h&o dlaczego tak ważne jest, aby nowe metody leczenia pacjentów z przerzutami do mózgu w czerniaku?
Czerniak HT jest wysoce uleczalny, gdy pojawia się we wczesnych stadiach, nawet jeśli rozprzestrzenił się na miejscowe węzły chłonne. Staje się znacznie trudniejsze do leczenia, gdy przerzuty., Ryzyko rozwoju przerzutów do mózgu jest bardzo wysokie w czerniaku; są one bardziej prawdopodobne w czerniaku niż w jakimkolwiek innym stałym nowotworu złośliwego. Od 30% do 40% pacjentów z rozpoznaniem czerniaka przerzutowego ma przerzuty do mózgu w momencie rozpoznania, a do 80% pacjentów z czerniakiem przerzutowym ma przerzuty do mózgu w momencie śmierci.
gdy guzy zaczynają rosnąć w mózgu, mogą powodować obrzęk i ciśnienie, które wpływają na funkcje neurologiczne., Mogą wystąpić bóle głowy, drętwienie, osłabienie lub trudności w mówieniu lub połykaniu—objawy podobne do tych z udaru mózgu. Objawy są dość wyniszczające i znacząco wpływają na stan wydajności ludzi. Jeśli nie leczono prawidłowo, u pacjentów z czerniakiem i przerzutami do mózgu mediana przeżycia wynosi zaledwie 4 do 5 miesięcy.
h& O jakie jest standardowe leczenie pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu?
HT Zwykle standardem leczenia tych pacjentów jest leczenie miejscowe (zabieg chirurgiczny lub radioterapia), a następnie leczenie ogólnoustrojowe., Operacja jest zwykle najlepszym wyborem dla dużych, objawowych przerzutów, zwłaszcza tych, które wykazują krwotok wewnątrzustny. Radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) jest wysoce skuteczną formą radioterapii, która oferuje znaczącą kontrolę przerzutów do mózgu. Główną wadą SRS jest to, że działa tylko w przypadku zmian, które są ukierunkowane; nie pomaga w zmianach w innym miejscu mózgu lub poza mózgiem. Zdecydowana większość pacjentów z przerzutami do mózgu—około 90% – ma choroby zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz mózgu., W rezultacie większość z nich otrzymuje również leczenie ogólnoustrojowe składające się z immunoterapii, terapii celowanej, innych środków lub kombinacji.
Jednak ostatnie australijskie badanie przeprowadzone przez Hong i współpracowników, opublikowane w Journal of Clinical Oncology w 2019, wykazało, że promieniowanie całego mózgu nie przynosi korzyści klinicznych pod względem odległej kontroli wewnątrzczaszkowej, przeżycia lub zachowania stanu sprawności., Dane te, które zostały również przedstawione na dorocznym spotkaniu American Society of Clinical Oncology (ASCO) w 2019 roku, potwierdziły to, co wielu z nas myśli od dawna.
h& o jakie metody eksperymentalne są stosowane u pacjentów z przerzutami do mózgu?
HT większość badań klinicznych dotyczących czerniaka, prowadzonych w ciągu ostatnich 10 lat, wykluczała w szczególności pacjentów z przerzutami do mózgu, chyba że wcześniej poddano ich zabiegowi chirurgicznemu lub radioterapii i choroba była stabilna przez co najmniej 4 tygodnie., W ciągu ostatnich kilku lat, jednak kilka badań zostały zaprojektowane, aby spojrzeć konkretnie na pacjentów z przerzutami do mózgu.
