US Pharm. 2016;41(12):38-41.
Paracetamol (znany jako paracetamol w Europie) jest jednym z najczęściej stosowanych doustnych leków na ból i zmniejszenie gorączki. W przeciwieństwie do typowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, paracetamol ma tylko niewielki wpływ na aktywność cyklooksygenazy tkankowej i wydaje się wytwarzać analgezję poprzez zwiększenie progów bólu, być może poprzez hamowanie szlaku tlenku azotu, który jest aktywowany przez wiele receptorów neuroprzekaźników bólowych., W przypadku stosowania w odpowiednich dawkach terapeutycznych, paracetamol ma doskonały profil bezpieczeństwa; jednak jego głównym działaniem niepożądanym jest hepatotoksyczność, która może wystąpić po przedawkowaniu lub niewłaściwym użyciu. To dlatego, że paracetamol jest metabolizowany w wątrobie. W Stanach Zjednoczonych toksyczność paracetamolu jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby i drugą najczęstszą przyczyną niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu.1
przedawkowanie paracetamolu jest również znane jako zatrucie paracetamolem., Amerykańskie Stowarzyszenie Centrów Kontroli Trucizn nazywa paracetamol jednym z najczęstszych leków związanych zarówno z zamierzonym, jak i niezamierzonym zatruciem i toksycznością.1 dla większości ludzi, to jest bezpieczne do podjęcia 4,000 mg (4 g) paracetamolu w ciągu 24-godzinnego okresu. Przypadkowe przedawkowanie może wystąpić, gdy osoba przyjmuje zbyt dużo paracetamolu, ponieważ ból lub gorączka nie zmniejsza się po zalecanej dawce, lub gdy osoba przyjmuje zbyt wiele różnych leków zawierających paracetamol. Należą do nich tabletki nasenne i leki na przeziębienie, grypę i alergie., Dodatkowo, z przedłużonym uwalnianiu pigułki, paracetamol pozostaje w organizmie przez dłuższy okres czasu.2
raport roczny 2014 American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System odnotował 50 396 pojedynczych ekspozycji na paracetamol sam i 22 951 pojedynczych ekspozycji na paracetamol w połączeniu z innymi lekami. Sama ekspozycja na paracetamol spowodowała 65 zgonów, a kombinacje paracetamolu – 42 zgony.1
Ten artykuł będzie krótko przegląd historii, profil bezpieczeństwa, prezentacja kliniczna, i leczenie zatrucia paracetamolem.,
Historia I Profil paracetamolu
Kiedy paracetamol został wprowadzony na rynek amerykański w 1947 roku, był dostępny tylko na receptę. W 1960 roku zmieniono jego status na OTC. W 2011 roku preparat IV acetaminofenu został zatwierdzony w USA dla pacjentów dorosłych i dzieci w wieku>2 lat.1
Paracetamol lub N-acetylo-P-aminofenol (APAP), jest dostępny w ponad 200 leków OTC i na receptę pod różnymi markami lub nazwami handlowymi., Paracetamol jest dostępny w różnych formach, takich jak eliksiry, zawiesiny, tabletki (rozpuszczalne i do żucia), kaplety, kapsułki i parafinowe podstawy doodbytnicze czopki. W Stanach Zjednoczonych>25 miliardów dawek jest sprzedawanych rocznie w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu 325 mg i 500 mg oraz produktów o przedłużonym uwalnianiu 650 mg sprzedawanych do leczenia zapalenia stawów. Preparaty złożone, takie jak hydrokodon-paracetamol i oksykodon-paracetamol są uważane za substancje kontrolowane i wymagają recepty.,3
Paracetamol jest jednym z najczęściej stosowanych leków na zmniejszenie bólu i gorączki u dzieci. Jest to częściowo spowodowane przeciwwskazaniem do stosowania aspiryny u pacjentów pediatrycznych (zespół Reye ' a). Paracetamol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (GI).
