, ani dla depresji, ani dla innych zaburzeń psychicznych lub wzrostu. Ostatnie badania nie wykazały znaczącego wpływu dominacji na szeroki zakres złożonych cech41., Wcześniejsze próby badania GxE na podstawie pojedynczych genów kandydujących42, 43 są obecnie zastępowane przez stosowanie poligenicznych punktów ryzyka(np. refs. 44,45). które mogą oferować więcej obietnic dla wykrywania interakcji GxE, chociaż poligeniczne oceny ryzyka zapewnią tylko ogólną miarę genetycznej podatności na depresję, która nie wskazuje bezpośrednio na podstawowe mechanizmy., Co więcej, stosowanie poligenicznych punktów ryzyka zaniedbuje możliwość, że wpływ interakcji GxE nie jest spójny w różnych genach lub szlakach; niektóre ścieżki genetyczne mogą wykazywać interakcję GxE, ale inne mogą nie lub w odwrotnym kierunku. Niemniej jednak jest prawdopodobne, że te badania interakcji ostatecznie zakończą się sukcesem, biorąc pod uwagę na przykład „pośrednie” dowody znaczących interakcji GxE między cechami osobowości a ekspozycjami środowiskowymi 46,47., Jeśli chodzi o model omnigeniczny, Wray i współpracownicy stwierdzili ostatnio, że choć intuicyjnie pociągające, nie ma wystarczających dowodów empirycznych na istnienie jego hipotetycznych genów rdzeniowych18.

, Oprócz wyżej wymienionych interakcji, dwie obserwacje epidemiologiczne potwierdzają istotny aspekt środowiskowy etiologii depresji: chociaż depresję można znaleźć wszędzie, istnieją znaczne różnice w rozpowszechnieniu na poziomie krajowym i regionalnym3, 48. Ze względu na ostatecznie subiektywny charakter procesu pomiaru, te różnice występowania są trudne do interpretacji. Ponadto udokumentowano silny wpływ na ryzyko wystąpienia depresji w przypadku długotrwałych trudności (np.,, opieka nad obłąkanym partnerem, uporczywe bezrobocie, ofiara przewlekłego zastraszania), które dodatkowo łagodzą ryzyko depresji stresujących wydarzeń życiowych (np. ostra choroba dziecka, zawiedziony przez przyjaciela)46,49,50,51. Te ostatnie czynniki krótkoterminowe są zazwyczaj uważa się, że odgrywają rolę w czasie depresji onsets popychając podatnych osób przez próg diagnostyczny. Chociaż takie skutki środowiskowe częściowo odzwierciedlają podłoże genetyczne depresji (tj.,, gene–environment correlation); są one jednak prawdopodobnie mają dodatkowy, addytywny, udział, jak również interakcji z, ryzyko genetyczne w wyjaśnieniu fenotypu depresji.

Wyzwanie 4. Plejotropia genetyczna i rozwikłanie związków przyczynowych z innymi cechami

Plejotropia jest zjawiskiem, w którym wariant genetyczny wpływa na dwa lub więcej fenotypów52. W związku z wysoką współwystępowalnością w zaburzeniach psychicznych, ustalenia GWAS wskazują również na znaczne nakładanie się genetyczne, chociaż ich zakres był być może nieoczekiwany53., Oparte na SNP korelacje genetyczne (RG) między depresją a innymi zaburzeniami psychicznymi są zasadne14. Plejotropia nie jest specyficzna dla psychiatrii i wykazano również między depresją a Stanami somatycznymi 14, 54,55.

część korelacji genetycznych może wynikać z nakładania się objawów / diagnostyki, współwystępowania lub może być nawet artefaktem diagnostycznej błędnej klasyfikacji. Warto rozróżnić heterogeniczność ze względu na różne wzorce objawów, które wszystkie spełniają kryteria diagnostyczne MDD i heterogeniczność ze względu na współwystępowanie z innymi zaburzeniami psychicznymi, powszechnym zjawiskiem., Korelacje genetyczne mogą również odzwierciedlać wspólną przyczynę. Na przykład praktycznie wszystkie zaburzenia psychiczne wiążą się z wrażliwością na sytuacje stresowe, dlatego indywidualne różnice w ocenie i radzeniu sobie ze stresującymi doświadczeniami mają wpływ na nasilenie ich manifestacji. Ta powszechność oznacza, że warianty genetyczne, które wpływają oceny i radzenia sobie mogą pojawić się w GWASs tych zaburzeń psychicznych, chociaż są one w najlepszym przypadku przyczynowo zaangażowane w sposób ogólny, a nie ściśle część patofizjologii danego zaburzenia., W modelu wodoleczniczym te wspólne warianty oceny-radzenia sobie lub funkcjonowania Wykonawczego znajdują się prawdopodobnie stosunkowo w górę rzeki, z wieloma konfliktami w dół rzeki. Wyższa pozycja hierarchiczna sprawia ,że” łatwiej ” angażować się w wiele fenotypów niż w bardziej odległe warianty.

