Streszczenie
Tło. Resekcja brzucha (APR) jest związana z zaburzeniem przeżycia u pacjentów z niemetastatycznym rakiem odbytnicy. Nie jest jasne, czy ten niekorzystny wynik wynika z samego zabiegu chirurgicznego lub jest konsekwencją cech związanych z nowotworem. Projekt Studiów. Pacjenci zostali zidentyfikowani z bazy danych Surveillance, Epidemiology i End Results., Wpływ Apr w porównaniu z zespoleniem koloanalnym (CAA) na przeżycie oceniano na podstawie regresji Coxa i dopasowania punktacji skłonności do wyników. Wyniki. U 36 488 pacjentów z resekcją raka odbytnicy wskaźnik APR spadł z 31,8% w 1998 r.do 19,2% w 2011 r., przy znaczącej zmianie trendu w 2004 r. na poziomie 21,6% (). Aby zminimalizować potencjalną tendencję czasową, analiza przeżywalności została ograniczona do pacjentów zdiagnozowanych po 2004 roku. APR było związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności specyficznej dla raka po niezrównanej analizie (HR = 1,61, 95% CI: 1,28–2,03,) i wielowymiarowym dostosowywaniu (HR = 1,39, 95% CI: 1,10–1,76,)., Po optymalnym dostosowaniu wysoce stronniczych cech pacjentów przez dopasowanie punktacji skłonności do oceny, APR nie został zidentyfikowany jako czynnik ryzyka śmiertelności specyficznej dla nowotworu (HR = 0,85, 95% CI: 0,56-1,29, ). Wnioski. Aktualna, dostosowana do skali skłonności analiza dostarcza dowodów na to, że gorsze wyniki onkologiczne u pacjentów poddawanych APR w porównaniu z CAA są spowodowane różnymi cechami pacjenta, a nie samym zabiegiem chirurgicznym.
1., Wprowadzenie
resekcja brzucha (APR) od dawna jest uważana za standard leczenia leczniczego raka odbytnicy. Ostatnio dogmat ten jest coraz bardziej kwestionowany . Poza tym, że APR definiuje fortunę zwieracza tworząc stałą kolostomię, wiąże się to również z upośledzonym wynikiem onkologicznym i przeżyciem w porównaniu do operacji naprawczych, nawet jeśli wykonywane są w przypadku raka odbytnicy dystalnej z zespoleniem odbytnicy (CAA) .,
podejmowanie decyzji o zachowaniu zwieracza a resekcja zwieracza jest związane z licznymi cechami nowotworowymi i pacjentami. To, czy niekorzystny wynik jest wynikiem jednego lub kombinacji tych czynników lub samego zabiegu chirurgicznego APR, jest kwestią dyskusyjną . Ważnym czynnikiem jest odległość guza do zwieraczy odbytu. Ze względu na to, że wcześniej uważano, że duży margines dystalny ma szczególne znaczenie, guzy znajdujące się poniżej 5 cm od krawędzi odbytu nie mogły być operowane z wyjątkiem APR., Ponieważ okazało się, że lokalny nawrót i całkowity czas przeżycia nie są osłabione przez ograniczony margines, zalecany margines resekcji dystalnej był stopniowo zmniejszany z 5 cm do 1 cm, a nawet do 0,5 cm w szczególnych przypadkach guzów, które zostały zmniejszone po neoadiuwantowej chemioradioterapii . Jednak u pacjentów z wyższymi stopniami nowotworu zaleca się szerszy margines dystalny ., Inne czynniki, które mogą prowadzić do wykonywania APR, a nie procedury zachowującej zwieracz, to wyższy etap T, płeć męska z wąską miednicą, wyższy wiek i upośledzona przedoperacyjna funkcja zwieracza, aby uniknąć pooperacyjnego nietrzymania moczu .