przedawkowanie paracetamolu może wystąpić w każdym wieku. U dzieci w wieku <1 rok, może to spowodować, gdy opiekun podaje nieprawidłowe dawki leków zawierających paracetamol. Przypadkowe zatrucie może również wystąpić u małych dzieci i małych dzieci z nienadzorowanym dostępem do leków., Chociaż toksyczność paracetamolu jest szczególnie powszechna u dzieci, większość ciężkich i śmiertelnych przypadków miało miejsce u dorosłych.3-5
w celu zmniejszenia potencjału toksyczności paracetamolu w USA, wprowadzono szereg farmaceutycznych zmian regulacyjnych. W 2009 roku FDA wymagała, aby informacje dotyczące ryzyka hepatotoksyczności wywołanej paracetamolem były dostarczane bez recepty i leków zawierających APAP na receptę. Ponadto FDA rozważyło zmniejszenie zalecanej maksymalnej dawki dobowej.,3 Wreszcie, w styczniu 2014 r., FDA wydała oświadczenie, że leki przeciwbólowe na receptę zawierające >325 mg paracetamolu na tabletkę, kapsułkę lub inną postać dawkowania nie są już przepisywane ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby.5
badania pokazują, że paracetamol może również powodować potencjalnie śmiertelne zaburzenia skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka i ostrą uogólnioną krostkowatą., Z tego powodu FDA doradziła w sierpniu 2013 roku, że każdy, kto ma reakcję skórną, taką jak rozwój wysypki lub blistra, podczas przyjmowania paracetamolu, powinien zaprzestać stosowania leku i zwrócić się o natychmiastową opiekę medyczną.3,5
standardowe i toksyczne dawki paracetamolu
dla dzieci w wieku<12 lat i/lub ważących<50 kg, maksymalna dawka dobowa wynosi 75 mg/kg, z zalecaną dawką od 10 do 15 mg / kg co 4 do 6 godzin w razie potrzeby i nie więcej niż pięć dawek na 24-godzina., Ze względu na różnice w wchłanianiu, dawkowanie czopków doodbytniczych w oparciu o masę ciała u dzieci jest wyższe (15-20 mg/kg na dawkę) i stosuje ten sam odstęp czasowy, co w przypadku paracetamolu doustnego.5
u dorosłych minimalna dawka toksyczna paracetamolu w pojedynczym spożyciu wynosi od 7, 5 do 10 g; ostre spożycie > 150 mg / kg lub 12 g paracetamolu u dorosłych jest uważane za dawkę toksyczną i niesie ze sobą wysokie ryzyko uszkodzenia wątroby., U zdrowych dzieci w wieku od 1 do 6 lat minimalna toksyczna dawka paracetamolu w pojedynczym spożyciu wynosi 150 mg/kg, a ostre spożycie ≥250 mg / kg stwarza znaczące ryzyko hepatotoksyczności wywołanej paracetamolem.Dzieci, które spożywają >350 mg/kg mc.i nie są odpowiednio leczone, są narażone na wysokie ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności.5
Prezentacja kliniczna i wyniki badań laboratoryjnych
ponieważ objawy kliniczne toksyczności narządowej pojawiają się dopiero po 24 do 48 godzinach po ostrym spożyciu, większość pacjentów z przedawkowaniem paracetamolu będzie początkowo bezobjawowa., To sprawia, że czas spożycia, ilość, i preparat paracetamol spożywanych niezwykle ważne dla diagnozy toksyczności wątroby.3,5
objawy kliniczne toksyczności paracetamolu są zazwyczaj podzielone na cztery etapy. Podsumowanie tych etapów znajduje się w tabeli 1. Wyniki badań laboratoryjnych mogą się różnić w zależności od stopnia hepatotoksyczności.3,5
Patofizjologia
Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie do nietoksycznych, rozpuszczalnych w wodzie związków, które są wydalane z moczem., W przypadku ostrego przedawkowania lub gdy maksymalna dawka dobowa zostanie przekroczona przez dłuższy czas, metabolizm w drodze koniugacji ulega nasyceniu, a nadmiar APAP jest metabolizowany oksydacyjnie przez enzymy CYP 2E1, 1A2, 2A6 i 3A4 do reaktywnego metabolitu hepatotoksycznego N-acetylo-P-benzochinonu iminy (NAPQI).5,6
NAPQI ma bardzo krótki okres półtrwania i jest szybko sprzężony z glutationem, dawcą sulfhydrylu, a następnie wydalany przez nerki., W warunkach nadmiernego tworzenia NAPQI lub około 70% redukcji zapasów glutationu, NAPQI kowalencyjnie wiąże się z cysteinylosulfhydrylowymi grupami białek wątrobowokomórkowych, tworząc addukty białek NAPQI. Następuje kaskada uszkodzeń oksydacyjnych i dysfunkcji mitochondriów, a następnie odpowiedź zapalna propaguje uszkodzenie komórek wątrobowych i śmierć.W związku z tym wytwarzanie NAPQI, przekraczające odpowiedni magazyn glutationu sprzężonego w tkance wątroby, wiąże się z uszkodzeniem komórek wątrobowych, martwicą i niewydolnością wątroby.,5
