Insights into MHC podatność na choroby autoimmunologiczne: fine-mapping results, epistasis, and disease biology
skojarzenia między MHC i chorób autoimmunologicznych zgłaszane w 1970 były jednymi z najwcześniej opisanych skojarzeń genetycznych , i pozostają najsilniejsze czynniki ryzyka dla chorób autoimmunologicznych., Po opracowaniu szerokoekranowych platform genotypowania i rurociągów przypisania, przypisanie MHC i dokładne mapowanie przeprowadzono w populacjach Europejskich i azjatyckich w odniesieniu do najczęstszych chorób autoimmunologicznych, w tym RZS , CED , łuszczycy , zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (AS) , tocznia rumieniowatego układowego (SLE) , T1D , stwardnienia rozsianego (MS) , choroby Gravesa-Basedowa , zapalnej choroby jelit (IBD) i zapalenia skóry (DERMATOMYOSITIS) . Tabela 1 pokazuje główne powiązane warianty i niezależnie powiązane loci dla chorób autoimmunologicznych.,
w 2012 roku pionierskie badanie drobnego mapowania MHC, przeprowadzone u osób pochodzenia europejskiego z RZS, potwierdziło najsilniejsze skojarzenie z genem HLA-DRB1 klasy II , a także z innymi niezależnymi skojarzeniami. Wcześniej zgłaszano zwiększone ryzyko RZS dla zestawu konsensusowych sekwencji aminokwasowych w pozycjach 70-74 w genie HLA-DRB1, znanym jako” wspólne epitope ” locus . Przypisane dane ujawniły, że najbardziej znaczące skojarzenia dotyczyły dwóch aminokwasów w pozycji 11, zlokalizowanych w rowku wiążącym peptydy heterodimeru HLA-Dr., Sugeruje to funkcjonalną rolę tego aminokwasu w wiązaniu antygenu wyzwalającego RA. Podobne badania dokładnego odwzorowania przeprowadzono dla innych chorób autoimmunologicznych (Tabela 1).
ogólnie rzecz biorąc, w większości chorób autoimmunologicznych, strategie dokładnego mapowania potwierdziły główne powiązane locus zgłoszone przez Analizę serotypu w obrębie określonego locus MHC. Takie strategie pozwoliły również na identyfikację określonych wariantów allelicznych lub aminokwasów, a także niezależnych wariantów w różnych klasach HLA., Na przykład w CeD najsilniejsze skojarzenie było ze znanym DQ-DR locus, zidentyfikowano również pięć innych niezależnych sygnałów w klasach I I II. CeD jest jedyną chorobą autoimmunologiczną, dla której antygen, gluten, jest znany i dobrze zbadany. Gluten jest produktem dietetycznym w pszenicy, jęczmienia i żyta. Jest trawiony w jelicie i deaminowany przez enzymy transglutaminazy tkankowej, dzięki czemu idealnie pasuje do kieszeni wiążących określonego heterodimeru DQ (kodowanego przez haplotypy DQ2.2, DQ2.5 i DQ8)., Związek ten został potwierdzony przez MHC fine-mapping, który wskazał rolę czterech aminokwasów w genach DQ z najsilniejszymi niezależnymi powiązaniami z ryzykiem CeD . Podobnie, główne skojarzenia zostały określone dla T1D, MS i SLE w MHC klasy II locus (Stowarzyszenia dla tych trzech chorób są do konkretnego haplotypu HLA-DQ-DR), i istnieją również niezależne, ale słabsze skojarzenia z klasą i I / LUB III regionów., W DM, fine mapping w populacji azjatyckiej zidentyfikowano skojarzenia MHC napędzane wariantami zlokalizowanymi wokół regionu MHC klasy II, przy czym HLA-DP1*17 jest najbardziej znaczącym . Natomiast pierwszorzędowe i najsilniejsze skojarzenia w łuszczycy i podobnie jak w przypadku cząsteczek MHC klasy i, podczas gdy niezależne skojarzenia w locus klasy i były również zgłaszane dla IBD i choroby Gravesa-Basedowa., Warianty klasy III są słabo zaangażowane w choroby autoimmunologiczne, ale kilka skojarzeń w regionie MHC klasy III były postrzegane dla SM; na przykład, skojarzenie do rs2516489 należący do długiego haplotypu między genami MICB i lst1. Sygnał asocjacyjny do rs419788 – T w regionie klasy III Gen SKIV2L został również zaangażowany w podatność na SLE, reprezentując nowe locus zidentyfikowane przez dokładne mapowanie w Wielkiej Brytanii tria rodzic-dziecko ., Zidentyfikowano również Niezależny sygnał asocjacyjny klasy III (rs8192591) dzięki dużej metaanalizie europejskich przypadków SLE i kontroli, a w szczególności przed NOTCH4 . Konieczne są jednak dalsze badania, aby wyjaśnić, w jaki sposób te zmiany genetyczne przyczyniają się do predyspozycji do SLE.