unikalną cechą genetyki, w przeciwieństwie do klasycznych skojarzeń epidemiologicznych, która pomaga w rozwikłaniu przyczynowości, jest to, że czynniki zakłócające (lub trzecie zmienne), które wpływają zarówno na markery genetyczne, jak i fenotypy wyników, nie istnieją (DNA jest stałe)., Randomizacja mendeliana może być zatem również wykorzystywana do rozłączania przyczyn skorelowanych cech za pomocą markerów genetycznych w celu rozróżnienia alternatywnych wyjaśnień przyczynowych, takich jak odwrotna przyczynowość i wspólne przyczyny56. Ważnym wymogiem dla skutecznej randomizacji Mendla jest dostępność wystarczającej liczby markerów genetycznych związanych z ekspozycją, ponieważ ich łączny efekt determinuje siłę zmiennej instrumentalnej. Oznacza to, że rozróżnienie przyczynowe między depresją a powiązanymi cechami za pomocą randomizacji Mendla dopiero niedawno stało się możliwe., Dalsze odkrywanie dodatkowych wariantów genetycznych depresji będzie ważne, aby poprawić ich siłę jako zmienną instrumentalną, a tym samym moc analiz randomizacyjnych Mendla w celu rozróżnienia alternatywnych dróg przyczynowych, dostarczając w ten sposób nowych wskazówek do starych pytań.

wyzwanie 5. Zamknięcie „heritability gap”

warianty genetyczne wykryte przez GWAS zazwyczaj wyjaśnić tylko ułamek całkowitej rodziny-lub bliźniaczych oparte heritability. Stało się to znane jako brakujący problem dziedziczności lub heritability gap41,57., Niedawno wprowadzona metodologia pozwala teraz również obliczyć SNP-lub chip-based heritability (h2SNP), która jest proporcją wariancji fenotypowej łącznie rozliczane przez wszystkie warianty na standardowym chipie GWAS. h2SNP zapewnia górną granicę oszacowania efektów genetycznych, które mogą być wykryte przez (dobrze zasilany) GWAS58. Pozostała część jest prawdopodobnie spowodowana rzadszymi i bardziej strukturalnymi wariantami, które do niedawna nie były przechwytywane przez zwykłe tablice GWAS35., Najnowsza depresja PGC GWAS szacuje ten h2SNP na ~9%, co stanowi tylko około jednej czwartej dziedziczności na podstawie badań bliźniaczych i rodzinnych ~35%. Jednak błąd pomiaru i niejednorodność w definicji fenotypu pomiędzy różnymi kohortami PGC mogą wyjaśniać część różnicy w dziedziczności, ponieważ badanie CONVERGE wykazało h2snp pomiędzy 20 a 29% w ich kohorcie starannie ocenionych kobiet z nawracającą depresją o wczesnym początku.,

