A genética da depressão: sucesso genome-wide association studies introduzir novos desafios

Com a recente GWAS sucessos de identificar mais de 80 replicado loci, a próxima onda de desafios para o estudo genético da depressão vêm à tona.Desafio 1., Priorizar genes causais prováveis para o seguimento funcional

Uma característica importante do GWASs é que as variantes identificadas meramente sinalizam regiões genômicas sem necessariamente fornecer uma ligação direta aos mecanismos biológicos subjacentes 21. Além disso, a variante identificada pode não ser (directamente) causal ao fenótipo de interesse, mas a outros fenótipos fortemente associados ao fenótipo de interesse, incluindo condições comorbidas e traços intermédios na Via causal que conduzam ao resultado final., Além disso, os tamanhos de efeito de variantes genéticas individuais são tipicamente muito pequenos (embora isso não exclua que os tamanhos de efeito em fenótipos micro-biológicos atualmente desconhecidos mais elevados na bacia hidrográfica pode ser grande)22. Em suma, a selecção dos sinais mais promissores e a descoberta das suas consequências funcionais representam um grande desafio. Tendo em conta os custos e dificuldades de realização de estudos funcionais, a priorização de genes causais prováveis é muito importante. Para a cerca de 80+ depressão loci esta é uma tarefa formidável., Até à data, as análises bioinformáticas têm sido a principal estratégia.o mapeamento fino de loci identificado é tipicamente usado como um primeiro passo para limitar o “conjunto crível de SNPs” que provavelmente incluem a(s) variante (s) causal (S) responsável (eis) pelos sinais observados de GWAS. As diferenças entre as etnias no desequilíbrio das ligações podem ser utilizadas para melhorar a sua resolução 23. No entanto, com a exceção do estudo CONVERGE de Mulheres Chinesas han recorrentemente deprimidas, a depressão GWASs tem sido limitada a indivíduos de ascendência européia. Por conseguinte, é necessário um maior número de GWASs noutros grupos étnicos para apoiar os esforços de cartografia., Mais bioinformatic pós-GWAS acompanhamento de análises de aproveitar o fato de que só existem dois mecanismos biológicos que podem explicar o verdadeiro SNP–fenótipo associações: (1) o SNP pode alterar o aminoácido de codificação (por exemplo, um nonsynonymous SNP), alterando a estrutura da proteína e, potencialmente, a sua função, como alternativa; (2) ele pode exercer a sua fenotípica efeito através de influenciar a expressão do gene., Portanto, bioinformatic pós-GWAS tubulações verificar se GWAS sinais vão estar em alta desequilíbrio de ligação com nonsynonymous SNPs dentro próximas genes e usar publicamente disponíveis expressão Quantitative Trait Loci (eQTL) recursos de relevante tecidos, como o cérebro (GTEx, Braineac) ou todo o sangue para verificar quais os SNPs identificados loci também são associados com o gene expression24.ferramentas recentes integram evidências de GWAS com dados eQTL dentro de uma estrutura de aleatorização Mendeliana permitindo a atribuição de provável causalidade de genes dentro de loci25,26,27., A abordagem de aleatorização Mendeliana é baseada no fato de que a sequência de DNA é fixa, o que implica que a causalidade só pode fluir em uma direção, permitindo o uso de marcadores genéticos como variáveis instrumentais. Com o advento de GWAS e a recente explosão na descoberta variante, esta ideia simples foi aplicada a grande effect28. Tem sido utilizado em particular para examinar a causalidade dos fenótipos correlacionados e as origens das correlações genéticas (ver também Desafio 4)., Mas também pode ser usado para explorar o papel causal dos genes no loci genético identificado para o fenótipo de interesse25.