oprócz identyfikacji niezależnych wariantów, badania dokładnego mapowania MHC pozwalają na analizę efektów epistatycznych i nieaddytywnych w locus., Zjawiska te występują, gdy wpływ jednego allelu na manifestację choroby zależy od genotypu innego allelu w locus (efekt nieaddytywny) lub od genotypu genu „modyfikującego” w innym locus (epistasis). Nieaddytywne efekty MHC ustalono w CeD, w którym poznanie glutenu jako antygenu przyczynowego dawało przewagę w badaniu specyficznej dla antygenu struktury heterodimeru DQ. Ryzyko CeD zależy od obecności kilku haplotypów HLA-DQ, w tym DQ2. 5, DQ2.,2 i haplotypy DQ8, które tworzą specyficzną kieszeń, która skutecznie prezentuje gluten komórkom T. Haplotypy te mogą być kodowane albo w cis, gdy zarówno DQA1, jak i DQB1 znajdują się na tym samym chromosomie, lub w trans, gdy znajdują się na różnych chromosomach. Niektóre warianty alleliczne DQ nadają podatność na CeD tylko w połączeniu z niektórymi innymi haplotypami, tworząc kombinację Trans predysponującą do CED. Na przykład HLA-DQA1 * 0505-DQB1 *0301 (DQ7) stwarza ryzyko dla CeD tylko wtedy, gdy jest on połączony z DQ2.2 lub DQ2.5, przyczyniając się do powstawania podatnych haplotypów w trans., W szczególności heterozygotyczność DQ7/DQ2.2 daje większe ryzyko dla CeD niż homozygotyczność dla każdego z tych alleli i jest przykładem efektu nieaddytywnego dla obu alleli.
W przeciwieństwie do CeD, dokładne haplotypy i związane z nimi właściwości pozostają nieznane dla większości innych chorób autoimmunologicznych; dlatego analiza efektów nieaddytywnych może dać nowe wgląd w potencjalnie chorobotwórcze antygeny. Lenz et al., dostarczył dowodów na znaczące, nieaddytywne działanie w chorobach autoimmunologicznych, w tym CED, RZS, T1D i łuszczycy, które wyjaśniono interakcjami między niektórymi klasycznymi allelami HLA . Na przykład, specyficzne interakcje zwiększające ryzyko choroby T1D zostały opisane pomiędzy genotypami HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 i dla kilku kombinacji typowych haplotypów HLA-DRB1, HLA-DQA1 i HLA-DQB1 ., W AS obserwowano epistatyczną interakcję dla kombinacji HLA-B60 i HLA-B27, co wskazuje, że osoby z genotypem HLA-B27+ / HLA-B60 + mają wysokie ryzyko rozwoju AS . Ponadto w niedawnym badaniu z udziałem SM znaleziono dowody na dwie interakcje z udziałem alleli klasy II:HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 i HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03: 02, chociaż ich wkład w brakującą dziedziczność w SM był niewielki .