antidotum na zatrucie paracetamolem, N-acetylocysteina (NAC), teoretycznie działa poprzez szereg mechanizmów ochronnych. Ponieważ NAC jest prekursorem glutationu, zwiększa stężenie glutationu dostępnego do koniugacji NAPQI. NAC wzmacnia również koniugację siarczanu niezmetabolizowanego APAP, działa przeciwzapalnie i przeciwutleniająco oraz ma pozytywne działanie inotropowe.6
ponadto NAC zwiększa lokalne stężenie tlenku azotu i wspomaga mikrokrążenie przepływu krwi, zwiększając miejscowe dostarczanie tlenu do tkanek obwodowych., Efekty mikronaczyniowe leczenia NAC są związane ze zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności, nawet jeśli NAC jest podawany w ustalonym stanie hepatotoksyczności.5
NAC jest maksymalnie hepatoprotekcyjny, gdy jest podawany w ciągu 8 godzin po ostrym spożyciu paracetamolu. Jednakże, jeśli jest to wskazane, NAC należy podawać niezależnie od czasu, jaki upłynął od przedawkowania. Wykazano, że leczenie NAC zmniejsza śmiertelność u pacjentów z niewydolnością wątroby w późnym stadium choroby, nawet przy braku mierzalnych stężeń APAP w surowicy.,6
diagnoza
ocena przedawkowania paracetamolu dożylnie jest podobna do oceny przedawkowania doustnego.1 ponieważ antidotal leczenie jest najbardziej skuteczne, gdy rozpoczyna się w ciągu 8 godzin po spożyciu, ważne jest, aby uzyskać dokładną historię czasu (s) spożyciu, ilość paracetamolu, i preparat paracetamolu spożyciu. Zmniejszy to ryzyko hepatotoksyczności.2
podstawą diagnostyki i leczenia przedawkowania paracetamolu jest stężenie paracetamolu w surowicy., Jest to pomocne nawet w przypadku braku objawów klinicznych, ponieważ objawy te są opóźnione. Nomogram Rumacka-Matthew jest przewidywalny dla hepatotoksyczności po pojedynczym, ostrym spożyciu paracetamolu.,analizy skrzydłowe są zalecane w celu ułatwienia rozpoznania:
• fosfatazy alkalicznej
• czasu protrombinowego i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego
• poziomu glukozy
• badań czynności nerek (azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny)
• lipazy i amylazy (w bólach brzucha)
• poziomu salicylanów (u pacjentów z podejrzeniem koingestantów)
• gazu i amoniaku we krwi tętniczej (u pacjentów z zaburzeniami klinicznymi)
• poziomu amoniaku w surowicy i tomografii komputerowej mózgu u pacjentów ze zmianami stanu psychicznego
farmakokinetyka: spożyty paracetamol jest szybko wchłaniany z żołądka i jelita cienkiego., Stężenie w surowicy osiąga szczyt 1 do 2 godzin po spożyciu. Poziomy terapeutyczne wynoszą od 5 do 20 µg / mL (33-132 µmol/L). Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 4 godzin po przyjęciu przedawkowania preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Spożycie paracetamolu w postaci o przedłużonym uwalnianiu może spowodować osiągnięcie maksymalnego stężenia w surowicy >4 godziny po spożyciu.Zazwyczaj okres półtrwania w fazie eliminacji paracetamolu wynosi 2 godziny (zakres 0,9-3,25 godziny). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania może trwać nawet 17 godzin po spożyciu.,
leczenie
Ocena i leczenie przedawkowania paracetamolu dożylnie są podobne do leczenia przedawkowania doustnego.1 większość oddziałów ratunkowych zaczyna od środków odkażających GI natychmiast po spożyciu. Węgiel aktywowany podaje się, jeśli pacjent jest czujny i pojawia się w ciągu 1 godziny po spożyciu. Doustny węgiel aktywowany szybko adsorbuje paracetamol.9 ten środek odkażający przewód pokarmowy może przynieść znaczące korzyści w leczeniu, jeśli zostanie podany w ciągu 1 godziny po spożyciu lub później, jeśli spożycie obejmuje środek opóźniający opróżnianie żołądka lub spowalnia ruchliwość przewodu pokarmowego., Pacjenci ze stężeniem paracetamolu poniżej „możliwej” linii hepatotoksyczności na nomogramie Rumack-Matthew mogą zostać wypisani po medycznym oczyszczeniu.9
rumack-Matthew nomogram (lub nomogram toksyczności paracetamolu) działki stężenia paracetamolu w surowicy w stosunku do czasu od spożycia przewidzieć możliwą toksyczność wątroby, a także pozwalają klinicysta zdecydować, czy kontynuować leczenie NAC. Jest to wykres logarytmiczny rozpoczynający się nie bezpośrednio od spożycia, ale od 4 godzin po spożyciu, po wchłonięciu uważa się, że jest prawdopodobne, że jest kompletny., Ten nomogram pozwala na terminowe zarządzanie przedawkowania paracetamolu. Ogólnie, stężenie APAP w surowicy 140-150 µg / mL w 4 godziny po spożyciu wskazuje na potrzebę leczenia NAC.7,10 NAC jest w około 100% hepatoprotekcyjny, gdy jest podawany w ciągu 8 godzin po ostrym spożyciu paracetamolu. NAC jest dopuszczony zarówno do podawania doustnego, jak i dożylnego.