Mendelian randomization in its most basic form is summarized in Fig. 2 Quando a relação causal entre uma exposição (por exemplo, obesidade) e um resultado (por exemplo, depressão) é investigada (Associação 1 na Fig. 2) usando variantes genéticas conhecidas por influenciar a exposição (obesidade) (Associação 2) como uma variável instrumental, estimando a associação entre as variantes genéticas e o resultado (depressão) (associação 3) 27.,

randomização Mendeliana tem três premissas importantes (ver Fig. 3). Em primeiro lugar, as variantes genéticas devem ter uma relação robusta e forte com a exposição (a). Em segundo lugar, as variantes não devem estar associadas a factores que confundam a associação entre a exposição e o resultado (b)., Em terceiro lugar, os marcadores genéticos para a exposição apenas influenciam o resultado através do seu efeito na exposição e não através de qualquer outra via (c). Embora as duas últimas hipóteses sejam difíceis de provar, muitas análises de sensibilidade à aleatorização Mendeliana foram recentemente desenvolvidas, que são menos dependentes destas tentativas 29.

além disso, bioinformatic análises podem-se explorar se os genes dentro do GWAS loci são preferencialmente expressos em certos tecidos ou enriquecido em determinadas redes e caminhos, e se esses genes são alvos de existente (e.g. psiquiátricas) medications22,30. Em última análise, evidências inequívocas de mecanismos subjacentes terão de vir de estudos funcionais como o que mostra um papel na poda de sinapse para o gene C4A em esquizofrênia31., Desenvolver e aumentar o rendimento de testes de modelos baseados em células ou animais para investigar os muitos GWAS loci para função será um dos principais desafios para o futuro imediato.desafio 2. Encontrando variantes raras e mais comuns

dada a relação entre o tamanho da amostra e o número de loci detectados, é de esperar que tamanhos de amostra maiores identifiquem loci adicionais. Estas irão incluir variantes comuns com(mesmo) pequenos (er) efeitos e provavelmente variantes raras de efeito moderado a grande, embora o seu papel na depressão é atualmente desconhecido., A breve história de GWASs, por exemplo, esquizofrenia, suporta a expectativa de que com tamanhos de amostra maiores variantes raras podem ser descobertas. Em geral, a contribuição de variações raras de efeito forte tende a ser maior para o início precoce, altamente hereditário, grave (por exemplo, distúrbios de desenvolvimento neurológico, incluindo esquizofrenia) e menor para doenças que são menos hereditárias, menos graves e com um início posterior, como a depressão 30. Mas isso não exclui um papel para variantes raras na depressão.,

O apoio que variantes raras podem desempenhar um papel na depressão também vem de grande GWASs de traços complexos fora da psiquiatria,mais notavelmente height33,34. Algumas variantes raras (frequências alelas menores de 0, 8-2, 1%) tiveram grandes efeitos, implicando uma diferença de 2 cm de altura. A variância explicada das variantes genéticas é uma função simples do tamanho do efeito e MAF. Como tal, apesar de seu tamanho de efeito muito maior, as raras variantes genéticas associadas à altura explicam, em média, quantidades semelhantes de variação ao nível da população como variantes comuns., O tamanho do efeito muito menor das variantes comuns é “compensado” por sua frequência muito mais elevada.

felizmente, o genoma completo dispendioso ou sequenciamento exome pode não ser necessário para encontrar variantes raras, uma vez que grandes tamanhos de amostras GWAS de um milhão de indivíduos ou mais, imputados a amostras de referência muito grandes e sequenciadas irão oferecer resolução e poder suficientes na gama de baixa frequência e são agora cada vez mais feasible35,36., Além disso, a forte correlação fenotípica e genética entre depressão e outras perturbações mentais pode ser alavancada para melhorar a potência e identificar variantes raras adicionais comuns e novas para a depressão 16.Desafio 3., Que institui a arquitetura genética da depressão

