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Immunstimulatorische und Anti-Tumor-Funktionen von Seegurkenextrakten

Ein Komplex von monosulfatierten Cucumariosiden mit aus Cucumaria japonica isoliertem Cholesterin zeigte immunmodulatorische Eigenschaften in C57Bl6-Mäusen (Abbildung 2). Bei Verabreichung in niedrigen Dosen zeigte dieser Komplex eine mehr als zweifache Stimulation der lysosomalen Aktivität an Mäusemakrophagen (Abbildung 3). Darüber hinaus erhöhte dieser Komplex die Resistenz der Tiere gegen bakterielle Infektionen, die durch Y. Pseudotuberkulose oder S. aureus hervorgerufen wurden, signifikant., Darüber hinaus erhöhte es die Phagozytose und ROS-Bildung, und die Stimulation der IL6-und TNF-α-Produktion wurde in Lymphozyten beobachtet .

Frondosid A ist ein monosulfatiertes Pentaosid, eine Komponente der aus Cucumaria Frondosa isolierten Glykosidfraktion, von der berichtet wird, dass sie immunmodulatorische Eigenschaften besitzt, wenn sie in subtoxischen Dosen verabreicht wird. Eine 0,2-µg-Dosis von Frondoside A, die intra-peritoneal (i. p.) an Balb C-Mäuse verabreicht wurde, erhöhte die lysosomale Aktivität in Makrophagen bei behandelten Tieren im Vergleich zu fahrzeugbehandelten Kontrollen (Abbildung 3)., Frondosid Eine erhöhte zellbasierte Immunität in diesen Experimenten; Diese Immunität ist ein wichtiges Merkmal für jedes vorbeugende Mittel zur Verbesserung der angeborenen Immunantworten oder in Fällen, in denen die Immunantworten des Wirts durch zytotoxische Mittel gegen das Antigen oder Tumorwachstum behindert werden (Abbildung 2). Ein aus Cucumaria japonica isoliertes Triterpenglykosid, Cucumariosid A2-2, zeigte eine zweifach erhöhte Stimulation der lysosomalen Aktivität und fungierte als Ca2+ – Agonist bei Mäusemakrophagen (Abbildung 3). Ein anderer Bericht schlug ähnliche erhöhte immunstimulatorische Eigenschaften von Triterpenglykosiden von C vor., japonica, in dem eine Zunahme der lysosomalen Aktivität von Makrophagen beobachtet wurde (Abbildung 2 und Abbildung 3).

Aus Seegurken isolierte Triterpenglykoside (Mensamaria intercedens) wurden in einem Mausmodell des S180-Sarkoms und der Maus-Lewis-Lungenkrebszelllinien auf ihre antitumorigenen Eigenschaften untersucht . Es wurde berichtet, dass ein Heißwasserextrakt aus Seegurke (Stichopus japonicus) die Proliferation signifikant hemmt und konzentrationsabhängige Zytotoxizität in menschlichen Darmkrebs-Caco-2-Zellen erzeugt ., Isolierte Sphingoidbasen von Seegurken (Stichopus variegatus) zeigten tiefe zytotoxische Wirkungen und verringerten die Lebensfähigkeit der Zellen und induzierten Apoptose über Caspase-3-Aktivität in menschlichen Darmkrebszellen von DLD-1, WiDr und Caco-2 (Abbildung 2). Diese In-vitro-Studien an menschlichen Darmkrebszellen legen nahe, dass aus Seegurken extrahierte Glykoside gute Antitumormittel zur Vorbeugung und Behandlung von menschlichem Darmkrebs sein können (Tabelle 1).

