us Pharm. 2019; 44 (4):HS-9-HS-12.
ABSTRACT: Clostridium difficile é um agente patogénico conhecido por causar diarreia e colite. Se não for tratado adequadamente, pode recorrer, bem como progredir para condições de risco de vida, tais como megacolon tóxico e falência multiorgânica. As actualizações das orientações publicadas em 2018 reflectem alterações notáveis no tratamento da infecção por C difficile (CDI). O metronidazol já não é recomendado como terapia de primeira linha para adultos; vancomicina oral e fidaxomicina são agora recomendadas., As orientações actuais recomendam o transplante fecal de microbiota para doentes com múltiplas recorrências de CDI em que o tratamento com antibióticos falhou. O envolvimento do farmacêutico em programas de administração de antibióticos tem sido mostrado para reduzir significativamente as taxas hospitalares de CDI.
Clostridium difficile, também conhecido como C difficile, é uma bactéria gram-positiva, formadora de esporos conhecida por causar diarreia e colite. Casos graves podem levar a sepsia, colite pseudomembranosa, megacolon tóxico, e falência multiorgânica., O CDC estima que c difficile afeta meio milhão de pessoas a cada ano, e 20% das pessoas afetadas podem ficar infectados novamente.1 é relatado que 1 em 11 pessoas com mais de 65 anos de idade morreram de uma infecção por C difficile associada a cuidados de saúde (CDI) dentro de um mês de diagnóstico.1 Os factores de risco para C difficile incluem o uso de antibióticos, idade superior a 65 anos, hospitalizações recentes, um sistema imunitário enfraquecido, e CDI anterior ou exposição conhecida.1-3
C esporos difficile são distribuídos por via fecal-oral, contacto mão-a-mão e dispersão ambiental Aerotransportada em hospitais., Os sintomas de CDI geralmente desenvolvem-se pouco depois do uso de antibióticos, com risco de persistir por até 90 dias.2 o risco mais elevado de CDI ocorre durante e no primeiro mês após a exposição a antibióticos. O uso prolongado de antibióticos e o uso de antibióticos múltiplos aumentam ainda mais o risco de CDI. Quimioterapia, cirurgia gastrintestinal, e o uso de medicamentos que suprimem o ácido, como inibidores da bomba de protões ou bloqueadores da histamina-2, também são fatores de risco.,Os sintomas da CDI incluem diarreia com fezes moles, ou movimentos intestinais frequentes durante vários dias; febre; sensibilidade ou dor no estômago; perda de apetite; e náuseas. A utilização de antibióticos macrólidos, incluindo a clindamicina, as cefalosporinas de terceira e quarta geração, as penicilinas, as fluoroquinolonas e os carbapenems são frequentemente associados à CDI. A utilização de antibióticos suprime a microbiota intestinal normal e permite o florescimento do C difficile.4
c difficile produz duas toxinas capazes de causar colite: enterotoxina (toxina a) e citotoxina (toxina B). A toxina A é mais potente., As toxinas desencadeiam neutrófilos, causando inflamação do revestimento da mucosa, necrose celular e aumento da peristalse e permeabilidade capilar, o que resulta em diarreia e colite. A estirpe C de C difficile em gel de campo pulsado da América do Norte (NAP 1) tem sido associada a surtos graves na América do Norte e na Europa. O NAP 1 produz toxina binária, 16 vezes mais toxina A e 23 vezes mais toxina B do que outras estirpes.5
diagnóstico de CDI
doentes com três ou mais fezes não formadas, inexplicadas e de novo início em 24 horas devem ser testados para a CDI.,4 C difficile pode ser diagnosticado pela detecção da toxina a e / ou toxina B em uma amostra de fezes. Deve ser utilizado um teste de toxina nas fezes como parte de um algoritmo multi-passo com glutamato desidrogenase (GDH) mais toxina; GDH mais toxina, arbitrado por teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT); ou Naat mais toxina, em vez de NAAT isoladamente. O imunoensaio enzimático (EIA) é também utilizado para detectar a toxina a ou a toxina B. As Aias são vantajosas porque têm um tempo de recuperação rápido. GDH detecta rapidamente a presença de C difficile em amostras de fezes, mas não tem a capacidade de detectar a produção de toxinas., Os testes ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) para detecção da toxina a ou toxina B também fornecem tempo de recuperação rápido e elevada especificidade.4,5
Treatment
In February 2018, the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) released an update in the clinical practice guidelines for CDI in adults and children, which included new recommendations.4 A maior alteração em relação à orientação anterior envolve o tratamento inicial do CDI. o metronidazol já não é recomendado como terapêutica de primeira linha para adultos., Vancomicina Oral e fidaxomicina são agora suportados como opções de primeira linha para ambos os episódios iniciais não-graves e graves de CDI. Esta alteração decorre da evidência de que qualquer das opções assegura a resolução dos sintomas e a resolução mantida um mês após o tratamento. O metronidazol só é recomendado para os episódios iniciais de não -evere quando os doentes não conseguem obter ou ser tratados com vancomicina ou fidaxomicina orais. Os ciclos de tratamento repetidos ou prolongados devem ser evitados devido ao risco de neurotoxicidade., Os doentes com CDI fulminante devem receber 500 mg de vancomicina 4 vezes por dia em associação com metronidazol por via intravenosa. Para CDI recorrente, o metronidazol não deve ser utilizado. Se o metronidazol foi utilizado no tratamento inicial, os doentes devem receber vancomicina oral. Se vancomicina foi usado como tratamento inicial, vancomicina pode ser administrado novamente, mas como um regime de canos e pulsados, ou fidaxomicina pode ser usado.