Epistatyczne interakcje między allelami MHC i nie-MHC odnotowano również w kilku chorobach autoimmunologicznych, w tym SLE, MS, AS i łuszczycy., Na przykład, w dużej Europejskiej kohorcie pacjentów z SLE, najbardziej znaczącą epistatyczną interakcję zidentyfikowano pomiędzy regionem MHC i cytotoksycznym antygenem limfocytów T 4 (CTLA4) , który jest upregulowany w komórkach T po napotkaniu APC. Podkreśla to, że odpowiednia prezentacja antygenu i aktywacja komórek T są ważne w patogenezie SLE . W szczególności interakcje między MHC klasy I i specyficznymi genami killer immunoglobulin receptor (KIR) są ważne w predyspozycjach do chorób autoimmunologicznych, takich jak łuszczycowe zapalenie stawów, twardzina, sarkoidoza i T1D ., Geny KIR są kodowane przez kompleks receptorowy leukocytów na chromosomie 19q13 i ulegają ekspresji na naturalnych komórkach zabójcy i subpopulacjach komórek T. Wreszcie, epistatyczne interakcje między MHC klasy I i ERAP1 zostały opisane dla AS, łuszczycy i choroby Behçeta .
Association of novel MHC variants and identification of interaction effects within the MHC are increasing our understanding of the biology leading autoimmunology and inflammatory diseases., Dokładne odwzorowanie głównych powiązanych locus w haplotypach HLA-DQ-DR pozwoliło na określenie kluczowych pozycji aminokwasów w heterodimerze DQ lub Dr. Określenie specyficznych aminokwasów prowadzi do lepszego zrozumienia struktury i natury potencjalnych antygenów dla chorób autoimmunologicznych lub zapalnych, które mogą być następnie testowane za pomocą testów wiążących i modelowania molekularnego., Fakt, że pozycje te znajdują się w rowkach wiążących peptydy sugeruje, że mają one funkcjonalny wpływ na prezentację peptydów antygenowych do komórek T, zarówno podczas wczesnego rozwoju grasicy, jak i podczas obwodowej odpowiedzi immunologicznej . Ponadto analiza efektów nieaddytywnych w loci związanych z MHC daje możliwość identyfikacji specyficznych dla antygenu kieszeni wiążących i kluczowych sekwencji aminokwasów., Na przykład identyfikacja protective, five-amino acid sequence DERAA jako kluczowej sekwencji w ra-protective HLA-DRB1:13 allelu i jego podobieństwo do ludzkich i drobnoustrojowych peptydów, doprowadziło do identyfikacji (cytrulinowanej) vinkuliny i niektórych sekwencji patogenów jako nowych antygenów RA .
identyfikacja niezależnych sygnałów w MHC klas I I III dla wielu chorób autoimmunologicznych sugeruje, że choroby te wiążą się z nowymi mechanizmami szlaku., Na przykład, skojarzenie CED do klasy i molekuły sugeruje rolę dla wrodzonego-jak intraepithelial leukocyty które ograniczają się do klasy i wyrażenie i które są znacząco w nabłonkowej integralności i patogen rozpoznawanie . Skojarzenia klasy i z RZS, T1D i innymi chorobami autoimmunologicznymi sugerują, że komórki cytotoksyczne CD8+ biorą udział w patogenezie choroby, podobnie jak limfocyty T CD4+ pomocnicze.
odkrywanie epistatycznych skutków MHC i nie-MHC loci może również rzucić światło na mechanizmy chorobowe., Na przykład, erap1 loss-of-function warianty zmniejszają ryzyko jak u osób które HLA-B27-dodatni i hlab-40:01-dodatni, ale nie w nosicielach innych ryzyko haplotypów . Podobne efekty epistatyczne obserwowano również w przypadku łuszczycy, tak że osoby noszące warianty ERAP1 wykazywały zwiększone ryzyko tylko wtedy, gdy nosiły również allel ryzyka HLA-C. Zgodnie z tymi obserwacjami badania na myszach wykazały, że ERAP1 determinuje rozszczepienie pokrewnych epitopów w taki sposób, że mogą być przedstawione przez cząsteczkę HLA-B27 ., Potwierdzenie, że niektóre epitopy muszą być rozszczepione przez ERAP1, aby mogły być skutecznie przedstawione przez komórki CD4 + i CD8+ będzie krytycznym krokiem w identyfikacji specyficznych czynników wywołujących choroby autoimmunologiczne.
najnowsze odkrycia powiązań genetycznych między allelami MHC i chorobami autoimmunologicznymi są niezwykłe i oferują potencjał do identyfikacji antygenów chorobotwórczych. Byłby to duży krok w kierunku opracowania nowych metod leczenia i zapobiegania chorobom., Jednak nadal nie rozumiemy dokładnie, jak działa większość powiązanych alleli i haplotypów, a rozległe badania funkcjonalne są potrzebne, aby wyjaśnić ich udział w chorobie.