inną część luki dziedziczności można przypisać potencjalnie zawyżonym szacunom dziedziczności bliźniaczej spowodowanym przez gen w wyniku interakcji wspólnego (C) (lub wspólnego) środowiska (GxC) 45. Oznacza to, że efekty genetyczne zależą od czynników środowiskowych dzielonych przez bliźniaki, które dorastają w tej samej rodzinie, ale nie przez niepowiązanych osób w próbkach GWAS. Modele statystyczne stosowane w badaniach bliźniaczych do oszacowania dziedziczności opartej na bliźniakach w pełni przypisują wspólny efekt (GxC) komponentowi genetycznemu, zwiększając w ten sposób szacunki dziedziczności i zmniejszając wkład wspólnego środowiska., Wyjaśnienie GxC „rozwiązuje” nie tylko (część) lukę dziedziczności, ale także paradoks wspólnego środowiska. Paradoks ten odnosi się do pozornej niespójności, że w przeciwieństwie do badań epidemiologicznych, modele statystyczne stosowane w badaniach bliźniaczych zazwyczaj znaleźć prawie żadnych wspólnych-środowiskowych wariancji, podczas gdy wiele (distal) czynniki ryzyka środowiskowego są wspólne dla bliźniaków w tej samej rodzinie, np. ubóstwo, niestabilność rodziny, zaniedbanie dzieci, stresory sąsiedzkie, status mniejszości, SES59., Jak zauważyli Uher i Zwicker45, paradoks ten zanika, jeśli zdamy sobie sprawę, że wpływ tych czynników współśrodowiskowych zależy od cech wspólnych w większym stopniu przez bliźniaki monozygotyczne niż dizygotyczne, tj. warianty genetyczne.

różnica między heritability wyjaśniona przez zidentyfikowane warianty GWAS i h2snp została również trafniej określana jako „ukryta” heritability, ponieważ oczekuje się, że przyszłe większe GWAS wykryją dodatkowe sygnały nadal ukryte w szumie., Ponadto oczekuje się, że nowe generacje gęstszych i lepiej przypisanych macierzy GWAS wychwycą bardziej rzadkie i strukturalne warianty,co zwiększy h2snp i zmniejszy jego lukę wraz z całkowitą (potencjalnie zawyżoną) dziedzicznością (rodzinną i bliźniaczą) 35,57.

wyzwanie 6., Zmniejszenie heterogeniczności fenotypowej

głównym wyzwaniem jest identyfikacja wariantów genetycznych, które są przyczynowo zaangażowane w MDD, a to jest spotęgowane przez zastosowanie minimalnego fenotypowania (w oparciu o kilka objawów), które, jak niedawno wykazano, mogły dać przypadki niereprezentatywne MDD, które są wzbogacone przez ludzi „z niespecyficznymi subklinicznymi objawami depresyjnymi i depresją wtórną do choroby współistniejącej” 60.,

tradycyjnie stosuje się endofenotypy depresji w nadziei, że skróci to odległość między genami a fenotypem, a w konsekwencji zmniejszy heterogeniczność genetyczną. Do tej pory oczekiwania nie spełniły się, ponieważ stosowane endofenotypy były nie mniej złożone genetycznie. Jednak niedawno zidentyfikowane sygnały genetyczne mogą dostarczyć nowych informacji na temat podstawowych ścieżek patofizjologicznych i sieci dostarczających wskazówek na temat bardziej odpowiednich, mniej złożonych endofenotypów (fenotypów mikrobiologicznych), które znajdują się na wyższych poziomach w modelu wodopoju, a tym samym są bliższe genomom., Konstrukty ocenione poprzez wykonanie zadania, takie jak wrażliwość nagrody i uprzedzenia uważne, mogą mieć potencjalną użyteczność jako endofenotypy, jeśli są związane z sygnałami genetycznymi. Biorąc pod uwagę ich znaczenie transdiagnostyczne, mogą one również uwzględniać inne zaburzenia, w których mechanizmy te są aktywne.

niektórzy twierdzą, że inną drogą jest redukcja heterogeniczności fenotypowej poprzez ukierunkowanie na konkretny Podtyp, taki jak nawracająca melancholia o wczesnym początku lub konkretny zespół objawów9., Inni uważają, że szersze podejście do fenotypu zapewni bardziej identyfikowalny cel badań genetycznych, ponieważ identyfikuje więcej sygnałów11. Ustalenia konsorcjum CONVERGE oparte na wielkości próby, która była znacznie mniejsza niż w przypadku innych niedawnych GWASs z depresją, sugerują, że dogłębne fenotypowanie może się opłacać9. Oprócz wysokiej jakości pomiarów depresji, badanie to skupiło się na nawracającej ciężkiej depresji, która może być bardziej jednorodna genetycznie., Jednak CONVERGE różnił się dodatkowymi aspektami od innych GWASs MDD, w tym próbą chińską, skupieniem na kobietach i podejściem analitycznym. Nie można wykluczyć, że te różnice przyczyniły się do sukcesu CONVERGE.