w literaturze istnieją sprzeczności co do wpływu APR na wynik onkologiczny i przeżywalność . Warto zauważyć, że niektóre z czynników faworyzujących APR w stosunku do operacji naprawczych (np. etap T, wiek i odległość do krawędzi odbytu) są niezależnymi czynnikami ryzyka słabego wyniku onkologicznego po APR ., Ponadto w ciągu ostatnich dwóch dekad wskaźnik APR znacznie zmalał . W związku z tym porównanie APR i CAA powinno uwzględniać taki wybór i odchylenie czasowe.
dlatego celem obecnego badania populacyjnego było najpierw zdefiniowanie optymalnego okresu badania za pomocą analizy trendów czasowych, a następnie ocena przypuszczalnego wpływu APR w stosunku do CAA na przeżycie w niezrównanych i wielowymiarowych analizach regresji proporcjonalnego zagrożenia Cox., Wreszcie, statystycznie optymalna korekta nierównowagi w cechach pacjentów została podjęta przez dopasowanie punktacji skłonności do dalszego opracowania prognostycznego wpływu APR.
2. Materiały i metody
2.1. Definicja kohorty: Surveillance, Epidemiology, and End Results
dane z programu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Narodowego Instytutu Raka w Stanach Zjednoczonych, obejmującego około 28% przypadków raka w Stanach Zjednoczonych, były źródłem obecnej analizy populacyjnej ., Dane SEER zostały zebrane i zgłoszone przy użyciu pozycji danych i kodów udokumentowanych przez North American Association of Central Cancer Registries (Naaccr) . Pierwotne miejsce i histologia nowotworu zostały zakodowane zgodnie z kryteriami w trzeciej edycji Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób onkologicznych (ICD-O-3). Pacjenci z rakiem odbytnicy zostali zidentyfikowani za pomocą kodu miejsca ICD-O-3 C20. 9 i kodu zachowania 3 (NAACCR poz. 522 i 523)., Wykluczono pacjentów z rozpoznaniem w autopsji lub tylko na podstawie aktu zgonu, a także pacjentów bez histologicznie potwierdzonego raka (NAACCR poz. 490 i 2180) oraz pacjentów z występowaniem innego nowotworu złośliwego poprzedzającego raka odbytnicy (Naaccr poz. 380)., Analiza została dodatkowo ograniczona do pacjentów z gruczolakorakiem zidentyfikowanym za pomocą kodów histologicznych ICD-O-3 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, i 8263 (NAACCR poz. 522), pacjenci bez przerzutów odległych (NAACCR poz. 790 w latach 1998-2003 i poz. 3000 W latach 2004-2011) oraz pacjenci bez radioterapii śródoperacyjnej (Naaccr poz. 1360). Do analizy trendu włączono pacjentów z jakąkolwiek resekcją raka odbytnicy (pozycja 1290 NAACCR, kody 30-80)., Aby przeanalizować wpływ APR na rokowanie, kohorta została dodatkowo ograniczona do pacjentów zdiagnozowanych w latach 2005-2011 i poddanych resekcji raka APR lub odbytnicy z zachowaniem zwieracza i CAA (NAACCR poz. 1290, kody 50 i 40). Pacjenci poddawani resekcji raka odbytnicy z zespoleniem jelita grubego nie byli włączani do analizy przeżycia, ponieważ byli mieszani z pacjentami poddawanymi resekcji przedniej bez całkowitego wycięcia mezorektalnego oraz pacjentami leczonymi procedurą Hartmanna (NAACCR poz. 1290, kod 30).