heritability tłumaczy się za pomocą niezależnych MHC loci dla chorób autoimmunologicznych
Heritability jest oszacowaniem, ile zmienności choroby lub fenotypu można wyjaśnić za pomocą wariantów genetycznych., Szacowanie dziedziczności jest ważne dla przewidywania chorób, ale w przypadku chorób powszechnych jest trudne i zależy od preferencji metodologicznych, częstości występowania choroby i interakcji genowo-środowiskowych, które różnią się dla każdego fenotypu . Dlatego trudno jest porównać oszacowania dziedziczności w różnych chorobach. Niemniej jednak, w przypadku wielu chorób, oszacowano, ile wariancji fenotypowej można wyjaśnić za pomocą głównego locus i niezależnych loci MHC .,
w przypadku chorób autoimmunologicznych z głównym sygnałem asocjacyjnym pochodzącym z locus klasy II zgłaszana wariancja wyjaśniona allelami MHC waha się od 2 do 30% . Najsilniejszy efekt odnotowano dla T1D, w którym haplotypy HLA-DR i HLA-DQ wyjaśniają 29,6% wariancji fenotypowej; niezależnie powiązane loci w HLA-A, HLA-B i HLA-DPB1 wyjaśniają razem około 4% całkowitej wariancji fenotypowej, podczas gdy wszystkie inne loci nie-MHC odpowiadają za 9%., Podobnie, w CeD, który ma ten sam główny związany haplotyp co T1D, locus HLA-DQ-DR wyjaśnia 23-29% wariancji choroby (w zależności od szacowanej częstości występowania choroby, która wynosi 1-3%), podczas gdy inne allele MHC wyjaśniają 2-3%, a loci nie − MHC wyjaśniają 6,5-9%. W SEROPOZYTYWNYM RZS 9,7% wariancji fenotypowej jest wyjaśnione przez wszystkie powiązane haplotypy DR, podczas gdy model obejmujący trzy pozycje aminokwasów w DRB1, wraz z niezależnie powiązanymi aminokwasami w loci HLA-B i HLA-DP, wyjaśnia 12,7% wariancji fenotypowej ., Wskazuje to, że warianty inne niż DR wyjaśniają odsetek dziedziczności porównywalny do tego w innych loci innych niż MHC (4,7 − 5,5% u Azjatów i Europejczyków) . Nieaddytywne efekty haplotypów DQ-DR mogą również wyjaśniać znaczną część wariancji fenotypowej: 1,4% (RA), 4,0% (T1D) i 4,1% (CeD) . W MS główny allel związany, DRB1*15: 01, stanowi 10% wariancji fenotypowej, podczas gdy wszystkie allele w DRB1 wyjaśniają 11,6%. Model obejmujący wszystkie niezależne warianty (oraz te znajdujące się w klasach I, II i III) wyjaśnia 14,2% całkowitej wariancji podatności na SM .,
W SLE odsetek wariancji wyjaśniony przez MHC jest znacznie niższy, wynoszący zaledwie 2% i wynika głównie z wariantów klasy II. W IBD związek z MHC jest słabszy niż w klasycznych chorobach autoimmunologicznych, z mniejszym udziałem występującym w chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD) niż we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (UC) . Główne i drugorzędowe warianty mogą teraz wyjaśnić 3,1% dziedziczności w CD i 6,2% w UC, co jest dwa do dziesięciu razy większe niż wcześniej przypisywano w analizie głównego efektu w obu chorobach (0,3% W CD i 2,3% w UC dla głównego efektu SNP) ., Spośród wszystkich omawianych tu chorób główny efekt związanego haplotypu jest znacznie silniejszy niż niezależne efekty innych loci (z wyjątkiem IBD, w którym skojarzenie MHC jest ogólnie słabsze). Jednak niezależne loci MHC może teraz wyjaśnić porównywalną ilość wariancji choroby do tej wyjaśnionej przez znane dotąd geny niezwiązane z MHC.,
wgląd w podatność MHC na choroby zakaźne: GWAS, fine-mapping results, and epistasis
w zasadzie choroba zakaźna jest spowodowana interakcjami między patogenem, środowiskiem i genetyką gospodarza. Tutaj omawiamy skojarzenia genetyczne MHC zgłoszone w chorobach zakaźnych z GWAS (Tabela 2) i jak te odkrycia mogą wyjaśnić zwiększoną podatność lub ochronę poprzez wpływanie na ludzkie odpowiedzi immunologiczne. Dlatego niektóre klasy MHC są ważne w chorobach zakaźnych., Zauważamy, że znaleziono mniej związków MHC dla chorób zakaźnych niż dla chorób autoimmunologicznych, głównie ze względu na mniejsze rozmiary kohorty dla chorób zakaźnych. Tak więc, rozległe badania dokładnego mapowania (i imputacji) nie zostały jeszcze przeprowadzone, z wyjątkiem kilku badań na zakażenia, takie jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) , ludzki wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) , ludzki wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) seropozytywność i gruźlicy .,
