tekst

zespół Mayera-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) charakteryzuje się atrezją maciczno-pochwową u kobiety o prawidłowym fenotypie 46,XX. Anomalie dróg rodnych wahają się od atrezji górnej pochwy do całkowitej agenezy mullerian z zaburzeniami układu moczowego. Ma częstość występowania około 1 na 5000 noworodków dziewcząt (Cheroki et al., 2006).,

zaburzenia rozwoju seksualnego w zespole MRKH są takie same jak w asocjacji MURCSA (601076), w której obserwuje się również anomalie somitów szyjki macicy, jednostronną agenezę nerek i głuchotę przewodzącą. Aplazja i hiperandrogenizm mulleriana (158330) jest spowodowana mutacją w genie WNT4 (603490). Odnotowano również rodzinne przypadki jednostronnej lub obustronnej agenezy nerek w połączeniu z anomaliami mulleriana (patrz adysplazja układu moczowo-płciowego, 191830).,

cechami MRKH, oprócz wrodzonego braku pochwy, są normalne kobiece wtórne cechy płciowe, podstawowa macica w postaci obustronnych i niekanalitycznych pąków mięśniowych, prawidłowe rurki i jajniki oraz prawidłowe badania endokrynologiczne i cytogenetyczne. Złość i in. (1966) odnotowano 3 dotknięte siostry. Phaneuf (1947) opisał malformację U 2 par sióstr, których matki były siostrami. Bryan i in., (1949) wspomniał, że w jednym z ich 100 przypadków siostra miała wrodzony brak pochwy, a 2 miała siostrę z pierwotnym brakiem miesiączki. Jones and Mermut (1972) doszli do wniosku, że większość wcześniej zgłoszonych przypadków, z wyjątkiem przypadków gniewu i in. (1966), były przypadki feminizacji jąder (300068) Zgłosiły 2 dotknięte siostry. Kariotyp był normalny.,

Las Casas dos Santos (1888) zgłosił przypadki rodzinne i odniósł się do raportu Squarey 'a 3 sióstr, które miały ciotkę ze strony matki bez miesiączki i 3 innych sterylnych ciotek; do raportu Phillips 2 sióstr z wrodzonym brakiem macicy i pochwy (bez dodatkowych informacji) oraz do raportu Hauff' a osoby bez macicy, rurek lub jajników, której siostra miała 2 córki z tym samym stanem. Ostatnia to wyraźnie feminizacja jąder, ponieważ autor miał okazję szukać jajników (Jones, 1972).,

Wulfsberg i Grigbsy (1990) zgłosili sekwencję Rokitansky ' ego w powiązaniu z sekwencją facioauriculovertebral (zespół Goldenhara; 164210) i znaleźli doniesienia o 3 innych takich przypadkach (Rapin and Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) opisał 18 niepowiązanych samic, w wieku od 15 do 28 lat, z aplazją pochodnych przewodu mullerian. Ich dolegliwościami były brak miesiączki i trudności lub ból podczas próby współżycia seksualnego; brak pochwy i brak palpacji macicy odbytniczo były cechami we wszystkich., Identyfikacja płciowa kobiet, libido i kobiece drugorzędne cechy płciowe, jak również postura, intelekt, słuch i wzrok, były normalne. Laparoskopia wykazała brak macicy, brak lub podstawowe rurki, i normalne jajniki. Z osiemnastu, 14 dotkniętych krewnych. Wzór rodowodu był zgodny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym ograniczonym przez samicę. Choroba przenoszona była przez normalnych mężczyzn.

ze względu na obserwację, że samice szczurów wykazały opóźnione otwarcie pochwy i zmniejszenie liczby oocytów po urodzeniu matek karmionych na diecie o wysokiej galaktozy (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) analizował krew w kierunku transferazy w 4 parach matka-córka, w których córka miała aplazję mulleriana. U dwóch par matka-córka stwierdzono niedobór transferazy. Jedną z nich była heterozygota Duarte( zarówno matka, jak i córka); siostra nie miała aplazji mulleriana, ale miała przedwczesną menopauzę. W drugiej parze stwierdzono niedobór transferazy typu Los Angeles w stanie heterozygotycznym u matki i córki. W tym przypadku matka była bardzo ciężkim konsumentem mleka. (230400)

, (1994) opisał przypadek 32-letniej kobiety z sekwencją Rokitansky ' ego w związku z obustronną hipoplazją kości udowej (proksymalny niedobór ogniskowej kości udowej). Miała krótką pochwę i przez USG brak macicy z normalnymi nerkami.