Three novel oligoglycosides (okhotosides B1, B2, and B3) were isolated from sea cucumber (Cucumaria okhotensis)., Die Forscher testeten auch Frondosid A, Cucumariosid A2-5 und Koreosid A gegen HeLa-Zellen. Oligoglykoside zeigten eine moderate Wirkung auf HeLa-Zellen, aber Frondoside A hatte eine tiefgreifende Wirkung sowohl gegen HeLa-als auch gegen THP-1-Tumorzellen . Eine andere Studie berichtete über die Verwendung von wässrigen und organischen Extrakten von drei Seegurken (Holothuria leucospilota, Holothuria scabra und Stichopus chloronotus) an menschlichen A549-nicht kleinen Lungenkrebszellen und C33A-Gebärmutterhalskrebszellen (Tabelle 1). Organische Extrakte aller drei Seegurken übten antiproliferative Wirkungen auf beide Zelllinien aus (Abbildung 2)., Diese Wirkungen können auf das Vorhandensein von Flavonoiden und Phenolen zurückzuführen sein, von denen bekannt ist, dass sie antioxidative Eigenschaften haben .

Zhao et al. 2010 berichtete über die Antitumor-und antimetastatische Wirkung von zwei sulfatierten Triterpenglykosiden, Holothurin A (HA) und 24-Dehydroechinosid A (DHEA), isoliert aus Seegurkenarten (Pearsonothuria graeffei) . Diese verbindungen wurden in vitro und in vivo., Die Metastasehemmung war auf die Unterdrückung der Matrix-Metallo-Proteinase-9 (MMP-9) und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) sowie auf einen Anstieg des Gewebeinhibitors der Metalloproteinase-1-Expression (TIMP-1) in behandelten Proben im Vergleich zu unbehandelten Proben zurückzuführen. Beide sulfatierten Triterpenglykoside hemmten signifikant die Adhäsion und Invasion von humanen hepatozellulären Leberkarzinomzellen (HepG2) und humanen Endothelzellen (ECV-304) in Zellmigrations-und Invasionsassays (Tabelle 1). Weiterhin wurde beobachtet, dass diese Verbindungen die NF-kB-Expression hemmen., Daher haben diese sulfatierten Triterpenglykoside das Potenzial für eine weitere Entwicklung als Krebstherapien.

Es wird berichtet, dass Frondosid A (Triterpenoidglykosid), isoliert von C. frondosa, antiproliferative Wirkungen auf die menschlichen Pankreaskrebszelllinien AsPC-1 und S2013 hat. Frondoside A wurde zunächst in einem Xenograft-Modell unter Verwendung von AsPC-1-Bauchspeicheldrüsenkrebszellen getestet. Eine signifikante Tumorwachstumshemmung von AsPC-1-Tumoren wurde bei athymischen Mäusen beobachtet, die mit Frondoside A (10 µg/kg/Tag) behandelt wurden., In dieser Studie hemmte Frondoside A die Proliferation und induzierte eine ausgeprägte Apoptose und p21-Expression mit einem Anstieg der Caspase 3, 7 und 9 (Tabelle 1). Darüber hinaus wurde dieses Mittel allein und in Kombination mit Gemcitabin in vitro getestet, wobei Kombinationsdosen eine größere Wirkung hatten als Einzeldosen. Diese Arzneimittelkombinationen wurden dann in einem Xenograft-Mausmodell von Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet. AsPC-1 und S2013 menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durften Tumore in athymischen Mäusen bilden., Nach der Tumorbildung wurden diese Mäuse 30 Tage lang mit einer Kombination aus Gemcitabin (4 mg/kg/Dosis) und Frondosid A (100 µg/kg/Tag) behandelt. Bei Mäusen, die die Kombination erhielten, wurde eine signifikante Verringerung des Tumorgewichts und des Tumorvolumens insgesamt beobachtet, verglichen mit denen, die Placebo-und Einzeldosis erhielten. Behandelte Tumoren zeigten im Vergleich zu unbehandelten Tumoren eine ausgedehnte Apoptose und nekrotisches Gewebe (Tabelle 1). Diese Experimente deuteten darauf hin, dass Frondoside A ein wirksames Adjuvans in Therapieeinstellungen sein kann .,Es wurde auch gezeigt, dass

