Bonaparte był znany z przygotowań do odnowionej wojny, a dwa dni przed jej wybuchem Nelson w maju 1803 roku otrzymał dowództwo na Morzu Śródziemnym, podnosząc swoją flagę w zwycięstwie. Po raz kolejny miał zablokować Tulon, teraz z celem uniemożliwienia spotkania francuskich okrętów tam z tymi w Breście na Atlantyku, a po wypowiedzeniu przez Hiszpanię wojny Wielkiej Brytanii z hiszpańskimi okrętami z Kartageny i Kadyksu., Połączone siły tej wielkości mogły umożliwić Bonapartemu najazd na Anglię, a na początku 1805 roku Napoleon, który w poprzednim roku koronował się na cesarza, rozkazał flotom zebrać się w tym celu. Francuskie i hiszpańskie eskadry miały przebić się przez Brytyjską blokadę, uciec do Indii Zachodnich, a po spustoszeniu brytyjskich posiadłości i handlu, wrócić przez Atlantyk w jednej niezwyciężonej flocie, aby zniszczyć Brytyjczyków w pobliżu Ushant, Wyspy u wybrzeży Bretanii, i przejąć kontrolę nad Kanałem La Manche, podczas gdy został przekroczony przez inwazyjną armię 350 000.,
W marcu Admirał Pierre Villeneuve, który miał objąć dowodzenie, pod osłoną złej pogody uciekł z Tulonu i zniknął. Nelson ruszył w pościg. Villeneuve przerwał marsz, ale jego flota została przechwycona i uszkodzona przez eskadrę brytyjską. Nie zdobywając kontroli nad kanałem La Manche, uciekł na południe do Kadyksu.
Nelson przedostał się do Gibraltaru, dokonał blokady Kadyksu i powrócił do Anglii., Podczas 25 dni spędzonych w domu zaplanował strategię konfrontacji z flotą francusko-hiszpańską, która wydawała się nieunikniona; 34 wrogie okręty zostały zablokowane w Kadyksie przez mniejszą liczbę admirała Cuthberta Collingwooda. Chociaż Napoleon, porzucając plan inwazji przez kanał, zaczął przegrupowywać wielką armię, w Wielkiej Brytanii niebezpieczeństwo inwazji wydawało się tak palące, jak zawsze, a Nelson pojawił się nadzieją kraju.
gdy nadeszły jego rozkazy, Nelson 15 września odpłynął zwycięsko. Był teraz u szczytu swoich uprawnień zawodowych., Czczony zarówno przez oficerów, jak i marynarzy, był przekonany, że jego kapitanowie tak dobrze rozumieją jego taktyczne myślenie, że wymagane będzie minimum konsultacji. W dniu swoich 47 urodzin wziął udział w bitwie pod pell-mell, w której decydujące znaczenie miała brytyjska Artyleria i duch Ofensywny. Planował on natarcie na flotę francusko-hiszpańską w dwóch dywizjach, aby przełamać ich linię i zniszczyć je w kawałkach. Było to ostateczne porzucenie tradycyjnie sztywnej taktyki walki w linii bojowej.,
po otrzymaniu rozkazu Napoleona o przerwaniu blokady, Villeneuve 20 października wypłynął z Kadyksu. O świcie następnego dnia floty francusko-hiszpańskie zostały rozbite na wschód słońca u Przylądka Trafalgar, a Brytyjczycy zaczęli formować dwie dywizje, w których miały walczyć, jedna dowodzona przez Nelsona, druga przez Collingwooda. Gdy przeciwne floty zamknęły się, Nelson wydał swój słynny sygnał: „Anglia oczekuje, że każdy człowiek wypełni swój obowiązek.,”Bitwa pod Trafalgarem szalała najgroźniej wokół zwycięstwa, a Francuski snajper, strzelając z masztu Redoutable, strzelił Nelsonowi w ramię i klatkę piersiową. Został przeniesiony do chirurga i wkrótce stało się jasne, że umiera. Kiedy powiedział, że 15 wrogich statków zostało zajętych, odpowiedział: „To dobrze, ale ja się targowałem na 20.”Thomas Hardy, jego kapitan flagowy, pocałował się w czoło na pożegnanie, a Nelson wypowiedział ostatnie słowa:” Teraz jestem zadowolony. Dzięki Bogu, spełniłem swój obowiązek.,”
chociaż zwycięstwo Trafalgara w końcu uchroniło Anglię przed inwazją, była w tym czasie przyćmiona wiadomością o śmierci Nelsona. W kraju pogrążonym w smutku odbył się majestatyczny pogrzeb w Katedrze Św. Pawła, a jego popularność została odnotowana w niezliczonych pomnikach, ulicach i zajazdach nazwanych jego imieniem, a ostatecznie w konserwacji w Portsmouth zwycięstwa. Emma Hamilton i jego córka zostali jednak zignorowani. Emma zmarła, prawie bez środków do życia, w Calais dziewięć lat później., Horacja, wykazując odporność ojca, poślubiła Duchownego w Norfolk i stała się matką dużej i solidnej rodziny.