Inicialmente, GWASs do complexo de traços operado a partir do simples doença comum–variante comum (CDCV) do modelo, propondo que um número moderado (<100) do gene variantes de freqüência intermediária (MAP > 5%), com pequeno-para-efeito moderado (OU > 1.5) conta para a herdabilidade da característica. Os resultados de estudos recentes do GWAS de traços complexos, incluindo altura, mostraram que este modelo CDCV está errado para a maioria dos tipos de traços complexos37,38, 39., herdabilidade é devido a um grande número de variantes raras com relativamente grande de efeitos (incluindo variantes do número de cópias), (iii) o amplo sentido de herdabilidade modelo, supondo que, além de efeitos aditivos de variantes comuns, herdabilidade é devido às variantes raras, não-aditivo GxG (dominância, epistasia) e GxE medicamentosas, bem como epigenética efeitos, e (iv) o omnigenic modelo hypothesizing que a arquitetura genética do complexo de traços é caracterizado por um grande número de periféricos, mais geral genes e um número limitado de “núcleo” de genes, que se assume ser mais doença specific37,40.,o modelo infinitesimal pode fornecer uma boa aproximação para uma desordem altamente poligênica como depressão. No que diz respeito às interacções GxG e GxE não aditivas, não existem provas decisivas quanto à data em que o GWASs não foi concebido e alimentado para detectar interacções GxG e GxE, nem para depressão, nem para outras perturbações mentais ou altura. Estudos recentes foram incapazes de mostrar uma considerável influência de dominância para uma ampla gama de traços complexos41., As tentativas anteriores de estudar GxE com base em genes42,43 candidatos individuais estão agora a ser substituídas pela utilização de pontuações de risco poligénico (por exemplo, refs. 44,45). o que pode oferecer mais promessa para a detecção da interação GxE, embora as pontuações de risco poligênico irá apenas fornecer uma medida geral de susceptibilidade genética para a depressão que não indica diretamente mecanismos subjacentes., Além disso, o uso de escores de risco poligênico negligencia a possibilidade de que o impacto da interação GxE não é consistente em diferentes genes ou vias; algumas vias genéticas podem mostrar interação GxE, mas outras não podem ou na direção inversa. No entanto, é provável que esses estudos de interação venham a ser bem sucedidos, dado,por exemplo, evidência” indireta ” de interações GXE substanciais entre traços de personalidade e exposuresões ambientais 46, 47., Em relação ao modelo onigênico, Wray e colegas argumentaram recentemente que, embora intuitivamente atraente, não há evidência empírica suficiente para a existência de suas genes nucleares hipotéticas 18.independentemente do modelo correto para a arquitetura genética, deve reservar um lugar honorável para influências ambientais., Além das interações acima mencionadas, duas observações epidemiológicas sustentam uma componente ambiental substancial na etiologia da depressão: embora a depressão possa ser encontrada em todos os lugares, variações nacionais e regionais substanciais na prevalência existem3,48. Devido à natureza subjetiva final do processo de medição, estas diferenças de prevalência são difíceis de interpretar. Além disso, fortes efeitos sobre o risco de depressão foram documentados para dificuldades de longo prazo (ex.,, cuidar de um parceiro dementing, desemprego persistente, vítima de bullying crônico) que, além disso, moderar o risco de depressão de eventos estressantes de vida (por exemplo, doença aguda da criança, decepcionado por amigo)46,49,50,51. Os últimos fatores de curto prazo são tipicamente pensado para desempenhar um papel no momento da depressão onsets empurrando indivíduos suscetíveis através do limiar de diagnóstico. Apesar de tais efeitos ambientais refletirem parcialmente o fundo genético da depressão (i.e.,, correlação gene-ambiente); eles são, no entanto, susceptíveis de ter um extra, aditivo, contribuição para, bem como a interação com, risco genético na explicação do fenótipo depressão.desafio 4. Pleiotropia genética e desvendar relações causais com outros traços

Pleiotropia é o fenômeno pelo qual uma variante genética influencia dois ou mais fenotipes52. De acordo com a elevada Co-morbilidade entre as perturbações mentais, os achados de GWAS também indicam uma substancial sobreposição genética, embora a sua extensão tenha sido talvez imprevisiva53., As correlações genéticas baseadas na SNP (RG) entre depressão e outras perturbações mentais são substanciais14. A pleiotropia não é específica da psiquiatria e também foi demonstrada entre depressão e condição somática 14,54,55.