z genetycznego punktu widzenia jedną z najlepiej przebadanych chorób zakaźnych jest zakażenie wirusem HIV. MHC klasy i loci mają silny wpływ na kontrolę i nabycie HIV, ustaloną wartość miana wirusa i brak progresji choroby u Europejczyków i w populacjach wieloetnicznych (Europejczycy, Afroamerykanie, Latynosi i Chińczycy) ., GWAS populacji Afroamerykanów wskazywał podobny mechanizm HIV – 1 u Europejczyków i Afroamerykanów: około 9,6% obserwowanej zmiany wartości zadanej miana wirusa może być wyjaśnione przez HLA-B*5701 u Europejczyków, podczas gdy około 10% może być wyjaśnione przez HLA-B*5703 u Afroamerykanów . W przeciwieństwie do tego, skojarzenia MHC i przypisane aminokwasy zidentyfikowane u Europejczyków i Afroamerykanów nie były replikowane w populacjach Chińskich, prawdopodobnie z powodu zróżnicowanej lub niskiej częstości drobnych alleli tych SNP u Chińczyków ., Silny związek z MHC klasy i polipeptydowej sekwencji B (MICB) został również ujawniony przez niedawnego GWAS dla zespołu wstrząsu dengi (DSS) u wietnamskich dzieci . Wynik ten został powtórzony u pacjentów z Tajlandii, co wskazuje, że MICB może być silnym czynnikiem ryzyka dla DSS w południowo-wschodniej Azji .
HLA-DP i HLA-DQ loci, wraz z innymi MHC lub nie MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, Cfb, CD40 i NOTCH4) są konsekwentnie związane z podatnością na zakażenie HBV w populacjach azjatyckich ., Potwierdzono również istotne powiązania między locus HLA-DPA1 i klirensem HBV w niezależnych populacjach Azji Wschodniej . Badanie dokładnego mapowania istniejących danych GWAS od chińskich pacjentów Han z przewlekłym zakażeniem HBV wykorzystało SNP2HLA jako narzędzie imputacji i panazjatycki panel odniesienia. Ujawnił cztery niezależne skojarzenia w pozycji HLA-DPß1 84-87, pozycja aminokwasu HLA-C 15, rs400488 w HCG9 i HLA-DRB1*13; razem te cztery skojarzenia mogą wyjaśnić ponad 72,94% wariancji fenotypowej spowodowanej zmiennościami genetycznymi ., Inne niedawne badanie z wykorzystaniem danych przypisanych osobom z Japonii wykazało, że allele klasy II były silniej związane z przewlekłym zakażeniem HBV niż allele klasy i (dodatkowy plik 1) . Podobnie, locus HLA-DQ wpływa na samoistny klirens zakażenia HCV w kohortach Europejskiego i afrykańskiego pochodzenia, podczas gdy DQB1*03: 01, który został zidentyfikowany przez genotypowanie HLA wraz z IL28B nie-MHC, może wyjaśnić 15% przypadków samoistnego klirensu zakażenia HCV . HLA-DQB1 * 03 nadaje również podatność na przewlekły HCV u Japończyków ., GWAS w populacji europejskiej ujawnił, że na seropozytywność HPV8 ma wpływ region MHC klasy II . Jednakże częstość występowania seropozytywności HPV typu 8 była wyższa niż w przypadku innych typów HPV na poziomie populacji , co doprowadziło do ograniczonej możliwości wykrywania związków z innymi typami HPV. Dokładne mapowanie przy użyciu tej samej populacji europejskiej, co w GWAS, wykazało znaczące skojarzenia z seropozytywnością HPV8 i HPV77, ale tylko z allelami MHC klasy II, a nie z allelami klasy I. Wskazuje to na kluczową rolę cząsteczek klasy II w odpowiedzi immunologicznej przeciwciała w zakażeniu wirusem HPV., W szczególności w tym badaniu imputację przeprowadzono przy użyciu HLA * IMP: 02 i paneli referencyjnych z projektu HapMap i brytyjskiej kohorty urodzeniowej z 1958 roku, a także przy użyciu SNP2HLA z innym panelem referencyjnym z T1DGC. Oba narzędzia imputacji dały porównywalne wyniki, podkreślając w ten sposób ważną rolę alleli MHC klasy II w odpowiedzi na zakażenie wirusem HPV .