Frondosid A Lungenkrebs (LNM35, A549, NCI-H460-Luc2 LNM35, A549 und Nand CI-H460-Luc2) und Brustkrebs (MDA-MB-435, MCF-7 und HepG2) hemmt, wenn es in Dosen von 0,01–5 µM verabreicht wird. Darüber hinaus erhöhte diese Verbindung die Cas 3/7-Aktivitäten in LNM35-Zellen. Die Injektion von Frondosid A (IP, 0, 01 mg und 1 mg/kg) in mit LNM35-Lungenkrebszellen geimpfte athymische Mäuse führte nach 25 Behandlungstagen zu einer Verringerung des Tumorvolumens auf 41% und 43%., Darüber hinaus zeigte dieses Mittel eine große antiangiogene Wirkung, bei der es die CD31-Färbung in Lungenexenograkten und in einem Chorioallantoic Membrane (CAM) – Modell reduzierte. Eine signifikante Hemmung der Metastasierung wurde mit Frondoside A-Verabreichung in einem Xenograft-Modell und einem In-vitro-Matrigel-Invasionstest beobachtet. Ebenso verbesserte eine Kombination von Frondosid A und Cisplatin das therapeutische Potenzial von Cisplatin in einem LNM35-Tumor-Xenograft-Modell (Tabelle 1). Daher kann der Seegurkenextrakt Frondoside A bei der Behandlung von Lungenkrebspatienten nützlich sein.,

Einige Studien haben auch gezeigt, dass Frondoside A ein gutes Potenzial für die Brustkrebsbehandlung hat. In In-vitro-Studien mit humanen Östrogenrezeptor (ER)-negativen MDA-MB-231 Brustkrebszellen wurde beobachtet, dass Frondosid A das Überleben, die Migration und die Invasion von Zellen hemmt. In-vivo-Studien mit nackten Mäusen mit MDA-MB-231 Brustkrebstumoren zeigten, dass Frondoside A das Tumorwachstum hemmen kann. In-vitro-Studien zeigten, dass Frondosid Eine verringerte Zelllebensfähigkeit und erhöhte Apoptose über den Cas3/7-Weg mit einem konzentrationsabhängigen Anstieg von p53 aufweist (Tabelle 1)., Darüber hinaus Frondoside Eine reduzierte Invasion von MDA-MB-231 Tumorzellen in einem Matrigel Invasion Assay.

Diese Verbindung wurde auch in einem athymischen Mausmodell unter Verwendung von MDA-MB-231-Tumorzellen getestet, nachdem der Tumor eine Größe von 200 mm3 erreicht hatte. Frondoside-A-behandelte Tiere zeigten eine signifikante Reduktion des Tumorvolumens von etwa 87% im Vergleich zu Kontrolltieren. Eine In-vitro-Analyse von Frondosid A (1 µM) in Kombination mit Paclitaxel (32 nM) verstärkte die zytotoxische Wirkung von Paclitaxel gegen ER-negative MDA-MB-231 Brustkrebszellen . Xinrong Ma et al., berichtete über das antimetastatische Potenzial von Frondosid A in einem syngenen murinen Modell von metastasiertem Brustkrebs unter Verwendung der Linie 66.1, einer hoch tumorigenen und metastasierten Zelllinie, die aus Balb/cfC3H-Mäusen isoliert wurde . Diese Zellen wurden in syngene Balb/cByJ-Mäuse injiziert. In diesem Mausmodell wurde berichtet, dass Frondosid A bei der Verringerung von Lungentumormetastasen um 45% wirksam ist, wenn Mäusen die 66,1-Zelllinie injiziert wurde, die mit Frondosid A (5 µM/L) vorbehandelt wurde., Darüber hinaus zeigten 3H-PGE2-Bindungsassays, dass Frondosid Eine antagonisierte PGE2-Bindung an EP2-und EP4-Rezeptoren mit einer viel höheren Affinität zum EP4-Rezeptor aufweist. Eine dosisabhängige Hemmung der cAMP-Bildung wurde bei Frondoside A-Anwendung beobachtet, was zeigt, dass dieses Mittel die durch PGE2 induzierte ERK1/2-Aktivierung blockieren kann . Dieses natürliche Mittel ist eine wirksame Alternative zu synthetischen COX-2-Inhibitoren. Frondoside A ist wirksam bei Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Brustkrebswachstumshemmung, wenn es allein und in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet wird., Eine polare Fraktion von Frondanol A5 hemmte die Proliferation und den Zellzyklusstillstand in der G2/M-Phase und induzierte Apoptose in AsPC-und S-Pankreaskrebszellen (Tabelle 1). Alle diese Ergebnisse legen nahe, dass Frondoside A isoliert von C. frondosa ist ein wirksames Nutraceutical, das Potenzial als Anti-Krebs-Mittel hat.