ostatnie sukcesy GWASs z szerokimi fenotypami depresji i neurotycznych61 zdają się popierać szerokie podejście w tej dziedzinie. Należy jednak pamiętać, że szerszy fenotyp podlega większemu szumowi, ponieważ prawdopodobieństwo, że zidentyfikowane loci nie są zaangażowane w fizjologię fenotypu zainteresowania wzrasta wraz z szerokością (Patrz Wyzwanie 4).,

w przeciwieństwie do łagodniejszych stanów depresyjnych, inne rozpoznawalne klinicznie „podtypy” depresji, w tym nawracająca depresja o wczesnym początku i cięższe podtypy depresji melancholijnej, dwubiegunowej i psychotycznej,mogą być mniej niejednorodne 62,63, 64. Ważne jest również, aby pamiętać, że nawet wysoce jednorodne podtypy zdefiniowane przez objawy behawioralne są nadal umieszczone nisko w modelu wododziałowym i pozostają wieloczynnikowe, z wieloma podstawowymi ścieżkami etiologicznymi, chociaż mogą być mniej heterogeniczne genetycznie niż wszystkie „depresje” łączone razem.,

konieczne może być nowatorskie podejście poprawiające definicję fenotypu depresji. Poniżej przedstawiamy dwa uzupełniające się podejścia, które wykorzystują depresję mierzoną na najbardziej wąskim poziomie poszczególnych objawów.

Bottom-up: indywidualne objawy depresji jako punkt wyjścia

specyficzny dla objawów GWASs do zbadania ich genetycznego tła może być ciekawym kolejnym krokiem. Wcześniejsze gwass depression wykorzystywały wyniki kompozytowe lub diagnostyczne projekty kontroli przypadków., Na podstawie danych z brytyjskiego biobanku, Nagel i współpracownicy 65 pokazali, że złożony wynik neurotyzmu, ważnej cechy osobowości, która częściowo pokrywa się z depresją66, kieruje uwagę na warianty genetyczne, które wpływają na większość zagregowanych elementów, tj. „warianty globalne”. Sygnał genetyczny „lokalnych” wariantów, wpływających tylko na jedną lub kilka zagregowanych pozycji, został poważnie rozcieńczony65. Biorąc pod uwagę jego wielowymiarowy i niejednorodny charakter, jest prawdopodobne, że charakterystyczne dla objawów depresji GWASs przyniesie podobne wyniki., Niektóre wstępne dowody pochodzą ze stosunkowo niewielkiej próbki wykazującej, że h2SNP czterech składników objawów depresji (apetyt, obniżony nastrój i anhedonia, bezsenność i lęk) był inny, co sugeruje możliwą zaletę bardziej wąsko zdefiniowanych fenotypów67.

Top-down: użyj hierarchicznych modeli wymiarowych

hierarchiczne modele wymiarowe, takie jak hierarchiczna Taksonomia psychopatologii (HiTOP)68 pokazują, w jaki sposób wymiary psychopatologii mogą być ułożone w hierarchii, począwszy od bardzo szerokich wymiarów „poziomu widma” (np.,, cierpienie, zaburzenia myślenia, odhamowane uzewnętrznianie itp.), do bardziej specyficznych skupisk objawów. Na przykład widmo dystresu, jedno z pięciu widm internalizujących, składa się z niższych klastrów (pod-wymiarów) drażliwości, anhedonii, odrętwienia, fizycznej paniki, samobójstwa, dysforii, opóźnień, lassitude, utraty apetytu, bezsenności i uogólnionego niepokoju69. Modele te hipotezują hierarchię łączącą wymiary poziomu Widma z wysoce plejotropowymi wariantami, które subsume Lower order symptom clusters with less plejotropic variant clusters., To fenotypowe uporządkowanie od wąskiego do szerokiego może pomóc w interpretacji ustaleń genetycznych.

wyzwanie 7. Spersonalizowane leczenie

ważną kwestią jest użyteczność zidentyfikowanych wariantów zindywidualizowanego leczenia depresji. Trzy zastosowania mogą być genomiczne (poligeniczne) przewidywanie ryzyka, edycja genomu i identyfikacja nowych celów „druggable”, odpowiednio. Wyniki GWAS mogą być wykorzystywane do przewidywania ryzyka genomicznego. Zwiększone ryzyko może skłonić do bardziej intensywnego nadzoru lub nawet leczenia profilaktycznego niezwiązanego ze specyficznym mechanizmem przyczynowym(por., prewencyjnej mastektomii w przypadku wysokiego ryzyka genetycznego raka piersi). Rozpowszechniona plejotropia wśród fenotypów zaburzeń psychicznych (korelacje genetyczne) może być wykorzystana do poprawy przewidywania ryzyka genomowego, tak aby mogło to przynieść korzyści spersonalizowanej medycynie70. Jednak profilaktyczne leczenie oparte na ryzyku genetycznym nie jest jeszcze realistyczne, biorąc pod uwagę niską wielkość efektów predykcji genetycznych opartych na SNP70.