2.2., Analiza statystyczna
analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego R (https://www.r-project.org/). Wartość dwustronna < 0,05 została uznana za statystycznie istotną. Dane ciągłe są wyrażone jako mediany (przedział międzykwartylowy). Statystyki Chi-kwadrat i testy Manna-Whitneya zostały użyte do porównania proporcji i zmiennych ciągłych. W analizie regresji wszystkie wartości zostały obliczone za pomocą testów prawdopodobieństwa-współczynnika. Oszacowano przedziały ufności typu Wald.,
do analizy trendu czasowego w tempie APR zastosowano regresję logistyczną i testy Davisa do badania punktów w czasie, w których nastąpiła znacząca zmiana w tempie APR. Analiza regresji Joinpoint została zastosowana w celu określenia najlepszego punktu dopasowania dla zmiany trendu czasowego stopy APR. Trendy w dwóch segmentach zdefiniowanych przez joinpoint charakteryzowały się roczną zmianą procentową . W przypadku analizy wrażliwości trend czasowy został ostatecznie oceniony za pomocą analizy regresji LEESSA .,
po porównaniu pacjentów z APR i CAA w analizie opisowej, APR oceniono jako czynnik prognostyczny dla przeżycia całkowitego i swoistego dla nowotworu w analizie Kaplana-Meiera oraz w analizie regresji Coxa z lub bez korekcji ryzyka w stadium nowotworu według American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6th edition) dla pobranych regionalnych węzłów chłonnych, klasyfikacji, roku rozpoznania, wieku, płci, pochodzenia etnicznego i stanu cywilnego (zestaw ryzyka)., Pełny model regresji Coxa został dodatkowo wyjaśniony przez procedurę wyboru zmiennej wstecznej z pełnego modelu opartego na kryterium informacyjnym Akaike. Założenie proporcjonalnego zagrożenia zostało zbadane przez skalowane pozostałości Schoenfelda oraz przez Inspekcję powierzchni współczynnika ryzyka (HR). Następnie predyktory APR w zestawie ryzyka zostały ocenione w wielowymiarowej regresji logistycznej w celu oceny błędu dotyczącego APR. Ponadto przeprowadzono analizę punktową skłonności jako lepszą i bardziej udoskonaloną metodę statystyczną w celu dostosowania wszystkich potencjalnych zmiennych zakłócających podstawę w zestawie ryzyka ., Dopasowanie wyniku skłonności zostało wykonane jako dokładne dopasowanie. W tej procedurze, każdy pacjent poddawany APR został dopasowany do wszystkich możliwych pacjentów poddawanych CAA z dokładnie tymi samymi wartościami we wszystkich współzmiennych, tworząc podklasy tak, że w każdej podklasie obie grupy miały dokładnie te same wartości współzmienne po przypisaniu wag każdej osobie. Pacjenci poddawani APR, którzy nie mieli odpowiednika wśród pacjentów poddawanych CAA i odwrotnie, zostali wykluczeni z tej analizy., Na koniec, całkowite i specyficzne dla nowotworu przeżycie u pacjentów poddanych APR oceniono w analizie regresji Coxa z wykorzystaniem wag uzyskanych w wyniku analizy dopasowania punktacji skłonności.
3. Wyniki
3.1. Analiza trendu
analiza trendu została przeprowadzona na 36 488 pacjentach, u których wykonano resekcję niemetastatycznego gruczolakoraka odbytnicy. Wskaźnik APR znacznie spadł z 31,8% w 1998 r.do 19,2% w 2011 r. (). Dalsza analiza tego trendu (Rysunek 1), joinpoint regresji analiza zidentyfikowała jedną znaczącą zmianę w tempie APR w czwartym kwartale 2004 ()., 95% przedział ufności dla tej przerwy w tendencji czasowej został oszacowany na okres pomiędzy czwartym kwartałem 2002 r.a trzecim kwartałem 2006 r. Nie było dowodów na dodatkowe istotne zmiany trendu (). Od pierwszego kwartału 1998 r. do czwartego kwartału 2004 r. obserwowany wskaźnik APR spadł z 30,4% do 21,6%, co odpowiada rocznej zmianie procentowej wynoszącej -7,1% (95% CI: -9,1% do -5,2%,). Następnie stopa APR spadła do 18,8% w IV kwartale 2011 r. (), ale w znacznie mniejszym stopniu. Roczna zmiana procentowa po 2004 r. wyniosła -2,0% (95% CI: -3,6% do -0,3%)., W celu analizy wrażliwości przeprowadzono regresję LESSOWĄ, która potwierdziła niższy spadek po 2004 r. (Rysunek 1).