Wir haben mit Frondanol A5 gearbeitet, das von küstennahen Bio-Ressourcen geliefert und charakterisiert wird, isoliert von Seegurken, um sein antitumoriges Potenzial in Nagetiermodellen der Kolonkarzinogenese zu bewerten., Frondanol A5 ist ein Isopropylalkohol / Wasserextrakt aus der enzymatisch hydrolysierten Epithelie der essbaren nordatlantischen Seegurke Cucumaria frondosa und gilt als seine aktivste Wirkstoffkomponente. Frondanol A5 enthält mehrere anti-Krebs – und entzündungshemmende Mittel, einschließlich monosulfatiertes Triterpenoid-Glykosid Frondosid A, disulfatiertes Glykosid Frondosid B, trisulfatiertes Glykosid Frondosid C, Eicosapentaensäure, 12-Methyltetradecansäure und fucosyliertes Chondroitinsulfat sowie Canthaxanthin / Astaxanthin in kleinen Mengen., Wir haben dieses Mittel in zwei Dosen (150 ppm und 450 ppm) in einem AOM-induzierten Rattenmodell von Darmkrebs mit aberranten Kryptenherden (ACF) als Endpunkt getestet. Dieser Test wurde parallel zu einem bekannten entzündungshemmenden Mittel, Sulindac, durchgeführt. Wir beobachteten eine signifikante Hemmung von ACF / Colon (34% -55%) und Multi-Crypt ACFs (48% -70%) mit 150 ppm bzw. Die Wirksamkeit von Frondanol A5 war der von Sulindac überlegen und dosisabhängig. Frondanol-A5-behandeltes ACFs zeigte im Vergleich zu unbehandeltem ACFs eine verringerte PCNA und erhöhte p21-Expression und Apoptose., Darüber hinaus wurde eine H2AX-Phosphorylierung in Verbindung mit DNA-Fragmentierung und Caspase-2-Spaltung in behandelten menschlichen Darmkrebs-HCT116-Zellen festgestellt. Darüber hinaus verursachte diese Verbindung einen G2-M-Stillstand von HCT 166-Zellen mit p21-Upregulation (Tabelle 1). Daher zeigte die diätetische Verabreichung von Frondanol A5 chemopräventive Wirkungen in einem AOM-induzierten Rattenmodell von Darmkrebs.,

