PMC (Polski)

funkcje immunostymulujące i przeciwnowotworowe ekstraktów z ogórka morskiego

kompleks monosiarczonych ogórków z cholesterolem wyizolowany z Cucumaria japonica wykazał właściwości immunomodulujące u myszy C57Bl6 (ryc. 2). Po podaniu w małych dawkach kompleks ten wykazywał ponad dwukrotną stymulację aktywności lizosomalnej na makrofagach myszy (ryc. 3). Ponadto kompleks ten znacznie zwiększył odporność zwierząt na infekcje bakteryjne wywołane przez Y. pseudotuberculosis lub S. aureus., Ponadto zwiększał fagocytozę i powstawanie ROS, a w limfocytach obserwowano stymulację produkcji IL6 i TNF-α .

Frondoside A jest monosiarczanym pentaozydem, składnikiem frakcji glikozydu wyizolowanego z Cucumaria Frondosa i donosi się, że ma właściwości immunomodulujące po podaniu w dawkach subtoksycznych. Dawka 0,2 µg Frondozydu A podawana dootrzewnowo (i.p.) myszom Balb C zwiększała aktywność lizosomalną makrofagów u leczonych zwierząt w porównaniu z grupą kontrolną leczoną nośnikiem (ryc. 3)., Frondozyd a zwiększona odporność komórkowa w tych eksperymentach; odporność ta jest ważną cechą każdego środka zapobiegawczego w celu poprawy wrodzonych odpowiedzi immunologicznych lub w przypadkach, w których odpowiedź immunologiczna gospodarza jest utrudniona przez środki cytotoksyczne przeciwko antygenowi lub wzrostowi guza (ryc. 2). Glikozyd triterpenowy wyizolowany z Cucumaria japonica, cucumarioside A2-2, wykazywał dwukrotnie zwiększoną stymulację aktywności lizosomalnej i działał jako agonista Ca2+ w makrofagach myszy (rycina 3). Inny raport sugerował podobne zwiększone właściwości immunostymulujące glikozydów triterpenu z C., japonica, w której zaobserwowano wzrost aktywności lizosomalnej makrofagów(ryc. 2 i 3).

glikozydy Triterpenu wyizolowane z ogórków morskich (Mensamaria intercedens) zostały ocenione pod kątem ich właściwości przeciwnowotworowych w mysim modelu mięsaka S180 i linii komórkowych myszy Lewisa raka płuc . Stwierdzono, że ekstrakt z gorącej wody z ogórka morskiego (Stichopus japonicus) znacznie hamuje proliferację i powoduje cytotoksyczność zależną od stężenia w ludzkich komórkach raka jelita grubego Caco-2 ., Izolowane sfingoidalne podstawy ogórka morskiego (Stichopus variegatus) wykazały głębokie działanie cytotoksyczne i zmniejszoną żywotność komórek oraz indukowały apoptozę poprzez aktywność kaspazy 3 w ludzkich komórkach raka jelita grubego DLD-1, WiDr i Caco-2 (ryc. 2). Te badania in vitro ludzkich komórek raka jelita grubego sugerują, że glikozydy wyekstrahowane z ogórków morskich mogą być dobrymi środkami przeciwnowotworowymi w zapobieganiu i leczeniu ludzkiego raka jelita grubego(Tabela 1).

Three novel oligoglycosides (okhotosides B1, B2, and B3) were isolated from sea cucumber (Cucumaria okhotensis)., Naukowcy przetestowali również frondoside A, cucumarioside A2-5 i koreoside A przeciwko komórkom HeLa. Oligoglikozydy wykazywały umiarkowany wpływ na komórki HeLa, ale frondozyd A miał głęboki wpływ zarówno na komórki nowotworowe HeLa, jak i THP-1 . Inne badanie donosiło o zastosowaniu wodnych i organicznych ekstraktów z trzech ogórków morskich (Holothuria leucospilota, Holothuria scabra i stichopus chloronotus) na ludzkich komórkach niedrobnokomórkowego raka płuc A549 i komórkach raka szyjki macicy c33a (Tabela 1). Organiczne ekstrakty wszystkich trzech ogórków morskich wywierały działanie przeciwrozprostowe na obie linie komórkowe(ryc. 2)., Efekty te mogą być spowodowane obecnością flawonoidów i fenoli, o których wiadomo, że mają właściwości przeciwutleniające .