w kilku badaniach oceniano stosowanie terapii celowanej jednym lekiem, takim jak inhibitor BRAF dabrafenib (Tafinlar, Novartis) lub vemurafenib (Zelboraf, Genentech / Daiichi Sankyo). Wykazano, że leki te zmniejszają przerzuty do mózgu u około 40% pacjentów, chociaż nie wykazano, że poprawiają przeżycie bez progresji choroby powyżej 4 miesięcy. Łączenie tych środków jest jeszcze bardziej skuteczne., Badanie COMBI-MB (badanie mające na celu ocenę leczenia Dabrafenibu w skojarzeniu z Trametynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF, z przerzutami do mózgu) wykazało, że połączenie dabrafenibu i trametynibu (Mekinist, Novartis) było w stanie zmniejszyć chorobę wewnątrzczaszkową u 58% pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu z czerniakiem BRAF V600E, bezobjawowymi przerzutami do mózgu z czerniakiem, bez wcześniejszej lokalnej terapii mózgowej i ze stanem sprawności wschodniej grupy onkologicznej na poziomie 0 LUB 1. Jest to dość imponujące w przypadku samego leczenia farmakologicznego, bez promieniowania., Interesującym odkryciem było to, że czas przeżycia bez progresji choroby w mózgu wynosił połowę (około 5 miesięcy) tego, do czego jesteśmy przyzwyczajeni wśród pacjentów z chorobą poza mózgiem (około 10 miesięcy). Było to niepokojące, ponieważ chcemy być w stanie wykonywać tak dobrą pracę wewnątrzczaszkową, jak pozaczaszkową.
innym podejściem, które jest badane, jest immunoterapia., Badania wykazały, że leczenie w monoterapii ipilimumabem (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumabem (Keytruda, Merck) lub nivolumabem (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) jest bezpieczne dla mózgu, co oznacza, że nie powoduje zwiększonego obrzęku mózgu lub dużej nieoczekiwanej toksyczności. Odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowej w badaniach tych leków wynosił około 20%. Badanie nivolumabu przeprowadzone przez Long i współpracowników obejmowało grupę pacjentów, którzy otrzymywali nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, a odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowej u tych pacjentów wynosił 46%., We wszystkich przypadkach pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź, wykazywali tendencję do bardzo trwałej odpowiedzi.,
W badaniu CheckMate 204 (badawczym badaniu immunoterapii oceniającym Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z czerniakiem, który rozprzestrzenił się do mózgu, leczonych Nivolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie sam Nivolumabem), badaniu fazy 2 dotyczącym immunoterapii skojarzonej z nivolumabem i ipilimumabem, które opublikowaliśmy w New England Journal of Medicine w 2018 roku, stwierdziliśmy 57% wskaźnik odpowiedzi wewnątrzczaszkowej i taki sam wskaźnik odpowiedzi zewnątrzczaszkowej wśród 94 pacjentów z przerzutami.czerniak po medianie obserwacji trwającej 14 miesięcy. Odpowiedzi te były również trwałe., Badania te wskazują, że immunoterapia skojarzona jest najlepszym leczeniem ogólnoustrojowym, jakie mamy obecnie u pacjentów z przerzutami do mózgu.
h& o co sprawia, że odpowiedź wewnątrzczaszkowa jest o wiele lepsza w przypadku immunoterapii skojarzonej niż w przypadku immunoterapii jednokrotnej?
HT to jest coś, co wciąż pracujemy nad zrozumieniem. Jest możliwe, że połączenie pozwala na wytwarzanie większej liczby limfocytów T, które z kolei są w stanie przeniknąć barierę krew-mózg.,
H& o czy niektórzy pacjenci z przerzutami do mózgu częściej korzystają z immunoterapii?
HT odkryliśmy, że pacjenci z bezobjawową chorobą mózgu są tymi, którzy najlepiej radzą sobie z immunoterapią. Pacjenci, u których guzy wyrażają zaprogramowany ligand śmierci 1 (PD-L1) wydają się mieć nieco lepszą odpowiedź, ale każda różnica jest niewielka. Ważnym odkryciem, które widzieliśmy w naszym badaniu, jest to, że pacjenci nie reagują na immunoterapię, jeśli byli na kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia terapii., W kolejnym badaniu, które przedstawiłem na dorocznym spotkaniu ASCO w 2019 roku, tylko 1 z 11 pacjentów przyjmujących kortykosteroidy odpowiedziało na immunoterapię. Wiemy, że kortykosteroidy tłumić układ odpornościowy, tak, że ich skutki są sprzeczne z tymi immunoterapii, ale mieliśmy nadzieję, że połączenie nivolumab i ipilimumab będzie wystarczająco silny, aby przezwyciężyć ten problem. Niestety okazało się, że tak nie jest.