parte das correlações genéticas pode derivar de sobreposição sintoma/diagnóstico, Co-morbilidade ou até mesmo pode ser um artefato de erro de classificação diagnóstica. É útil fazer uma distinção entre heterogeneidade devido a diferentes padrões de sintomas que todos cumprem os critérios diagnósticos do MDD e heterogeneidade devido à co-morbilidade com outros distúrbios mentais, um fenômeno comum., Correlações genéticas também podem refletir uma causa comum. Por exemplo, virtualmente todos os transtornos mentais envolvem sensibilidade a situações estressantes e é por isso que as diferenças individuais de Avaliação e lidar com experiências estressantes têm um impacto na gravidade de sua manifestação. Esta comunalidade implica que as variantes genéticas que influenciam a avaliação e o enfrentamento podem aparecer em GWASs destas desordens mentais, embora elas estejam, na melhor das hipóteses, causalmente envolvidas de uma forma genérica, não estritamente parte da patofisiologia da desordem específica., No modelo watershed, estas variantes relacionadas com a avaliação partilhada ou funcionamento executivo estão provavelmente localizadas relativamente a montante, com muitas confluências a jusante. A posição hierárquica mais elevada torna “mais fácil” envolver-se em múltiplos fenótipos do que variantes mais a jusante.

uma característica única da genética em oposição às associações epidemiológicas clássicas que auxilia na desvendar a causalidade é que confundem (ou terceira variáveis) que influenciam tanto marcadores genéticos quanto fenótipos de resultados não existem (o DNA é fixo)., Assim, a aleatorização mendeliana também pode ser usada para desintoxicar as causas de traços correlacionados usando marcadores genéticos para distinguir entre explicações causais alternativas, tais como a causalidade reversa e as causas compartilhadas56. Um requisito importante para a aleatorização Mendeliana eficaz é a disponibilidade de um número suficiente de marcadores genéticos associados à exposição como seu efeito combinado determinar a força da variável instrumental. Isso significa que a distinção entre depressão e traços associados usando aleatorização Mendeliana só recentemente se tornou possível., A descoberta contínua de variantes genéticas adicionais para a depressão será importante para melhorar a sua força como uma variável instrumental e, portanto, o poder das análises de aleatorização Mendeliana, a fim de distinguir entre caminhos causais alternativos, proporcionando assim novas pistas para questões antigas.Desafio 5. Fechando o”hiato de hereditariedade”

