różne formy zespołu Waardenburga (ws), neurokrystopatii, wynikają z mutacji w wielu genach. 6 genów biorących udział w WS to PAX3 (kodujący czynnik transkrypcyjny paired box 3), MITF (microphthalmia-associated transcription factor), EDN3 (endotelina 3), EDNRB (receptor endoteliny typu B), SOX10 (kodujący czynnik transkrypcyjny sry bOX10) i SNAI2 (snail homolog 2), z różnymi częstotliwościami.,
dowody sugerują, że Gen MITF transactivates genu tyrozynazy, który bierze udział w różnicowaniu melanocytów. PAX3 należy do rodziny białek sparowanych, które wiążą DNA i regulują ekspresję genów; jego mechanizm molekularny pozostaje niejasny. Badanie przeprowadzone przez Watanabe et al wykazało, że PAX3 transactivates promotor MITF. Dlatego mutacje w genie PAX3 mogą wpływać na regulację genu MITF, prowadząc do nieprawidłowości różnicowania melanocytów. W niedawnej pracy zidentyfikowano 15 powieści i 4 wcześniej opublikowane mutacje heterozygotyczne w PAX3 i MITF., Sekwencjonowanie i analiza liczby kopii zarówno PAX3, jak i MITF należy rozważyć jako część rutynowej diagnostyki molekularnej tych pacjentów.
zespół Waardenburga typu 1
większość, jeśli nie wszystkie, przypadków WS1 jest spowodowana mutacjami w genie PAX3 znajdującym się w paśmie chromosomów 2q35. Odnotowano delecje, przesunięcia klatek, miejsca splotu i mutacje bezsensowne, a także delecje całych genów. WS1 może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub może być wynikiem mutacji de novo.,
u chińskich pacjentów z WS1 zidentyfikowano dwie nonsensowne mutacje PAX3. Jedna jest heterozygotyczna dla nowej nonsensownej mutacji, S209X, a druga jest heterozygotyczna dla wcześniej zgłoszonej mutacji w populacji europejskiej, R223X. obie mutacje stworzyły kodony stop prowadzące do obcinania białka PAX3. Nowe mutacje genów PAX3, MITF i SOX10 zostały opisane u chińskich pacjentów z WS1 lub WS2. Stwierdzono nową heterozygotyczną mutację PAX3 c.372-373delga (P. N125fs), która doprowadziła do zmiany struktury i obcinania białka PAX3.,
zespół Waardenburga typu 2
mutacje w genie MITF, zlokalizowanym w paśmie chromosomów 3p14.1-p12.3, powodują niektóre przypadki WS2. Zgłaszano delecje, missense, splice site i nonsensowne mutacje. Mutacje te mogą być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub mogą być de novo. Inne przypadki WS2 zostały powiązane z innym locus na 1p21-p13.3, jeszcze inne pozostają niezwiązane z jednym locus. Sześć nowych wariantów zidentyfikowano u 13 pacjentów z WS2 z sześciu niepowiązanych rodzin Chińskich poprzez sekwencjonowanie nowej generacji., Mutacje w SOX10 i MITF okazały się być dwie główne przyczyny związane głuchoty.
do 20 mutacji w genie SOX10 zostały powiązane z WS2. Nowa Dominująca mutacja w tym genie została wyodrębniona w rodzinie Chińskiej.
zespół Waardenburga typ 3
mutacje w PAX3 stwierdzono również u pacjentów z fenotypem WS3. WS3 może być dziedziczone jako zaburzenie dominujące. W niektórych przypadkach WS3 może być manifestacją homozygotycznych mutacji tego genu.,
zespół Waardenburga typu 4
WS4, który badano na modelu danio pręgowanego, jest spowodowany homozygotycznymi mutacjami w genie EDN3 lub Genie EDNRB; heterozygotyczne mutacje w każdym z tych genów powodują izolowaną chorobę Hirschsprunga. Sangkhathat et al donosili, że podczas gdy homozygotyczne mutacje EDNRB mogą powodować WS4, a zmutowane heterozygoty manifestują izolowaną chorobę Hirschsprunga w niższej penetracji, ustalenia w rodzinie były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami, że pełne spektrum WS4 wystąpiło do zmutowanych homozygotów.,
mutacje heterozygotyczne w genie SOX10 również podobno powodują WS4. Gen SOX10 oddziałuje z PAX3 w regulacji genu MITF. Mutacje SOX10 są związane z cięższym fenotypem znanym jako PCWH, składającym się z obwodowej neuropatii demielinizacyjnej, centralnej leukodystrofii dysmyelinacyjnej, WS i choroby Hirschsprunga. Przewlekłe zaparcia w WS mogą również reprezentować mutację SOX10. Może istnieć związek między homozygotycznymi mutacjami w MITF i WS4.,
związane z tym nieprawidłowości
Mikrodelecje lub sąsiadujące wady genów mogą być zaangażowane w patogenezę innych wad rozwojowych związanych z tym zespołem.
zespół anoftalmii Waardenburga został również opisany u dzieci z homozygotyczną mutacją w związanym z SPARC modularnym Genie białka wiążącego wapń 1 (SMOC1).
mutacje w genach PAX3 i MITF zostały opisane w WS, który klinicznie charakteryzuje się wrodzoną utratą słuchu i anomaliami pigmentacji.