h & o jaka jest potencjalna rola łączenia immunoterapii z promieniowaniem lub SRS w przypadku przerzutów do mózgu?,
HT Myślę, że te kombinacje mają potencjał, aby zapewnić wiele wartości. Wszystkie dowody sugerują, że łączenie leczenia ogólnoustrojowego z promieniowaniem jest dobrym pomysłem. To, czego nie wiemy, to optymalny czas i kolejność. Powinniśmy zacząć od immunoterapii, a następnie dodać promieniowanie, czy powinniśmy zacząć od promieniowania, a następnie dodać immunoterapię? Niektóre retrospektywne dowody sugerują, że najpierw podawanie immunoterapii ma większy sens, ale nadal czekamy na pewne prospektywne dane., Rozumiem, że jedna grupa pracuje nad tym pytaniem, ale wyniki nie będą dostępne w najbliższym czasie.
H&o Czy istnieje ryzyko martwicy popromiennej lub innych unikalnych skutków ubocznych tych zabiegów?
HT niektóre dowody z retrospektywnych badań sugerują, że wskaźniki martwicy popromiennej są nieco wyższe w przypadku kombinacji immunoterapii niż bez nich, ale dane te są wysoce sprzeczne. Moja grupa opublikowała dane nie wykazujące zwiększonego ryzyka, podczas gdy inne grupy stwierdziły coś przeciwnego., Więc powiedziałbym, że to pytanie bez odpowiedzi z immunoterapią. Wzrost martwicy radiacyjnej nie wydaje się być problemem w terapii celowanej.
nie widzieliśmy żadnych innych unikalnych skutków ubocznych z immunoterapią lub terapią celowaną plus promieniowanie, takie jak zwiększona toksyczność neurologiczna. Wiemy, że obrzęk mózgu może wystąpić podczas immunoterapii i obawialiśmy się, że zobaczymy bardzo wysoki wskaźnik tego w naszym badaniu dotyczącym kombinacji, ale wskaźnik ten zakończył się poniżej 5%, a obrzęk mózgu był bardzo łatwy do opanowania za pomocą kortykosteroidów., Ważnym punktem jest to, że leczenie pacjentów z kortykosteroidami nie wydaje się umniejszać skuteczności immunoterapii, jeśli kortykosteroidy są stosowane później w leczeniu, w celu rozwiązania toksyczności. Wydaje się, że kortykosteroidy wpływają na wyniki tylko wtedy, gdy są obecne w momencie rozpoczęcia immunoterapii.
H& O jak wybrać najlepsze leczenie pacjentów z przerzutami do mózgu i mutacjami BRAF?
HT nadal uważam, że Podwójna immunoterapia jest najlepszą opcją dla tych pacjentów., Jeśli choroba postępuje po tym podejściu, możesz wrócić do terapii celowanej jako leczenie drugiego rzutu, ponieważ efekty są mniej trwałe niż te z immunoterapią. Warto również zauważyć, że obecnie prowadzimy badania z trojaczkami składającymi się z immunoterapii plus terapii celowanej., Na dorocznym spotkaniu European Society for Medical Oncology (ESMO) w 2019 roku Elizabeth Burton z naszej grupy w MD Anderson poinformowała o badaniu fazy 2 o nazwie TRIDeNT (badanie fazy II Tripletu Dabrafenibu, Nivolumabu i Trametynibu u pacjentów z czerniakiem przerzutowym), w którym użyliśmy kombinacji nivolumabu, dabrafenibu i trametynibu u 26 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem przerzutowym z mutacją BRAF. Okazało się, że dzięki tej kombinacji pacjenci, którzy mieli przerzuty do mózgu, robili tak samo dobrze, jak pacjenci, którzy nie., Uważamy, że trojaczki mogą być naprawdę dobrym rozwiązaniem dla tych pacjentów.