variantes genéticas detectadas pelos GWAS normalmente explicam apenas uma fração da hereditariedade total da família ou twin – based. Isto tornou-se conhecido como o problema de hereditariedade ou hereditariedade gap41,57., A metodologia recentemente introduzida também permite o cálculo da hereditariedade baseada em SNP ou chip (h2SNP), que é a proporção da variância fenotípica contabilizada conjuntamente por todas as variantes em um chip GWAS padrão. h2SNP fornece uma estimativa do limite superior dos efeitos genéticos que podem ser detectados por um GWAS58 (bem alimentado). O restante deve-se provavelmente a variantes estruturais e raras que até recentemente não foram capturadas por arrays35 GWAS regulares., A última depressão do PGC GWAS estima este h2SNP em ~9%, que é apenas cerca de um quarto da hereditariedade com base em estudos Gémeos e familiares de ~35%. No entanto, o erro de medição e a heterogeneidade na definição do fenótipo entre as diferentes coortes de CGP podem explicar parte da diferença na hereditariedade, uma vez que o estudo CONVERGE encontrou um h2SNP entre 20 e 29% dentro do seu grupo de mulheres cuidadosamente avaliadas com depressão recorrente de início precoce.,outra parte da diferença de hereditariedade pode ser atribuída a estimativas de hereditariedade gémea potencialmente inflacionadas causadas pelo gene por interactões comuns (C) (ou partilhadas) do ambiente (GxC) 45. Ou seja, os efeitos genéticos dependem de fatores ambientais compartilhados por gêmeos que crescem na mesma família, mas não por indivíduos independentes nas amostras de GWAS. Os modelos estatísticos utilizados em estudos gémeos para estimar a hereditariedade baseada em gémeos atribuem plenamente o efeito conjunto (GxC) ao componente genético, inflando assim as estimativas de hereditariedade e reduzindo a contribuição do ambiente partilhado., A explicação GxC “resolve” não só (parte de) a lacuna de hereditariedade, mas também o paradoxo do ambiente compartilhado. Este paradoxo refere-se à aparente inconsistência que, em contraste com estudos epidemiológicos, os modelos estatísticos utilizados em estudos com gêmeos costuma encontrar quase qualquer partilhado-ambiental variância enquanto muitos (distal) fatores de risco ambientais são compartilhados por gêmeos na mesma família, por exemplo, a pobreza, a instabilidade familiar, negligência da criança, bairro estressores, a condição de minoria, SES59., Como assinalado por Uher e Zwicker45, este paradoxo desaparece se percebermos que o impacto destes fatores ambientais compartilhados depende de características compartilhadas em maior extensão por gêmeos monozigóticos do que por variantes genéticas.

A diferença entre herdabilidade explicado por GWAS identificadas variantes e o h2SNP também tem sido mais apropriadamente denominados “oculto” herdabilidade como futuro maior GWASs são esperados para detectar sinais adicionais ainda escondido no ruído., Além disso, espera-se que novas gerações de matrizes de GWAS mais densas e de melhor impacto capturem variantes mais raras e estruturais,o que aumentará o h2SNP e diminuirá a sua diferença com a hereditariedade total (potencialmente inflacionada) (família e twin-based) 35, 57.desafio 6., Reduzir a heterogeneidade fenotípica

Um grande desafio é a identificação de variantes genéticas que são causalmente envolvidos no MDD e isto é agravado pelo uso de um mínimo de phenotyping (baseado em alguns sintomas), que, como mostrado recentemente, teve casos representativos de MDD que são enriquecidas por pessoas “com não-específicos sub-clínica, sintomas depressivos e depressão secundária a uma comorbidade de doenças”60.,tradicionalmente, endofenotipos de depressão têm sido usados na esperança de que isso reduza a distância entre genes e fenótipo e, consequentemente, reduza a heterogeneidade genética. Até à data, as expectativas não se concretizaram, uma vez que os endofenótipos usados não eram geneticamente menos complexos. No entanto, os sinais genéticos recentemente identificados podem fornecer novos insights sobre caminhos fisiopatológicos subjacentes e redes que fornecem pistas sobre endofenótipos menos complexos mais adequados (fenótipos micro-biológicos) que estão em níveis mais elevados no modelo de bacia hidrográfica e, portanto, mais próximos dos genes., As construções avaliadas através do desempenho da tarefa, tais como a sensibilidade à recompensa e os desvios de atenção, podem ter utilidade potencial como endofenótipos se estiverem associados a sinais genéticos. Dada a sua relevância transdiagnóstica, podem também ser responsáveis por outras perturbações nas quais estes mecanismos também estão activos.