a GWAS na trądu w populacji Chińskiej wskazał na znaczące skojarzenia z HLA-DR-DQ loci ; wyniki te zostały powtórzone w populacji indyjskiej ., Dokładne odwzorowanie MHC wykazało, że warianty w klasie II HLA były szeroko związane z podatnością na trąd u Chińczyków, przy czym HLA-DRB1*15 jest najbardziej znaczącym wariantem . Warianty HLA klasy II wpływają również na zakażenie prątkami gruźlicy w populacjach Europejskich i afrykańskich . Fine-mapping zidentyfikował haplotyp DQA1 * 03, który zawiera cztery warianty missense i przyczynia się do podatności na choroby ., Metaanaliza wykazała, że pięć wariantów (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, i *16) zwiększają ryzyko gruźlicy, zwłaszcza w populacjach Azji Wschodniej, podczas gdy HLA-DRB1*11 ma działanie ochronne .
wykorzystując populację z Brazylii, pierwsze GWAS na trzewnej leiszmaniozie ujawniły, że locus II klasy HLA-DRB1-HLA-DQA1 miał najsilniejszy sygnał asocjacyjny; został on powielony w niezależnej populacji indyjskiej ., To wspólne skojarzenie sugeruje, że Brazylijczycy i Indianie dzielą determinujące czynniki genetyczne, które są niezależne od różnych gatunków pasożytów w tych geograficznie odrębnych regionach.
wreszcie, epistatyczne interakcje między allelami MHC klasy I i niektórymi allelami KIR (między KIR3DS1 w połączeniu z allelami HLA-B) są związane z wolniejszym progresem do zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) i lepszym ustępowaniem zakażenia HCV (między KIR2DL3 i jego ludzkim antygenem leukocytów C Grupa 1, HLA-C1) .,
Insights into the biology of infectious diseases
skojarzenia z locus MHC klasy I sugerują kluczową rolę w odpowiedzi limfocytów T CD8+ w głównych infekcjach wirusowych, takich jak HIV, denga i HCV. Ta krytyczna rola odpowiedzi limfocytów T CD8+ w zakażeniu HIV jest odzwierciedlona w powolnym postępie choroby obserwowanym u zakażonych osób z powodu ich rosnącej odpowiedzi limfocytów T CD8+, które są specyficzne dla konserwowanych białek HIV, takich jak Gap p24 ., Co ciekawe, pięć z sześciu reszt aminokwasowych (dodatkowy plik 1) zidentyfikowanych jako związane z kontrolą HIV leży w rowku wiążącym peptyd MHC klasy i, co sugeruje, że zmienność MHC wpływa na prezentację peptydów do limfocytów T CD8+. W szczególności aminokwas w pozycji 97, który leży w podłodze rowka w HLA-B, był w największym stopniu związany z kontrolą HIV (P = 4 × 10-45) . Aminokwas ten jest również zaangażowany w składanie białek MHC i ekspresję powierzchni komórki ., Związek znaleziony w ciężkiej chorobie dengi podkreśla również rolę limfocytów T CD8+ w patogenezie choroby: allele klasy i, które były związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej choroby dengi, były również związane ze słabszymi odpowiedziami limfocytów T CD8+ w populacji Sri Lanki z obszaru hiper-endemicznej choroby dengi . W HCV, podobnie jak allele ochronne przed zakażeniem HIV, HLA-B*27 wykazuje najbardziej zachowane epitopy HCV wywołujące silne cytotoksyczne odpowiedzi limfocytów T, zmniejszając w ten sposób zdolność HCV do ucieczki od odpowiedzi immunologicznej gospodarza .,