em segundas recorrências ou subsequentes, os doentes podem ser tratados com vancomicina oral, fidaxomicina ou um transplante fecal., A orientação não aconselha a extensão do tratamento com CDI para além do tratamento recomendado, nem recomenda o recomeço empiricamente do tratamento com CDI para um doente que necessita de terapêutica antibiótica continuada. A tabela 1 apresenta as recomendações de tratamento das diretrizes atualizadas de 2018.4
vancomicina
vancomicina é um glicopéptido que inibe a síntese da parede celular bacteriana, bloqueando a polimerização dos glicopéptidos através da ligação à porção d-alanil-d-alanina do precursor da parede celular., A vancomicina é administrada por via oral para o tratamento da CDI e é minimamente absorvida sistemicamente para atingir concentrações mais elevadas no cólon. Os efeitos adversos da vancomicina oral incluem dor abdominal, disgeusia, náuseas, cefaleias, flatulência e edema periférico.6,7
fidaxomicina
fidaxomicina (Difícida) é um medicamento antibacteriano macrólido bactericida contra o C difficile in vitro, inibindo a síntese de ARN por ARN polimerases; foi aprovado em maio de 2011. É indicado para adultos com idade igual ou superior a 18 anos para o tratamento de C diarreia associada a difficile., Para reduzir as bactérias resistentes ao fármaco e manter a eficácia, a fidaxomicina só deve ser utilizada no tratamento de infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por C difficile. A dose recomendada é de 200 mg por via oral, duas vezes por dia, durante 10 dias, com ou sem alimentos.a aprovação da FDA foi baseada em dois ensaios aleatórios, duplamente cegos, de não-inferioridade que compararam a fidaxomicina com a vancomicina. Os resultados primários foram a taxa de resposta clínica no final da terapêutica com base na melhoria na diarreia ou outros sintomas e na resposta clínica mantida 25 dias após o final do tratamento., Ambos os parâmetros foram atingidos para mostrar que a fidaxomicina é não inferior à vancomicina. Os efeitos adversos notificados incluem náuseas, vómitos, dor abdominal, hemorragia gastrointestinal, anemia e neutropenia.8, 9
rifaximina
rifaximina inibe a síntese do ARN bacteriano ligando-se à ARN polimerase dependente do ADN bacteriano. A rifaximina é recomendada nas orientações como regime de tratamento adjuvante pós-vancomicina para doentes com CDI recorrente. Não é absorvida e, portanto, tem efeitos sistémicos mínimos, mas há preocupações quanto à potencial resistência com o uso de rifaximina., Os efeitos secundários frequentes notificados incluem tonturas, fadiga e náuseas.4,6,10
metronidazol
metronidazol é um nitroimidazol que interage com o ADN para causar uma perda da estrutura e da ruptura da cadeia do ADN helicoidal, resultando na inibição da síntese de proteínas e morte celular em organismos susceptíveis. Metronidazol Oral é 100% biodisponível. No entanto, existe uma baixa concentração de medicação no local da infecção devido à absorção sistémica, que se pensa contribuir para uma eficácia reduzida em casos moderados e graves de CDI., Os efeitos adversos notificados incluem cefaleias, náuseas, sabor metálico, tonturas e dor abdominal.6,11
Microbiota Fecal Transplant
as orientações actuais recomendam a transplantação fecal de microbiota para doentes com múltiplas recorrências de CDI em que o tratamento com antibióticos falhou. Estima-se que o trato gastrointestinal tenha mais de 160 espécies bacterianas, com uma maioria residindo no cólon. Uma vez que os antibióticos suprimir o crescimento de bactérias intestinais normais, patógenos como C difficile pode proliferar., Butirato é um ácido gordo de cadeia curta (SCFA) que é produzido por bactérias que tende a ser depauperado em CDI. O CCAH é importante para a produção de energia, a função imunitária e o crescimento microbiano normal do intestino. CDI recorrente também reduz Bacteroidetes e Firmicutes, que são flora intestinal dominante. A reimplantação destas estirpes de bactérias através de transplantação fecal de indivíduos saudáveis pode restaurar a biodiversidade normal do intestino. As taxas médias de cura para o CDI recorrente são relatadas como sendo de 91% a 96% com transplante fecal., Foram notificadas várias vias de administração na literatura, incluindo administração nasogástrica, enema rectal, administração colonoscópica e preparações orais de cápsulas fecais para transplante microbiano congeladas.2,4