2010 donoszono o działaniu przeciwnowotworowym i przeciw przerzutom dwóch siarczanowanych glikozydów triterpenowych, holoturyny A (HA) i 24-dehydroechinozydu A (DHEA), wyizolowanych z gatunków ogórka morskiego (Pearsonothuria graeffei) . Związki te były testowane in vitro i In vivo., Hamowanie przerzutów było spowodowane supresją metalo-proteinazy-9 (MMP-9) i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz zwiększeniem ekspresji tkankowego inhibitora metaloproteinazy-1 (TIMP-1) w badanych próbkach w porównaniu z próbkami nieleczonymi. Zarówno siarczanowane glikozydy triterpenu znacząco hamowały adhezję i inwazję ludzkich komórek raka wątrobowokomórkowego wątroby (HepG2), jak i ludzkich komórek śródbłonka (ECV-304) w testach migracji i inwazji komórek (Tabela 1). Ponadto zaobserwowano, że związki te hamują ekspresję NF-kB., Stąd te siarczanowane glikozydy triterpenu mają potencjał do dalszego rozwoju jako terapie przeciwnowotworowe.

Frondozyd a, (glikozyd triterpenoidowy) wyizolowany z C. frondosa, ma działanie przeciwprostowe na linie komórek ludzkiego raka trzustki, AsPC-1 i S2013. Frondoside A był początkowo testowany w modelu xenograft z wykorzystaniem komórek raka trzustki AsPC-1. U myszy attymicznych leczonych frondozydem a (10 µg/kg mc./dobę) obserwowano znaczące zahamowanie wzrostu guza w guzach AsPC-1., W tym badaniu Frondozyd A hamował proliferację i wywoływał wyraźną apoptozę i ekspresję p21, ze wzrostem kaspazy 3, 7 i 9 (Tabela 1). Ponadto lek ten był testowany w monoterapii i w skojarzeniu z gemcytabiną in vitro, w których dawki skojarzone miały większy wpływ niż dawki Indywidualne. Te kombinacje leków zostały następnie przetestowane w mysim modelu przeszczepu ksenogenicznego raka trzustki. AsPC – 1 i s2013 ludzkie komórki raka trzustki mogły tworzyć guzy u myszy atymicznych., Po utworzeniu guza myszy te były leczone połączeniem gemcytabiny (4 mg / kg mc. / dawkę) i frondozydu A (100 µg/kg mc./dobę) przez 30 dni. Obserwowano znaczące zmniejszenie całkowitej masy guza i objętości guza u myszy otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i dawki pojedyncze. Leczone guzy wykazały rozległą apoptozę i martwiczą tkankę w porównaniu z nieleczonymi guzami (Tabela 1). Eksperymenty te sugerowały, że frondozyd A może być skutecznym adiuwantem w Ustawieniach terapeutycznych .,

Wykazano również, że Frondozyd a hamuje proliferację komórek raka płuc (LNM35, A549, NCI-H460-Luc2 LNM35, A549 i NAND CI-H460-Luc2) i raka piersi (MDA-MB-435, MCF-7 i HepG2), gdy jest podawany w dawkach 0,01–5 µM. Ponadto związek ten zwiększył aktywność cas 3/7 w komórkach LNM35. Wstrzykiwanie Frondozydu A (IP, 0,01 mg i 1 mg / kg) myszom atymicznym zaszczepionym komórkami raka płuc LNM35 spowodowało zmniejszenie objętości guza do 41% i 43% po 25 dniach leczenia., Ponadto środek ten wykazywał duże działanie anty-angiogenne, w którym zmniejszał barwienie CD31 w przeszczepach płuc i w modelu błony naczynioruchowej (CAM). Po podaniu Frondozydu A w modelu przeszczepu ksenologicznego i w teście inwazyjnym in vitro matrigel obserwowano znaczące hamowanie przerzutów. Podobnie, połączenie Frondozydu A i cisplatyny zwiększyło potencjał terapeutyczny cisplatyny w modelu przeszczepu nowotworowego lnm35 (Tabela 1). Stąd ekstrakt z ogórka morskiego Frondoside a może być przydatny w leczeniu pacjentów z rakiem płuc.,

niektóre badania wykazały również, że Frondozyd A ma dobry potencjał w leczeniu raka piersi. W badaniach in vitro z wykorzystaniem ludzkich receptorów estrogenowych (ER)-ujemnych komórek raka piersi MDA-MB-231 zaobserwowano, że Frondozyd A hamuje przeżycie komórek, migrację i inwazję. Badania In vivo z użyciem nagich myszy z guzami raka piersi MDA-MB-231 wykazały, że Frondozyd A może hamować wzrost guza. Badania in vitro wykazały, że Frondozyd zmniejsza żywotność komórek i zwiększa apoptozę poprzez szlak CAS3 / 7, ze zwiększeniem zależnym od stężenia p53 (Tabela 1)., Ponadto Frondoside zmniejszona inwazja komórek nowotworowych MDA-MB-231 W teście inwazji matrigel.