(2006) dokonał przeglądu cech klinicznych zespołu MRKH i fenotypów asocjacji MURCSA oraz omówił hipotezy genetyczne.

(2007) przegląd cech klinicznych i zarządzania zespołem MRKH.

Adysplazja układu moczowo-płciowego

Buchta i wsp., (1973) opisał kobietę z jednostronną agenezą nerek, która urodziła 2 dzieci z tą samą chorobą i trzecie dziecko z obustronną agenezą nerek. Inna kobieta z rodziny nie miała lewej nerki i jajowodu i miała macicę bicornis z prawidłowym jajowodem prawym. Starsza z dwóch córek z jednostronną aplazją nerek miała pierwotny brak miesiączki spowodowany atrezją pochwy z brakiem jajowodów i macicy (Opitz, 1987). Buchta i in. (1973) postulował związek między adysplazją nerek a atrezją pochwy, znany również jako zespół Mayera-Rokitansky ' ego-Kustera.,

Knudsen i in. (1979) opisał 38-letniego mężczyznę z jednostronną agenezą nerek i torbielą pęcherzyka nasiennego ipsilatera, którego siostra miała analogiczne embriologicznie wady rozwojowe, torbiel przewodu Gartnera, dwurożną macicę i agenezę nerek.

Schimke i King (1980) zaobserwowali przeniesienie agenezy nerek 3 generacji-dysgenezy z anomalią macicy. Na podstawie badań przedmałżeńskich stwierdzono, że proband ma macicę didelficzną z ślepo zakończoną lewą torebką pochwową i nie ma lewej nerki., Kobieta urodziła następnie wcześniaka, który zmarł wkrótce po urodzeniu z powodu niewydolności płuc. Niemowlę miało dolichocephaly, nisko osadzone uszy i zdeformowany nos. Autopsja wykazała hipoplazję płuc i prawie całkowitą agenezę nerek.”Pochwa, macica i jajowody były rażąco normalne. Ojciec probanda miał jednostronną agenezę nerek. Schimke i King (1980) zasugerowali, że wady rozwojowe przewodów mezonefrycznych i paramezonefrycznych mogą mieć wspólną podstawę genetyczną., Zaproponowali nazwę „dziedziczna adysplazja urogenitalna” dla połączenia anomalii przewodu mullerian z błędami rozwojowymi dróg moczowych. Często zbieżność takich wad jest słabo udokumentowana, pozornie z powodu koncentracji na jednym do wykluczenia drugiego.

(1993) opisał rodzinę z jednostronną lub obustronną agenezą nerek w połączeniu z anomaliami mulleriana, takimi jak atrezja pochwy., Rodzina wspierała autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia z niepełną penetracją i zmienną ekspresją w dziedzicznej adysplazji nerek związanej z wadami mulleriana.

(2008) przebadano 6 Brazylijczyków 46, XX pacjentów z wadą MRKH, z których 2 były siostrami. Wszyscy mieli normalne drugorzędowe cechy płciowe, brak objawów klinicznych hiperandrogenizmu oraz podstawową atrezję macicy i górnej pochwy w badaniu ultrasonograficznym miednicy; 2 pacjentów miało również jednostronną agenezę nerek, ale żaden z nich nie miał wad szkieletowych lub innych związanych z nimi wad rozwojowych., Stężenie androgenów było niewielkie u wszystkich pacjentów z wyjątkiem 1, u których stwierdzono podwyższony podstawowy poziom 17-hydroksyprogesteronu; stężenie 17-hydroksyprogesteronu stymulowane przez ACTH mieściło się w granicach normy, z wyłączeniem wrodzonego rozrostu nadnerczy.

(1986) znaleziono identyczną translokację t(12;14) (q14;q31)., Cechami klinicznymi były pierwotny brak miesiączki z normalnym wyglądem, wzrostem, zachowaniem i drugorzędowymi cechami płciowymi, pochwa z ślepym zakończeniem oraz, za pomocą ultrasonografii, brak jajowodów i macicy. Odkrycie translokacji sugeruje, że Gen na chromosomie 12 lub 14 Może być zaangażowany.