terapêutica adjuvante
Bezlotoxumab (Zinplava), um anticorpo monoclonal humano que se liga à toxina B C difficile, foi aprovado em outubro de 2016. Está indicado reduzir a recorrência do CDI em doentes com idade igual ou superior a 18 anos que estejam a receber tratamento medicamentoso antibacteriano para o CDI e que estejam em alto risco de recorrência do CDI., Este medicamento foi aprovado recentemente, após a conclusão das diretrizes atualizadas, e, portanto, será incluído em futuras atualizações de diretrizes.12-14
Bezlotoxumab não está indicado para o tratamento da CDI porque não é um medicamento antibacteriano e só deve ser utilizado em conjunto com o tratamento anti-bacteriano. O Bezlotuxumab inibe a ligação da toxina B e previne os seus efeitos nas células de mamíferos. Não se liga à toxina c difficile A. a dose recomendada é de 10 mg/kg por perfusão intravenosa durante 60 minutos.,A aprovação da FDA foi baseada em dois ensaios de Fase 3, modificando I e II. ambos os estudos incluíram mais de 1.000 doentes em vários países e foram conduzidos tanto em hospitais como em ambulatórios. O resultado primário foi avaliado até 12 semanas após a administração do fármaco em estudo. Tanto na alteração I como II, a recorrência do CDI foi mais baixa com bezlotoxumab do que com placebo em grupos de doentes com episódios anteriores de CDI, infecção com a estirpe BI/NAP1/027, CDI grave, idade igual ou superior a 65 anos e imunidade comprometida. Os efeitos adversos incluíram náuseas, pirexia e cefaleias., Nos doentes com história de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), ocorreu insuficiência cardíaca em 12, 7% dos doentes tratados com bezlotoxumab, comparativamente a 4, 8% no grupo placebo. Os doentes tratados com Bezlotoxumab também apresentaram uma taxa de mortalidade mais elevada comparativamente aos doentes tratados com placebo. Assim, em doentes com história de ICC, o bezlotoxumab deve ser reservado para utilização quando os benefícios forem superiores aos riscos.,12-14
papel do farmacêutico
um dos principais factores de risco para o desenvolvimento de CDI é o uso de antibióticos, pelo que os farmacêuticos podem desempenhar um papel vital na minimização do risco do doente através da administração antimicrobiana. A iniciação rápida e a administração de antibióticos têm provado reduzir a morbilidade. No entanto, estima-se que 20% a 50% de todos os antibióticos prescritos em hospitais dos EUA são desnecessários ou inadequados. Não só o uso inadequado de antibióticos contribui para a resistência aos antibióticos, mas também aumenta o potencial para eventos adversos do paciente, como CDI., O envolvimento do farmacêutico em programas de administração de antibióticos otimiza o tratamento de infecções através da seleção de antibióticos apropriados e desescalamento da terapia, quando aplicável, e tem sido demonstrado reduzir significativamente as taxas hospitalares de CDI.Os farmacêuticos também são capazes de proporcionar educação aos doentes para evitar a propagação do CDI. Os pacientes devem ser educados para lavar as mãos com sabão e água cada vez que usam a casa de banho e sempre antes de comer. Qualquer pessoa que cuide de um paciente infectado com CDI deve tomar precauções, tais como usar vestidos e luvas para evitar a propagação., Em casa, os pacientes de CDI com diarreia devem usar uma casa de banho separada, se possível. As superfícies podem ser limpas com uma mistura de lixívia e água.Os farmacêuticos podem também ajudar outros prestadores de cuidados de saúde a implementar uma terapêutica adequada para este patogénico potencialmente fatal.