związek ten był również testowany w mysim modelu athymic z wykorzystaniem komórek nowotworowych MDA-MB-231 po tym, jak guz osiągnął rozmiar 200 mm3. U zwierząt leczonych frondozydem-A stwierdzono znaczące zmniejszenie objętości guza o około 87% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Analiza in vitro Frondozydu A (1 µM) w skojarzeniu z paklitakselem (32 nM) wzmocniła cytotoksyczne działanie paklitakselu wobec ER-ujemnych komórek raka piersi MDA-MB-231 . Xinrong Ma i in., donoszono o potencjale anty-przerzutowym Frondozydu A w syngenejskim mysim modelu przerzutowego raka piersi z wykorzystaniem linii 66.1, wysoce nowotworowej i przerzutowej linii komórkowej wyizolowanej z myszy Balb / cfC3H . Komórki te wstrzyknięto syngenejskim myszom Balb/cByJ. W tym mysim modelu stwierdzono, że Frondozyd A jest skuteczny w zmniejszaniu przerzutów nowotworów płuc o 45%, gdy myszy wstrzyknięto linię komórkową 66,1 wstępnie potraktowaną Frondozydem A (5 µM/l)., Ponadto testy wiązania 3H-PGE2 wykazały, że frondozyd a antagonizował Wiązanie PGE2 zarówno z receptorami EP2, jak i EP4, ze znacznie większym powinowactwem do receptora EP4. Po zastosowaniu Frondozydu a zaobserwowano zależne od dawki hamowanie tworzenia się cAMP, co dowodzi, że środek ten może blokować aktywację ERK1 / 2 indukowaną przez PGE2 . Ten naturalny środek jest skuteczną alternatywą dla syntetycznych inhibitorów COX-2. Frondozyd A jest skuteczny w raku płuc, raku trzustki i hamowaniu wzrostu raka piersi, gdy jest stosowany samodzielnie i w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi., Polarna frakcja Frondanolu A5 skutecznie hamowała proliferację i zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2/M oraz indukowała apoptozę w komórkach raka trzustki AsPC i s2013 (Tabela 1). Wszystkie te odkrycia sugerują, że Frondoside a wyizolowany z C. frondosa jest skutecznym nutraceutykiem, który ma potencjał jako środek przeciwnowotworowy.

pracowaliśmy z Frondanolem A5, dostarczanym i charakteryzującym się białymi zasobami przybrzeżnymi, izolowanym z ogórka morskiego, w celu oceny jego potencjału przeciwnowotworowego w modelach karcynogenezy jelita grubego u gryzoni., Frondanol A5 jest ekstraktem z alkoholu izopropylowego / wodnego enzymatycznie zhydrolizowanego nabłonka jadalnego ogórka Północnego Atlantyku, Cucumaria frondosa i jest uważany za jego najbardziej aktywny składnik zasad. Frondanol A5 zawiera kilka leków przeciwnowotworowych i przeciwzapalnych, w tym monosiarczany glikozyd triterpenoidowy Frondoside a, disulfated glikozyd Frondoside B, Trisulfated glikozyd Frondoside C, kwas eikozapentaenowy, kwas 12-metylotetradekanowy i fukozylowany siarczan chondroityny, a także kantaksantynę/astaksantynę w małych ilościach., Testowaliśmy ten środek w dwóch dawkach (150 ppm i 450 ppm) w indukowanym przez AOM szczurzym modelu raka jelita grubego, z aberrant Crypt foci (ACF) jako punktem końcowym. Badanie to przeprowadzono równolegle ze znanym środkiem przeciwzapalnym, sulindakiem. Zaobserwowaliśmy znaczące hamowanie ACF / colon (34% -55%) i multi-crypt ACF (48% -70%) z odpowiednio 150 ppm i 450 ppm. Skuteczność Frondanolu A5 była wyższa od skuteczności sulindaku i była zależna od dawki. ACFs leczonych frondanolem-A5 wykazywał zmniejszenie PCNA i zwiększoną ekspresję p21 i apoptozę w porównaniu z nieleczonymi ACFs., Ponadto w leczonych ludzkich komórkach raka jelita grubego HCT116 zaobserwowano fosforylację H2AX, związaną z fragmentacją DNA i rozszczepieniem kaspazy 2. Ponadto związek ten spowodował zatrzymanie G2-M komórek HCT 166 z upregulacją p21 (Tabela 1). W związku z tym wykazano, że podawanie Frondanolu A5 w diecie ma działanie chemoprewencyjne w indukowanym przez AOM modelu raka jelita grubego u szczurów.,