Ogata i in. (2000) opisał 10 Japońskich pacjentów z monosomią chromosomu 10q26. U sześciu pacjentów stwierdzono nieprawidłowości układu moczowego, takie jak refluks pęcherzowo-moczowodowy i niedorozwój nerek, a u 8 stwierdzono nieprawidłowości narządów płciowych, takie jak mikropenis, spodziectwo, wnętrostwo i niedorozwój warg sromowych większych., Analiza mikrosatelitów wykazała, że hemizygosity dla regionu dystalnego do D10S186 były wspólne dla przypadków z anomaliami moczowymi, a region dystalny do D10S1248 był wspólny dla przypadków z anomaliami narządów płciowych. Ośmiu pacjentów miało 2 kopie genów PAX2 (167409), GFRA1 (601496) i EMX2 (600035) na dystalnej 10Q. Miyamoto et al. (1997) stwierdził wady rozwoju układu moczowo-płciowego u myszy pozbawionych Emx2.

, (2006) zgłosiła 17-letnią Brazylijkę, która miała podstawową macicę i agenezę pochwy z normalnymi drugorzędowymi cechami płciowymi, u której zidentyfikowano delecję 4-Mb na chromosomie 22q11. Dodatkowe cechy obejmowały łagodne lub umiarkowane trudności w uczeniu się, drobne anomalie twarzowo-twarzowe z długą twarzą, wydatnym nosem, krótkim Filtrum i wysokim podniebieniem, łagodną skoliozę grzbietowo-lędźwiową i nieznaczne zwiększenie łuku aorty. Miała też niedoczynność tarczycy wtórną do zapalenia tarczycy Hashimoto. Cheroki i in., (2006) zauważył, że delecja pacjenta obejmowała loci odpowiedzialne za zespół DiGeorge ' a (188400) i zespół welokardiofacialny (192430). Cheroki i in. (2008) dalej mapował rearanżację u tego pacjenta, ujawniając, że delecja obejmowała 2,5 Mb, ale została przerwana przez mały segment chromosomu z pozornie normalną liczbą kopii, zawierający Gen tbx1 (602054). U pacjenta stwierdzono również agenezę prawej nerki.

, (2008) wykonano array CGH na 14 pacjentkach z aplazją mulleriana i dodatkowymi cechami, w tym anomaliami dróg moczowych, wadami serca i szkieletu, upośledzeniem słuchu i opóźnieniem umysłowym. Czterech (29%) Z 14 pacjentów, z których 1 był wcześniej badany przez Cheroki i wsp. (2006), stwierdzono submikroskopowe zmiany liczby kopii wpływające na chromosomy 1q21.1, 17q12 (patrz 614527), 22q11. 21 i Xq21. 31. Zmiany były również obecne u matki 1 pacjenta bez zmian, co sugeruje niepełną penetrację i (lub) zmienną ekspresję. Cheroki i in., (2008) zauważył, że wyniki te sugerują udział nieznanych wcześniej regionów chromosomalnych w aplazji mulleriana, wskazując konkretnie na lhx1 (601999) i KLHL4 (300348) jako geny kandydujące.

(2009) zgłosiła 2 pacjentki z zespołem MRKH, u których wystąpiły identyczne de novo delecje 1,5 Mb na chromosomie 17q12. Jedną z nich była 20-letnia kobieta z lekko dysmorficznymi rysami twarzy, która przedstawiła się do oceny pierwotnego braku miesiączki i miała całkowity brak macicy i pochwy; MRI miednicy wykazało dwustronnie normalne jajniki i nerki., Drugim pacjentem była 15-letnia dziewczynka, u której na USG płodu stwierdzono obustronne torbiele nerkowe, a w wieku 5 lat na USG stwierdzono małe, wielotorbielowate nerki. W wieku 12 lat menarche został skomplikowany przez hematokolpos z powodu agenezy górnej i środkowej części pochwy, która została chirurgicznie skorygowana. W laparoskopii obserwowano wady rozwojowe mulleriana, w tym prawą jednorożcową macicę, nienawijący się podstawowy lewy róg i prawą hematosalpinx. Wzrost i rozwój psychomotoryczny były prawidłowe u obu pacjentów, a poziom glukozy we krwi był prawidłowy.,

Nik-Zainal i in. (2011) wykonał array CGH na próbkach DNA z kohorty 63 osób z aplazją mulleriana i stwierdził, że 9 (14%) miało warianty liczby kopii, w tym 4 z mikrodelecją w 16p11.2, 4 z mikrodelecją w 17q12 i 1 z mikrodelecją w dystalnym 22q11.2. Mikrodelecje w 16p11.2 lub 17q12 stwierdzono w 4 z 38 przypadków (10,5%) z izolowaną aplazją mullerian, a w 16p11.2, 17q12 lub 22q11.2 w 5 z 25 przypadków (20%) z zespołową aplazją mullerian.