H &O Czy kiedykolwiek widziałeś efekt ropni z promieniowaniem do mózgu?
HT widziałem kilka pacjentów, którzy mieli 1 lub 2 zmiany w mózgu i byli na immunoterapii, a gdy byli poddawani napromieniowaniu mózgu widzieliśmy choroby pozaczaszkowe reagują—to jest podobne do efektu abscopal. Nie jest to coś, co zdarza się często i nie możemy tego zaplanować, Ale jesteśmy szczęśliwi, gdy to widzimy.
H& o jakie dodatkowe badania są w toku lub planowane?,
w tej chwili śledzimy kilka linii śledztwa. Po pierwsze, staramy się utrzymać skuteczność obserwowaną w przypadku nivolumabu i ipilimumabu przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności; jednym ze sposobów jest stosowanie niższych dawek. Obecnie badamy kombinację ipilimumabu w niższej dawce z pembrolizumabem.
Po Drugie, badamy kombinacje terapii celowanej i immunoterapii, jak właśnie wspomniałem z TRIDeNT. Jedną z innych kombinacji, które badamy, jest nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma) i binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
Po Trzecie, szukamy nowych kombinacji terapii celowanej. Jednym z badań, które jestem szczególnie podekscytowany, jest badanie POLARIS (otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie Encorafenibu + Binimetinibu oceniające standardową dawkę i schemat dużych dawek u pacjentów z przerzutami do mózgu z czerniakiem zmutowanym BRAFV600) encorafenibu i binimetinibu. Leki te są podobne do dabrafenibu i trametynibu, ale są lepiej tolerowane, więc chcielibyśmy sprawdzić, czy pompowanie dawki będzie pomocne u pacjentów z przerzutami do mózgu.,
Po czwarte, Nadal pracujemy nad zidentyfikowaniem najlepszych opcji dla pacjentów, którzy są objawowe i dla tych, którzy są na kortykosteroidy.
Jeśli chodzi o badania fazy 3, mam nadzieję, że firmy farmaceutyczne i badacze zaczną włączać pacjentów z przerzutami do mózgu z góry, zamiast przeprowadzać dla nich oddzielne badania fazy 2 i 3. Wszystkie dowody, które widzieliśmy, były bardzo przekonujące, że jest bezpiecznie leczyć pacjentów z przerzutami do mózgu i mogą robić tak samo dobrze, jak pacjenci, którzy nie mają przerzutów do mózgu.,
H& O Czy chciałbyś coś dodać?
HT jest jeszcze wiele do zrobienia dla tej populacji. Obecnie znajdujemy się w miejscu, gdzie po prostu próbujemy potwierdzić, że rzeczy, które działają poza mózgiem, działają również w mózgu. Jednym z naszych celów na przyszłość jest bardziej celowe ukierunkowanie na to, co jest unikalne w mózgu, a nie Pokazywanie, że możemy przełożyć korzyści zewnątrzczaszkowe różnych kombinacji na mózg., Chcemy rozwijać badania, które są specjalnie zaprojektowane, aby celować w mikrośrodowisko nowotworowe specyficzne dla mózgu i potencjalnie ścieżki specyficzne dla mózgu.
Disclosure
Dr Tawbi otrzymał wsparcie finansowe od Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array i GlaxoSmithKline.
sugerowane odczyty
ClinicalTrials.gov. otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie encorafenibu + binimetinibu oceniające standardową dawkę i schemat dużych dawek u pacjentów z przerzutami do mózgu z czerniakiem zmutowanym BRAFV600 (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identyfikator: NCT03911869.,
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adiuwantowa radioterapia całego mózgu w porównaniu z obserwacją po miejscowym leczeniu przerzutów czerniaka do mózgu: wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Skojarzenie nivolumabu i ipilimumabu lub samego nivolumabu w leczeniu czerniaka z przerzutami do mózgu: wieloośrodkowe randomizowane badanie fazy 2. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.