skojarzenia między wariantami genetycznymi w regionie MHC klasy II a podatnością na choroby wskazują, że zaburzona prezentacja antygenu lub niestabilne cząsteczki MHC klasy II przyczyniają się do niewystarczającej odpowiedzi limfocytów T CD4+, a następnie zwiększonej podatności na infekcje. Na przykład zmiany aminokwasów w pozycjach HLA-DPß1 i HLA-DRß1 w rowku wiążącym antygen, które wpływają na zakażenie HBV, mogą spowodować wadliwą prezentację antygenu w komórkach T CD4+ lub upośledzoną stabilność cząsteczek MHC klasy II, zwiększając w ten sposób podatność na zakażenie HBV ., Odpowiedzi limfocytów T CD4+ są również krytyczne w zakażeniach prątkami, jak opisano w przypadku trądu i gruźlicy . W szczególności, makrofagi pochodzące z monocytów leczone żywymi Mycobacterium leprae wykazały trzy główne odpowiedzi, które wyjaśniają trwałość infekcji: zmniejszenie regulacji niektórych cytokin prozapalnych i cząsteczek MHC klasy II (HLA-DR i HLA-DQ), preferencyjnie zagruntowane regulatorowe odpowiedzi limfocytów T oraz zmniejszenie funkcji limfocytów T Typu Th1 i cytotoksycznych., Makrofagi wyizolowane ze zmian chorobowych pacjentów z najcięższą postacią choroby, lepromatous trąd, również wykazywały mniejszą ekspresję cząsteczek MHC klasy II, dostarczając dalszych dowodów, że wadliwa prezentacja antygenu przez te cząsteczki prowadzi do bardziej uporczywego i cięższego zakażenia M. leprae .
Ostatnio wykazano, że limfocyty T CD4+ są niezbędne do optymalnej produkcji IFNy przez limfocyty T CD8+ w płucach myszy zakażonych M., gruźlica, wskazując, że komunikacja między tymi dwoma odrębnymi populacjami komórek efektorowych ma kluczowe znaczenie dla ochronnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko tej infekcji . Zaburzone przetwarzanie antygenu i prezentacja z zakażonych Leishmania makrofagów (które są pierwotnymi komórkami rezydującymi dla tego pasożyta) na limfocyty CD4+ T może wyjaśniać zwiększoną podatność na leishmaniasis . Związek między seropozytywnością HPV a regionem MHC klasy II sugeruje również, że cząsteczki klasy II wiążą się i skuteczniej prezentują antygeny egzogenne w podgrupie limfocytów T CD4+ znanych jako Th2., Te komórki Th2 pomagają zagruntowanym limfocytom B różnicować się w komórki plazmatyczne i wydzielać przeciwciała przeciwko wirusowi HPV.
na poparcie hipotezy, że wpływ genetyczny na komórki CD8+ (Klasa I) i CD4+ (klasa II) modyfikuje predyspozycje do zakażeń, należy zauważyć, że niektóre choroby zakaźne, takie jak HIV, HBV, HCV i trąd, wykazują powiązania z więcej niż jedną klasyczną klasą MHC, a w niektórych przypadkach powiązania różnią się między populacjami (Tabela 2)., Ponadto należy zwrócić uwagę na różnice między genotypami wirusowymi i bakteryjnymi w tej samej infekcji, które odgrywają rolę w określaniu potencjalnie ochronnych skutków. Ogólnie rzecz biorąc, skojarzenia z wieloma MHC loci odzwierciedlają złożony i interaktywny charakter odpowiedzi immunologicznej gospodarza, gdy gospodarz napotyka patogen.