Um unsere Arbeit mit diesem Mittel fortzusetzen, haben wir Frondanol A5 in einem APCMin/+ – Mausmodell getestet, das die humane familiäre adenomatöse Polyposis simuliert, eine Erbkrankheit, die zur Bildung multipler Darmpolypen führt. Die diätetische Verabreichung von Frondanol A5 (250 oder 500 ppm) verringerte wirksam sowohl Dünndarm-als auch Dickdarmtumoren (CTs) bei APCMin/+ – Mäusen. Wir beobachteten eine dosisabhängige verminderte Wirkung auf Dünndarmpolypen (30% -50%), während wir bei den beiden Dosen bei männlichen APCMin/+ – Mäusen einen geringen Unterschied in der Hemmung von Dickdarmtumoren (65% -75%) beobachteten., Bei weiblichen Mäusen produzierten beide Dosen eine 80% ige Hemmung von CTs. Wir berichteten über einen Anstieg der Immunantworten bei behandelten Tieren, bei denen die isolierten Makrophagen im Vergleich zu unbehandelten Tieren eine erhöhte Phagozytose und VERGOLDETE Expression zeigten (Tabelle 1) (Abbildung 3). Diese Daten legen nahe, dass Frondanol A5 das Potenzial hat, die angeborenen Immunantworten während der Darmtumorbildung zu verbessern und zur Vorbeugung und Behandlung weiterentwickelt werden könnte.

Rohe und gereinigte Extrakte von Seegurke C. frondosa wurden auf ihre Auswirkungen auf die dendritische Zellreifung untersucht., Die Fraktion FCF1 enthält vier Monosaccharideinheiten: N-Acetylneuraminsäure (NANA), Mannose (Man), N-Acetylglucosamin (GalNAc) und Galactose (Gal). Diese waren die wichtigsten Komponenten, zusammen mit einer kleinen Menge von fucose (Fuc), gefunden zu werden effektive in Reifen DCs in vitro, dadurch Erhöhung der Th17-Signalisierung . Diese Studie legt die Rolle sulfatierter Polysaccharidextrakte bei der Modulation angeborener Immunantworten nahe. Eine detaillierte Studie darüber, wie dies die Tumormikroumgebung während des Tumorwachstums beeinflussen kann, sollte durchgeführt werden.,

Eine weitere Studie deutete darauf hin, dass eine Ethylacetat-Lösungsmittelfraktion von Stichopus japonicus (SCEA-F) entzündungshemmende Funktionen besitzt, wenn sie in einer rohen Makrophagenzelllinie Von264.7 getestet wird. Die Ergebnisse zeigten, dass SCEA-F iNOS und COX-2 reduzierte, identifiziert durch reduziertes Protein und RNA in behandelten Zellen. Darüber hinaus ergab die molekulare Signalweganalyse, dass die Abnahme von iNOS und COX-2 auf die Hemmung des MAPK-Signalwegs in murinen Makrophagen zurückzuführen ist (Tabelle 1)., Es wäre interessant, die Wirkungen dieses Seegurkenextrakts in Tumormodellen weiter zu analysieren, um seine antitumorigenen Eigenschaften zu bestimmen.Es wird berichtet, dass mit Eicosapentaensäure angereicherte Phospholipide (EPA-angereichertes PL), die aus der Seegurke Cucumaria frondosa isoliert wurden, PC12-Zellen vor oxidativem Stress schützen . Die Tumormikroumgebung plus Stromakomponenten treiben oxidativen Stress an, um das Fortschreiten des Tumors zu stimulieren. Somit könnten bioaktive Komponenten von Seegurkenextrakten angewendet werden, um oxidative Schäden während der Tumorbildung zu reparieren., Die meisten veresterten Phospholipide (PLs) in Seegurkenextrakten sind als mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) vorhanden. Einige Forscher haben gezeigt, dass diese PUFAs vom Darm stark absorbiert werden und eine verbesserte Fähigkeit haben, in Zellmembranen eingebaut zu werden . Es wird berichtet, dass Phosphatidylcholin, eine Form von PL, signifikante antidiabetische Eigenschaften besitzt; Verringerter Blutzucker und erhöhte Insulinsekretion und Glykogensynthese wurden bei diabetischen Ratten beobachtet ., Da Diabetes eine Erkrankung ist, die das Krebsrisiko erhöht, können diese Arten von bioaktiven Komponenten mit antihyperglykämischen Eigenschaften in Tumormodellen auf Antitumoraktivitäten angewendet oder getestet werden.