3.2. Charakterystyka pacjenta Dla resekcji brzucha
analiza porównawcza wyników onkologicznych po APR i CAA została ograniczona do pacjentów zdiagnozowanych po 2004 r., aby zminimalizować potencjalną tendencję czasową, pozostawiając 4700 pacjentów kwalifikujących się do tej części analizy., Spośród nich 3898 pacjentów (82,9%) poddano APR, a 802 (17,1%) resekcji odbytnicy z CAA. W tabeli 1 podsumowano charakterystykę pacjentów obu grup. Pacjenci z APR mieli bardziej zaawansowane stadium raka, mniej regionalnych węzłów chłonnych, bardziej zaawansowaną klasyfikację i więcej zastosowań radioterapii, byli znacznie starsi, rzadziej byli Afroamerykanami i rzadziej byli małżeństwem.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., Dostosowanie charakterystyki pacjenta z dopasowaniem punktacji skłonności
w celu dalszego potwierdzenia odchylenia APR w charakterystyce pacjenta i jego potencjalnego wpływu na przeżycie, przeprowadzono analizę regresji logistycznej z dostosowaniem wielowymiarowym (Tabela 3). Pacjenci poddawani APR mieli bardziej zaawansowane stadium raka i więcej zabiegów radioterapii, byli znacznie starsi, rzadziej byli Afroamerykanami i rzadziej byli małżeństwem.
4., Dyskusja i wnioski
niniejsze badanie jest, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, pierwszą analizą SEER stosującą dopasowanie punktacji skłonności do określenia prognostycznego znaczenia APR w stosunku do CAA. Na podstawie ocenionej kohorty pacjentów z niemetastatycznym rakiem odbytnicy, obecne badanie wykazało następujące dwa główne wyniki.
Po pierwsze, wskaźnik APR spadł z 31,8% w 1998 r.do 19,2% w 2011 r., przy znaczącej zmianie tej tendencji pod koniec 2004 r., Po drugie, APR wiązało się ze znaczną wadą przeżycia w analizie jednowymiarowej i po konwencjonalnej regulacji wielowymiarowej. Stwierdzenie to było przeciwieństwem braku wpływu APR na przeżycie, gdy optymalnie dostosowywano się przez dokładne dopasowanie wyniku skłonności. W związku z tym związek pomiędzy APR a gorszym przeżyciem obserwowanym w konwencjonalnej analizie nie wynika z samego APR, ale jest spowodowany wysoce tendencyjnymi cechami pacjenta.,
spadek wskaźnika APR potwierdza wcześniejsze badania, które wykazały 23% spadek nierestoracyjnych resekcji odbytnicy w latach 2005-2010 w regionach objętych rejestrem SEER . W Anglii analiza krajowej administracyjnej bazy danych w latach 1996-2004 wykazała, że wskaźnik APR znacznie spadł z 29% do 21% . Oprócz tendencji spadkowej APR, wskaźniki APR bardzo się różnią w literaturze. Ricciardi et al. w swojej retrospektywnej analizie danych dotyczących absolutorium z 21 stanów w USA w latach 2002-2004. udokumentowany wskaźnik APR w wysokości 50% .,
obserwowana w niniejszym badaniu zmiana trendu w 2004 r.może być wyjaśniona zwiększającym się w tym czasie wdrożeniem przedoperacyjnej chemioradioterapii. W 2004 roku Sauer et al. wykazano lepszą kontrolę miejscową i zmniejszenie częstości APR u pacjentów z przedoperacyjną chemioradioterapią w porównaniu do pooperacyjnej ., Innym powodem zmiany trendu w 2004 r. może być zwiększone wykorzystanie fazowanych cewek MRI, które okazały się bardziej dokładną techniką diagnostyczną w przewidywaniu dodatniego marginesu obwodowego resekcji i nacieku zwieracza i w ten sposób mogły zminimalizować potencjalne przetrenowanie przez APR. Ponadto powszechniejsze stosowanie zszywaczy mogło przyczynić się do spadku wskaźnika APR . Nieuchronnie, dla części pacjentów, czyli tych z guzami naciekającymi zwieracz, APR jest nadal jedynym leczeniem leczniczym., W przyszłości zastosowanie przedoperacyjnej, celowanej terapii do niemetastatycznego raka odbytnicy może jeszcze bardziej zmniejszyć tempo niemal stagnacji .