technologia edycji genomu, taka jak CRISPR / Cas9, może umożliwić zmianę lub wyłączenie genów w żywych komórkach w precyzyjny, tani i szybki sposób poprzez cięcie, wymianę lub dodanie elementów z dna71, 72., Jednakże, jest wysoce wątpliwe, czy to kiedykolwiek będzie miało znaczenie dla „fixing” związane z depresją wariantów genetycznych ze względu na ich małe rozmiary efektów, nieznane znaczenie Indywidualne (od populacji do osoby), związek przyczynowy (zbyt upstream), i niechciane „uboczne” Skutki edycji genomu (plejotropia genetyczna).

jeśli chodzi o farmakoterapię, praktycznie wszystkie obecnie stosowane leki w psychiatrii mają swoje początki w przypadkowych odkryciach z poprzedniego wieku, podczas gdy racjonalne podejścia do opracowywania nowych metod leczenia farmakologicznego w większości się nie opłaciły., Ostatnie odkrycia z GWAS depresji PGC wykazały, że ołów SNP w niektórych loci były w genach wiadomo, że odgrywają rolę w rozwoju neuronów, funkcji synaptycznej, transmembrane kompleksy adhezyjne i / lub regulacji ekspresji genów w mózgu. Ponadto geny będące celem leków przeciwdepresyjnych zostały silnie wzbogacone o sygnały związane z depresją, co może wskazywać na znaczenie farmakoterapeutyczne73., Ponadto, niektóre zidentyfikowane loci były związane z klinicznymi cechami depresji, w tym wczesnym początkiem, nawrotem i nasileniem, oraz z włączeniem przedczołowej i przedniej kory cingulate w patofizjologii depresji (regiony mózgu wykazujące anatomiczne i funkcjonalne różnice MRI między przypadkami MDD i kontrolnymi). Tak więc, obecne genomiczne odkrycia mogą mieć znaczny potencjał dla rozwoju nowych leków depresji. Przyszłość pokaże.,

jednak złożona genetyczna natura depresji rodzi pytanie, dla kogo leki opracowane na podstawie ustaleń GWAS będą działać. W przypadku bardzo złożonej depresji, każda osoba prawdopodobnie posiada unikalną kombinację alleli ochronnych i ryzyka (patrz ref. 18 na ilustrację). Im bardziej poligeniczna cecha, tym więcej kombinacji tych zestawów alleli jest możliwych, co oznacza, że każda osoba może mieć inną kombinację, w tym osoby dotknięte chorobą, których poziomy objawów przekroczyły próg diagnostyczny., To wyjaśnia, dlaczego większość zaburzeń psychicznych jest wysoce dziedziczna, ale tylko słabo dziedziczna22. Ze względu na rekombinację genetyczną prawdopodobieństwo, że dziecko odziedziczy mieszankę alleli od dotkniętego rodzica, co spowoduje ryzyko genetyczne wystarczająco wysokie, aby również przejść próg diagnostyczny, pozostaje dość małe. Tak więc, rozmiary efektów pochodzące z GWASs wariantu genetycznego z depresją należy interpretować w kontekście uśrednionego tła; u poszczególnych nosicieli wkład pewnego wariantu może być znacznie większy., Konkretny lek może być skuteczny tylko w podgrupie osób, które dzielą wariant genetyczny i Szlak kierowany przez lek. Skuteczność leku w indywidualnym przypadku zależy zatem od liczby możliwych kombinacji, w których dany wariant jest niezbędnym składnikiem do uzyskania depresji. Ostatecznie, precyzyjna medycyna w przypadku wysoce poligenicznych zaburzeń, takich jak depresja, może zależeć od pomyślnego dopasowania tych unikalnych indywidualnych profili genomowych do leczenia leków18.