Protein-S-Mangel
Protein S ist ein vitamin K–abhängiges plasma-Glykoprotein (635 Aminosäuren; Mr, 70 kDa), das überwiegend in der Leber synthetisiert, aber auch in den Endothelzellen, megakaryozyten, und Leydig-Zellen der Hoden.Das Protein S ist ein nichtenzymatischer Cofaktor für die APC-vermittelte Inaktivierung der Faktoren VIIIa und Va., Darüber hinaus kann Protein S eine APC-unabhängige gerinnungshemmende Aktivität aufweisen, indem es Faktor VIIIa im Tenase-Komplex sowie die Faktoren Va und Xa im Prothrombinase-Komplex direkt bindet und hemmt. Das aminoterminale Ende des Moleküls besteht aus einer Gla‐Domäne, einer aromatischen Ringaminosäuredomäne, einer thrombinempfindlichen Region und vier EGF‐ähnlichen Domänen; Das carboxyterminale Ende enthält eine Sexualhormon–bindende Globulin‐ähnliche Domäne anstelle einer Serinproteasedomäne., Ungefähr 60% bis 70% des gesamten Plasmaproteins S zirkulieren nicht kovalent gebunden in 1:1 Stöchiometrie zu einem Komplement regulatorischen Protein, C4b-bindendes Protein (C4BPß+), und ist inaktiv. Der Rest zirkuliert als „freies“ Protein S (Plasmakonzentration, 150 nM) mit einer Plasma‐Halbwertszeit von 96 Stunden.
Das Protein S (PROS, PSa)–Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p11.1-3p11.2) und besteht aus 15 Exonen, die sich über 80 kb erstrecken. Darüber hinaus befindet sich ein Protein S Pseudogen (PSß) mit 96,5% Homologie zu PSa innerhalb von 4 cmorgans (cM) des PROS-Gens., Angeborener Protein-S-Mangel wird als autosomal dominante Störung mit variabler Penetranz vererbt. Die Prävalenz von Protein-S-Mangel in der normalen Bevölkerung beträgt etwa 200 pro 100.000 (siehe Tabelle 14-8).
Von den bekannten angeborenen Mängeln, die zu Thrombophilie führen können, sind Tests und Interpretationen für Protein-S-Mangel am schwierigsten. Auf der Grundlage der Gesamt – und freien Plasmaprotein – S-Antigen-Spiegel wurde der Protein-S-Mangel zunächst in drei Phänotypen eingeteilt; Alle drei haben eine reduzierte Protein-S-Aktivität., Typ-I-Protein – S-Mangel besteht aus reduzierten Gesamt-und freien Protein-S-Antigen-Spiegeln, 276, 277 Typ II besteht aus normalen Gesamt-und freien Protein-S-Antigen-Spiegeln und Typ III umfasst normale Gesamtprotein-S-Antigen-Spiegel, jedoch reduzierte freie Protein-S-Antigen. Mutationen wurden jedoch nur bei 44% der Personen mit einem Typ-III-Phänotyp identifiziert, was die Möglichkeit erhöht, dass einige dieser Fälle erworbene Anomalien darstellen.,278 Neuere Studien zeigen, dass viele Patienten mit Typ-III-Mangel den gleichen molekularen Defekt wie diejenigen mit Typ-I-Mangel aufweisen und dass der altersbedingte Anstieg von C4BPß+, jedoch nicht von Protein S zum Typ‐III-Phänotyp führt.200.275 Etwa zwei Drittel der Protein-S-defizienten Patienten haben einen Typ-I-Phänotyp und ein Drittel einen Typ-III-Phänotyp; Der Typ-II-Phänotyp ist selten., Da die meisten Labors jedoch zuvor mit einem freien Protein-S-Antigen-Assay auf Protein-S-Mangel untersucht haben und wir nicht in der Lage sind, alle Protein-S-Antikoagulans-Aktivitäten zu messen, ist die wahre Prävalenz von Typ-II-Protein-S-Mangel unbekannt.