doustna NAC: zatwierdzony przez FDA schemat podawania doustnego Nac (Mucomyst) jest następujący: rozcieńczyć 20% roztwór 1: 3 z colą, sokiem pomarańczowym lub innym napojem bezalkoholowym, aby przygotować 5% roztwór., Zużyć w ciągu 1 godziny od przygotowania do całkowitego leczenia trwającego 72 godziny.
IV NAC: IV preparat Nac (Acetadote) jest obecnie stosowany w wielu oddziałach ratunkowych w leczeniu przyjmowania paracetamolu. Zaleca się stosowanie NAC w postaci dożylnej, jeśli pacjent nie toleruje doustnego NAC z powodu oporności na wymioty na właściwe stosowanie leków przeciwwymiotnych.11
roztwór do wstrzykiwań dożylnych: dla dawki nasycającej rozcieńczyć 150 mg / kg (maksymalnie 15 g) w 5% dekstrozie w wodzie (D5W) 200 mL i zaparzać przez 60 minut., Drugą dawkę należy rozcieńczyć 50 mg/kg mc. (maksymalnie 5 g) w 500 mL D5W i zaparzać przez 4 godziny. Trzecią dawkę należy rozcieńczyć 100 mg/kg mc. (maksymalnie 10 g) W 1000 mL D5W i zaparzać przez 16 godzin. Aby uniknąć przeciążenia płynów u pacjentów o masie ciała<40 kg oraz u pacjentów wymagających ograniczenia płynów, należy zmniejszyć objętość D5W proporcjonalnie i wyrzucić niewykorzystaną część.11
przeszczep wątroby: w przypadku ciężkiej hepatotoksyczności prowadzącej do progresji do niewydolności wątroby przeszczep wątroby jest ostatecznością.,
wniosek
Paracetamol może być śmiertelny w przedawkowaniu, ale wiele osób nie doceniają potencjalnych zagrożeń związanych z tym lekiem. Dawka terapeutyczna wynosi od 10 do 15 mg/kg mc. na dawkę u dzieci i od 325 do 1000 mg na dawkę u dorosłych, przy czym maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 80 mg / kg mc. u dzieci lub 4 g u dorosłych. Dawka toksyczna jest różna u poszczególnych osób, ale jest mało prawdopodobne, aby toksyczność wynikała z pojedynczej dawki <150 mg/kg u dziecka lub 7,5 g do 10 g u osoby dorosłej.,
początkowe objawy zatrucia paracetamolem są często łagodne i niespecyficzne, i nie wiarygodnie przewidzieć późniejszej hepatotoksyczności. Paracetamol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy występuje od 30 minut do 2 godzin po podaniu doustnej dawki terapeutycznej. Zapalenie wątroby wywołane paracetamolem jest ostre i szybko się rozwija. Dlatego pomiar stężenia paracetamolu w surowicy jest krytyczny, gdy podejrzewa się przedawkowanie.,
ryzyko toksyczności najlepiej przewidzieć, odnosząc czas połknięcia do stężenia paracetamolu w surowicy. Terapeutyczne stężenia w surowicy wynoszą od 10 µg/mL do 20 µg/mL. Po jednorazowym ostrym przedawkowaniu preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, stężenie paracetamolu w surowicy należy pobrać 4 godziny po zgłoszonym spożyciu. Jeśli spożycie nastąpiło >4 godziny przed prezentacją, stężenie należy pobrać natychmiast. Poziom należy ocenić, zgodnie z nomogramem Rumack-Matthew, w celu określenia potrzeby leczenia za pomocą NAC.,