alguns argumentam que outro caminho a seguir está na redução da heterogeneidade fenotípica, ao direcionar um subtipo específico, como a melancolia recorrente de início precoce ou um cluster sintoma específico 9., Outros acreditam que uma abordagem mais ampla de fenótipos proporcionará um alvo mais tratável para os estudos genéticos, uma vez que isso identifica mais signales11. As conclusões do consórcio CONVERGE, baseadas numa dimensão da amostra muito menor do que a outra depressão recente GWASs, sugerem que a fenotipagem em profundidade pode compensar 9. Para além da medição de alta qualidade da depressão, este estudo centrou-se na depressão grave recorrente, que pode ser geneticamente mais homogénea., No entanto, CONVERGE diferiu em aspectos adicionais do outro MDD GWASs, incluindo a amostra chinesa, o foco em mulheres, e abordagem analítica. Não podemos excluir que essas diferenças tenham contribuído para o sucesso da convergência.os recentes sucessos em GWASs com fenótipos amplos de depressão e neuroticismo 61 parecem apoiar a abordagem das redes de arrasto alargadas13. Mas note que a amplitude do fenótipo está sujeita a mais ruído porque a probabilidade de que os loci identificados não estão envolvidos na fisiologia do fenótipo de interesse aumenta com a amplitude (ver desafio 4).,

em contraste com estados depressivos mais amplos e mais leves, outros “subtipos” clinicamente reconhecíveis da depressão, incluindo a depressão recorrente de início precoce e os subtipos mais graves da depressão melancólica, bipolar e psicótica,também podem ser menos heterogéneos 62,63, 64. Também é importante ter em mente que mesmo subtipos altamente homogêneos definidos por sintomas comportamentais ainda são colocados baixos no modelo de bacia e permanecem multifactoriais, com múltiplas vias etiológicas subjacentes, embora possam ser menos geneticamente heterogêneos do que todas as “depressões” juntas.,podem ser necessárias novas abordagens para melhorar a definição do fenótipo de depressão. Delineamos duas abordagens complementares abaixo que fazem uso da depressão medida no nível mais estreito dos sintomas individuais.

Bottom-up: sintomas individuais de depressão como ponto de partida

Gwass específico dos sintomas para examinar o seu fundo genético pode ser um passo interessante seguinte. Depressão anterior GWASs tem usado pontuações compostas ou projetos diagnósticos de controle de caso., Com base em dados do reino UNIDO Biobanco, Nagel e colleagues65 mostrou que a pontuação composta de neuroticismo, um importante traço de personalidade que se sobrepõe parcialmente com depression66, direciona o foco para as variantes genéticas que afetam a maioria dos itens agregados, i.é., “global variantes”. O sinal genético das variantes” locais”, afetando apenas um ou alguns dos itens agregados, foi severamente diluído 65. Dada a sua natureza multidimensional e heterogénea, é plausível que o GWASs específico dos sintomas da depressão produza resultados semelhantes., Alguns evidência inicial vem de uma amostra relativamente pequena, mostrando que h2SNP de quatro sintomas da depressão componentes (apetite, humor deprimido e anedonia, insônia e ansiedade) foi diferente, sugerindo o possível mérito de mais estreitamente definido phenotypes67.

Top-down: use hierarchical dimensional models

Hierarchical dimensional models such as the Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP)68 show how psychopatology dimensions can be arranged in a hierarchy, ranging from very broad “spectrum level” dimensions (e.g.,, angústia, transtorno de pensamento, exteriorização desinibida, etc.), para grupos mais específicos de sintomas. Por exemplo, o espectro de aflição, um dos cinco espectros internalizantes consiste nos aglomerados inferiores (sub-dimensões) de irritabilidade, anedônia, entorpecimento, pânico físico, suicidalidade, disforia, atraso, lassidão, perda de apetite, insônia e ansiedade generalizada 69. Estes modelos hipotetizam uma hierarquia ligando dimensões do nível do espectro com variantes altamente pleiotrópicas que subsumem grupos de sintomas de ordem inferior com clusters variantes menos pleiotrópicas., Esta ordenação fenotípica do estreito ao largo pode ajudar na interpretação dos achados genéticos.Desafio 7. Tratamento personalizado