Plasmaprotein – S‐ Aktivitätsassays (z. B. APC‐Cofaktor) sind modifizierte PTT‐oder PT-basierte Assays, bei denen die Protein-S-Spiegel des Patienten bei APC-vermittelter Verlängerung der Gerinnungszeit direkt proportional zur Protein-S-Cofaktor-Aktivität sind., Im PTT‐basierten funktionellen Protein-S-Assay wird Patientenplasma in Protein–S-defizientem Plasma verdünnt; feste Mengen an APC und Faktor Va werden zugegeben und die Gerinnungszeit wird gemessen. PT – basierte Assays werden ähnlich durchgeführt, oder das native Protein C des Patienten kann durch Zugabe von Protac zu APC aktiviert werden. Assays der frühen Generation ergaben eine fälschlicherweise niedrige Protein-S-Aktivität in Gegenwart einer APC-Resistenz, der Faktor-V-Leiden-Mutation oder einer erhöhten Faktor-II – (Prothrombin -), VII-oder VIII-Aktivität., Darüber hinaus machte eine Verlängerung der Baseline-PTT aufgrund von Heparin oder einem Lupus-Antikoagulans den Assay nicht interpretierbar. Assays der neueren Generation sind aufgrund einer stärkeren Verdünnung des Patientenplasmas im Protein S–Defizientenplasma, der Zugabe einer erhöhten Menge an Faktor Va und der Einbeziehung von Polybren zur Neutralisierung eines Heparineffekts weniger anfällig für solche Störungen. Eine erhöhte Faktor-VIII-Aktivität (wie sie bei akuter Thrombose oder einer anderen Ursache einer akuten Phasenreaktion auftritt) kann jedoch bei PTT‐basierten Assays immer noch eine falsch niedrige Protein-S-Aktivität verursachen.,
Frühe Assays von Plasmaprotein – S-Proteinspiegeln, typischerweise gemessen Gesamtprotein – S-Antigen durch ELISA. Freie Protein – S-Antigen-Spiegel wurden im Plasma-Überstand nach Fällung von Protein S gemessen: C4b-bindende Proteinkomplexe mit 3,75% Polyethylenglykol (PEG) 6000. Neuere Assays messen das freie Protein S-Antigen direkt und ohne PEG-Fällung unter Verwendung eines monoklonalen Antikörper-ELISA, der für das freie Protein S-Antigen spezifisch ist.,
Assays für die Protein-S-Aktivität oder den freien Protein – S-Antigen-Spiegel können für erste Tests auf Protein-S-Mangel verwendet werden.Ein Screening-Assay auf Protein-S-Aktivität kann jedoch einen Typ-II-Protein-S-Mangel identifizieren, der mit einem freien Protein-S-Antigen-Assay übersehen würde. Protein-S-Aktivitäts-Assays unterliegen jedoch möglichen Interferenzen und sollten als Ersttests mit Vorsicht verwendet werden. Eine niedrige Protein-S-Aktivität sollte mit einem Assay für freies Protein-S-Antigen bestätigt werden., Wenn das anfängliche Protein-S-Testergebnis bei beiden Methoden niedrig ist, sollte das Ergebnis an einer anderen Probe bestätigt werden, die gesammelt wurde, nachdem sichergestellt wurde, dass alle potenziell erworbenen Ursachen für Protein-S-Mangel ausgeschlossen oder korrigiert wurden. Routinemäßige Tests der Gesamtprotein-S-Antigen-Spiegel sind nicht erforderlich, können jedoch nützlich sein, wenn der freie Protein-S-Antigen-Spiegel und/oder die Protein-S-Aktivität niedrig sind.
Der neonatale Protein – S-Spiegel beträgt ungefähr 35% und nähert sich dem Erwachsenenspiegel im Alter von etwa 1 Jahr.,Die Protein – S-Spiegel sind bei prämenopausalen Frauen im Allgemeinen niedriger als bei postmenopausalen Frauen, und die Spiegel nehmen mit zunehmendem Alter sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu. Die Spiegel werden durch Vitamin‐K-Mangel, orale Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten), Lebererkrankungen, akute Thrombose,279 Sepsis, ICF/DIC, HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), 280-und L-Asparaginase-Therapie und bei Frauen durch orale Kontrazeptiva, Schwangerschaft und Östrogentherapie reduziert., Obwohl die Gesamtprotein-S-Antigen-Messungen im Allgemeinen bei Personen mit nephrotischem Syndrom erhöht sind, können die freien Protein‐S-Antigen-Spiegel und die Protein-S-Aktivität aufgrund des Verlusts von freiem Protein S im Urin und der Erhöhung der C4b-bindenden Proteinspiegel reduziert werden.273 Bei Patienten, die mit Warfarin stabil antikoaguliert sind, kann der Verdacht auf einen angeborenen Protein–S‐Mangel bestehen, wenn die Protein-S-Aktivität im Vergleich zur Faktor-II-Aktivität (Prothrombin), einem Vitamin-K-abhängigen Zymogen mit ähnlicher Plasma-Halbwertszeit, diskordant reduziert ist., Die endgültige Diagnose erfordert jedoch wiederholte Messungen, nachdem der Patient mindestens 4 bis 6 Wochen, vorzugsweise länger, von der Warfarin-Therapie ausgeschlossen wurde. Wenn es aufgrund des Schweregrads der thrombotischen Diathese nicht möglich ist, Warfarin abzubrechen, können solche Personen während der Heparin-Therapie untersucht werden, die den Spiegel des freien Proteins S-Antigens nicht verändert. Familienstudien können auch nützlich sein, um eine Diagnose eines kongenzialen Protein-S-Mangels zu bestätigen. Die Inzidenz und das relative Risiko von VTE aus der ersten Lebenszeit (Incident) und rezidivierender Natur sind in Tabelle 14-8 dargestellt.