ryzyko śmiertelności z powodu APR w porównaniu do CAA analizowano wyłącznie u pacjentów zdiagnozowanych po 2005 r., w okresie z umiarkowanymi zmianami w Apr. W ten sposób tendencja czasowa została zminimalizowana. W tej analizie APR wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem śmiertelności, które wynosiło około 60% po analizie wieloczynnikowej i około 38% Po konwencjonalnym dostosowaniu wielowymiarowym., Natomiast po dokładnym dopasowaniu punktacji skłonności nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka śmiertelności po APR. Aby rozwinąć tę rozbieżność, rozważano charakterystykę pacjenta i guza.
warto zauważyć, że konwencjonalna analiza wielowymiarowa nie może w pełni dostosować się do czynników zakłócających; na przykład nie może uwzględniać łącznego wpływu dwóch czynników zakłócających(np. wiek i płeć). Ponadto nie można wykluczyć takich efektów jak koliniowość., W przeciwieństwie do tego, dokładne dopasowanie ważonego wyniku skłonności, które zostało zastosowane w niniejszym badaniu, jest nowoczesną, nadrzędną metodą statystyczną budowania dwóch identycznych grup, symulując w ten sposób randomizację i wykluczając błąd wyboru . Stwierdzono statystycznie istotne i klinicznie istotne odchylenie w charakterystyce pacjentów i nowotworów pomiędzy grupami APR i CAA, które zdecydowanie faworyzowały CAA w stosunku do APR. Niezależne czynniki ryzyka słabego wyniku onkologicznego po APR występowały częściej w grupie APR., Pacjenci poddawani APR byli starsi, mieli bardziej zaawansowane stadium raka i mieli mniej regionalnych węzłów chłonnych. Ryzyko śmiertelności po APR w porównaniu z CAA zmniejszyło się wraz z wyższym stopniem dostosowania i wynosiło zero, gdy optymalną korektę przeprowadzono za pomocą dokładnego dopasowania punktacji skłonności. Stąd związek między APR i gorszym przeżyciem ogólnym a rakiem swoistym nie jest spowodowany przez sam APR, ale raczej odzwierciedla niekorzystne cechy pacjenta i nowotworu.,
związek między poziomem dostosowania do charakterystyki pacjenta i guza a wynikiem onkologicznym wyjaśnia niektóre sprzeczne ustalenia w literaturze . Analiza SEER oparta na latach 1998-2007 wykazała 35% zwiększone ryzyko śmiertelności w przypadku APR po konwencjonalnej regresji Cox z regulacją wielowymiarową . Szwedzka analiza populacyjna z lat 1995-2003 i dwie analizy pojedynczych ośrodków z lat 1989-2002 i 1990-2006 nie wykazały takiego negatywnego wpływu ., Natomiast w zbiorczej analizie pięciu europejskich badań w latach 1987-2003 opublikowanej przez den Dulk et al., APR było związane z wyższym odsetkiem dodatniego marginesu obwodowego i lokalnych nawrotów, a także zmniejszonym przeżyciem, chociaż prawdopodobieństwo przejścia APR zostało uwzględnione w analizie wielowymiarowej . Inne badanie danych w holenderskim badaniu jelita grubego przeprowadzonym w latach 2010-2011 przez tę samą grupę badawczą nie wykazało zwiększonego wskaźnika dodatniego marginesu obwodowego po APR .,