uma questão importante é a utilidade das variantes identificadas para o tratamento individualizado da depressão. Três aplicações podem ser a previsão do risco genômico (poligênico), edição do genoma, e a identificação de novos alvos “drogáveis”, respectivamente. Os resultados do GWAS podem ser usados para a previsão do risco genômico. O aumento do risco pode levar a uma vigilância mais intensiva ou mesmo a tratamentos profilácticos não relacionados com um mecanismo causal específico (cf., mastectomia preventiva em caso de alto risco genético de câncer de mama). A pleiotropia generalizada entre os fenótipos de transtorno mental (correlações genéticas) pode ser usada para melhorar a previsão de risco genômico, de modo que isso pode beneficiar a medicina70 personalizada. No entanto, o tratamento profiláctico genético orientado para o risco ainda não é realista, dado o baixo tamanho dos indicadores genéticos baseados no SNP70.a tecnologia de edição do genoma, como a CRISPR / Cas9, pode tornar possível alterar ou desativar genes em células vivas de forma precisa, barata e rápida, cortando, substituindo ou adicionando peças da DNA71, 72., No entanto, é altamente duvidoso se isso alguma vez terá relevância para a “fixação” de variantes genéticas associadas à depressão devido ao seu pequeno tamanho de efeito, relevância individual desconhecida (da população para o indivíduo), relevância causal (muito a montante), e efeitos colaterais indesejados da edição do genoma (pleiotropia genética).no que diz respeito à farmacoterapia, praticamente todos os medicamentos actualmente utilizados em Psiquiatria têm origem em achados casuais no século anterior, enquanto as abordagens racionais para desenvolver novos tratamentos farmacológicos não compensaram na sua maioria., Os recentes achados da depressão PGC GWAS indicaram que o SNPs de chumbo em alguns loci estavam dentro de genes conhecidos por desempenhar um papel no desenvolvimento neuronal, função sináptica, complexos de adesão transmembranar, e/ou regulação da expressão do gene no cérebro. Além disso, os genes que são alvos de medicamentos antidepressivos foram fortemente enriquecidos para sinais associados à depressão, o que pode indicar a relevância Farmacoterapêutica 73., Além disso, alguns loci identificados foram associados com características clínicas de depressão, incluindo início precoce, recorrência e gravidade, e implicaram córtex pré-frontal e cingulado anterior na patofisiologia da depressão (regiões cerebrais mostrando diferenças anatômicas e funcionais de ressonância magnética entre casos e controles). Assim, os achados genômicos atuais podem ter um potencial substancial para o desenvolvimento de novos medicamentos para a depressão. O futuro dirá.,no entanto, a natureza genética complexa da depressão levanta a questão para a qual os medicamentos desenvolvidos com base nos resultados do GWAS irão funcionar. Para uma depressão altamente complexa, cada indivíduo provavelmente carrega uma combinação única de alelos de proteção e risco (ver ref. 18 para uma ilustração). Quanto mais um traço poligênico, mais combinações destes conjuntos de alelos são possíveis, o que implica que cada indivíduo é provável que tenha uma combinação diferente, incluindo indivíduos afetados cujos níveis de sintomas tenham cruzado o limiar de diagnóstico., Isto explica porque a maioria das perturbações mentais são altamente hereditárias, mas apenas fracamente hereditárias 22. Devido à recombinação genética, a probabilidade de uma criança herdar uma mistura de alelos de um pai afetado, resultando em um risco genético suficientemente alto para também passar o limiar de diagnóstico, permanece bastante pequena. Assim, os tamanhos de efeito derivados do GWASs de uma variante genética com depressão devem ser interpretados no contexto de um fundo médio; em portadores individuais a contribuição de uma determinada variante pode ser muito maior., Uma determinada droga só pode ser eficaz no subgrupo de indivíduos que partilham a variante genética e a via visada pela droga. A eficácia de um medicamento no caso individual depende, assim, do número de combinações possíveis em que a variante específica é um componente necessário para se tornar despressogénica. Em última análise, a medicina de precisão para distúrbios altamente poligénicos, como a depressão, pode depender de combinar com sucesso estes perfis genómicos individuais únicos com os tratamentos18.