kontynuując naszą pracę z tym środkiem, przetestowaliśmy Frondanol A5 w modelu myszy APCMin/+, który symuluje rodzinną polipowatość gruczolakowatą człowieka, dziedziczną chorobę, która spowoduje powstanie wielu polipów jelitowych. Dietetyczne podawanie Frondanolu A5 (250 lub 500 ppm) skutecznie zmniejszało guzy jelita cienkiego i jelita grubego (CTS) u myszy APCMin/+. Zaobserwowaliśmy zależny od dawki zmniejszenie wpływu na polipy jelita cienkiego( 30% -50%), podczas gdy zaobserwowaliśmy niewielką różnicę w hamowaniu guzów jelita grubego (65% -75%) w przypadku dwóch dawek u samców myszy APCMin/+., U samic myszy obie dawki powodowały 80% zahamowanie CTs. Odnotowano wzrost odpowiedzi immunologicznej u leczonych zwierząt, u których wyizolowane makrofagi wykazywały zwiększoną fagocytozę i ekspresję POZŁOTNICZĄ w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami (Tabela 1) (ryc. 3). Dane te sugerują, że Frondanol A5 ma potencjał poprawy wrodzonej odpowiedzi immunologicznej podczas tworzenia się guza jelita i może być dalej rozwijany w celu zapobiegania i leczenia.

surowe i oczyszczone ekstrakty z ogórka morskiego C. frondosa zostały przebadane pod kątem ich wpływu na dojrzewanie komórek dendrytycznych., Frakcja FCF1 zawiera cztery jednostki monosacharydowe: kwas N-acetylneuraminowy (NANA), mannozę( Man), N-acetyloglukozaminę (GalNAc) i galaktozę (gal). Były to główne składniki, wraz z niewielką ilością fukozy (Fuc), które okazały się skuteczne w dojrzewaniu DCs in vitro, zwiększając w ten sposób sygnalizację Th17 . Badanie to sugeruje rolę siarczanowanych ekstraktów polisacharydowych w modulacji wrodzonych odpowiedzi immunologicznych. Szczegółowe badanie dotyczące tego, jak może to wpływać na mikrośrodowisko guza podczas wzrostu guza powinny być wykonywane.,

Inne badanie sugerowało, że frakcja rozpuszczalnikowa octanu etylu stichopus japonicus (SCEA-F) wykazuje działanie przeciwzapalne podczas badania w linii komórek makrofagów Raw264.7. Wyniki wykazały, że SCEA-F redukuje iNOS i COX-2, identyfikowane przez zmniejszone białko i RNA w leczonych komórkach. Ponadto analiza szlaku molekularnego wykazała, że spadek Inos i COX-2 wynika z hamowania szlaku sygnałowego MAPK w makrofagach mysich (Tabela 1)., Interesujące byłoby dalsze przeanalizowanie wpływu tego ekstraktu z ogórka morskiego w modelach nowotworowych w celu określenia jego właściwości przeciwnowotworowych.

fosfolipidy wzbogacone kwasem Eikozapentaenowym (wzbogacone EPA PL) wyizolowane z ogórka morskiego Cucumaria frondosa chronią komórki PC12 przed stresem oksydacyjnym . Mikrośrodowisko guza plus elementy stromalne napędzają stres oksydacyjny w celu stymulowania progresji guza. Tak więc bioaktywne składniki ekstraktów z ogórka morskiego mogą być stosowane do naprawy uszkodzeń oksydacyjnych podczas tworzenia się guza., Większość estryfikowanych fosfolipidów (PLs) w ekstraktach z ogórka morskiego występuje jako wielonienasycone kwasy tłuszczowe (Pufa). Niektórzy badacze wykazali, że te PUFA są bardzo wchłaniane przez jelita i mają lepszą zdolność do włączenia do błon komórkowych . Wykazano, że Fosfatydylocholina, będąca formą PL, wykazuje znaczące właściwości przeciwcukrzycowe; u szczurów z cukrzycą obserwowano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi oraz zwiększenie wydzielania insuliny i syntezy glikogenu ., Ponieważ cukrzyca jest stanem, który zwiększy ryzyko zachorowania na raka, tego typu składniki bioaktywne wykazujące właściwości antyherglikemiczne mogą być stosowane lub testowane w modelach nowotworowych pod kątem działań przeciwnowotworowych.