niedawne wprowadzenie bardziej radykalnej techniki operacyjnej może tłumaczyć potencjalną poprawę wyników onkologicznych po zabiegu. W 2005 r. Marr i coauthors wykazali, że w standardzie APR okaz ma mniejszą średnicę w miejscu guza w porównaniu z resekcją przednią z całkowitym wycięciem mezorektalnym (TME). Następstwem mniejszej średnicy była mniejsza mediana odległości od guza do obwodowego marginesu resekcji (CRM) i więcej próbek dodatnich CRM . Na początku XXI wieku, Holm et al., zaczął wykonywać bardziej rozległe APR, zatrzymując rozwarstwienie brzucha nad początkiem dźwigaczy i bardziej radykalnie rozwarstwienie od dołu, aby całkowicie usunąć te mięśnie . West et al. w 2010 r. wykazano, że takie cylindryczne lub ekstralewatorowe podejście APR doprowadziło do zmniejszenia odsetka dodatnich perforacji CRM i śródoperacyjnych . Ostatnie przeglądy systematyczne i metaanalizy wykazały znacznie mniej lokalnych nawrotów po bardziej rozbudowanej procedurze ., Dane na temat wpływu na przeżycie są nadal ograniczone; niektóre badania wykazują poprawę, podczas gdy mniejsze analizy nie dały znacząco lepszych wyników onkologicznych w porównaniu ze standardowym APR . Częściowa lub całkowita adaptacja tej nowej formy APR w ostatnich latach, o której nie mówi się w większości badań, może przyczynić się do sprzecznych wyników dotyczących wyników onkologicznych.
chcielibyśmy uznać ograniczenia obecnego dochodzenia., Po pierwsze, dane odpowiadające wysokości guza, terapii adiuwantowej, chorób współistniejących, jakości TME i zaangażowania CRM nie są dostępne w rejestrze SEER. W związku z tym zakres, w jakim parametry te mogły wpłynąć na rokowanie, pozostaje niejasny. Chociaż przeprowadziliśmy korektę ryzyka dla znanych czynników zakłócających, nie można wykluczyć potencjalnego odchylenia wynikającego z nieznanych czynników zakłócających. Dodatkowo, przeżycie nie jest jedynym wynikiem onkologicznym w opiece nad pacjentami chorymi na raka., Wstrzemięźliwość, funkcja układu moczowo-płciowego i nadrzędne kryterium jakości życia są niezbędne do podjęcia decyzji, jaki rodzaj operacji wykonać. Niestety, baza SEER nie dostarcza danych o jakości życia. Według niedawnej metaanalizy Cochrane, wiarygodne wnioski dotyczące jakości życia po APR kontra CAA nie były do tej pory możliwe . Ponadto dane o chorobowości pooperacyjnej po APR i CAA są rzadkie, z pewnymi dowodami na podobny wskaźnik po obu zabiegach .,
główna siła obecnego dochodzenia wynika z wielkiej mocy związanej z jego dużą wielkością próby. Ponieważ randomizowane kontrolowane badania porównujące bezpośrednio wyniki po APR i CAA są niewystarczające i trudne do przeprowadzenia ze względów etycznych, obecna analiza jest prawdopodobnie najbardziej odpowiednim projektem badania.
5. Wnioski
podsumowując, obecne badanie populacyjne pacjentów z niemetastatycznym rakiem odbytnicy dostarcza dowodów na to, że samo APR nie jest związane z gorszym przeżyciem ogólnym lub swoistym dla raka., APR jest wykonywana w obecności złych czynników prognostycznych, takich jak wiek i stadium nowotworu. W związku z tym ogólne i specyficzne dla nowotworu przeżycie nie powinno być problemem przy podejmowaniu decyzji o wykonaniu APR.
konkurencyjne interesy
autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.
wkład autorów
Rene Warschkow i Sabrina M. Ebinger przyczynili się w równym stopniu do tej pracy.