Timmreck et al., (2003) zbadał związek między mutacjami w genie regulatora przewodności mukowiscydozy (CFTR; 602421) a wrodzonym brakiem macicy i pochwy (CAUV). Mutacje CFTR są związane z wrodzonym obustronnym brakiem vas deferens (cbavd; 277180). CBAVD jest spowodowany zakłóceniem w nasieniowodzie, pochodnej kanału Wolffa. Ponieważ rozwój embriologiczny przewodów mullerian zależy bezpośrednio od wcześniejszego normalnego rozwoju przewodów Wolffa, te same produkty genowe mogą być niezbędne do prawidłowego rozwoju embriologicznego obu systemów przewodów., Timmreck et al. (2003) zbadano próbki DNA od 25 pacjentów z CAUV na obecność 33 najczęstszych mutacji CFTR. Dwóch pacjentów było heterozygotycznych w przypadku mutacji CFTR. Jedną z nich była mutacja w1282x (602421.0022), a drugą była mutacja delF508 (602421.0001). Częstość występowania 33 mutacji CFTR u pacjentów z CAUV (8%) była dwukrotnie większa niż w populacji ogólnej (4%), ale znacznie mniejsza niż częstość występowania mutacji CFTR u mężczyzn z CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) stwierdził, że jest mało prawdopodobne, aby mutacje CFTR powodowały CAUV u kobiet, ale cauv u kobiet może być tym samym zaburzeniem, co cauvd u mężczyzn, którzy nie mają mutacji CFTR.

(2020) przeprowadzono ukierunkowane sekwencjonowanie genu GREB1L (617782) u 68 niepowiązanych osób z MRKH lub wad rozwojowych macicy. W tej kohorcie zidentyfikowano sześć wariantów o niepewnym znaczeniu według kryteriów ACMG, w tym 5 mutacji missense i 1 mutację synonimiczną., Jedną z mutacji missense (E93K) zidentyfikowano u osobnika (U120) z MRKH oraz osobnika (U149) i rodziny (rodzina 9) z nawrotami wad rozwojowych macicy i nerek. Wariant ten miał mniejszą częstość alleli wynoszącą 0,004939 w populacji europejskiej w bazie danych gnomAD. Jacquinet i in. (2020) stwierdził, że mutacje heterozygotyczne GREB1L mogą przyczyniać się do MRKH, ale pełna penetracja choroby prawdopodobnie wymaga wkładu dodatkowych czynników genetycznych lub środowiskowych.

badania wykluczające

, (2005) przeanalizował Gen WNT4, ale nie zidentyfikował żadnych mutacji u 19 pacjentów z aplazją mulleriana z 15 rodzin, z których 11 miało symetryczne nieprawidłowości macicy typowe dla RKH, a 6 z nich miało asymetryczne nieprawidłowości macicy i nerek; pełne badanie macicy nie było dostępne w 4 przypadkach. Clement-Ziza i in. (2005) stwierdził, że WNT4 nie jest głównym genem chorobotwórczym w anomalii MRKH.

(2006) nie udało się znaleźć mutacji w genie WNT4 u 25 kobiet z anomalią MRKH.

, (2007) nie stwierdzono mutacji w genie WNT4 U 5 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń mullerian, z których 2 miało również agenezę nerek i dysplazję, a wszyscy z nich byli ujemni na mutację w genie TCF2 (189907).

(2008) nie stwierdzono mutacji w genie WNT4 u 27 nastolatków z pierwotnym brakiem miesiączki, kariotypem XX i zaburzeniami przewodu mullerian, które były negatywne dla mutacji w genie TCF2.

u 6 pacjentów z wadą MRKH, (2008) zsekwencjonował Gen WNT4, ale nie znalazł zmian nukleotydowych w kodujących egzonach.,

(2009) przeprowadził analizę CGH zogniskowanego chromosomu 17 U 20 kolejnych pacjentów z MRKH, ale nie wykrył żadnych nieprawidłowości; bezpośrednie sekwencjonowanie genów kandydujących TCF2 i lhx1 (601999) nie ujawniło mutacji patogennych.