the various forms of Waardenburg syndrome( WS), a neurocristopatia, arise from mutations in multiple genes. A 6 de genes envolvidos na WS são PAX3 (codificação emparelhado caixa 3 fator de transcrição), MITF (microphthalmia associados fator de transcrição), EDN3 (endotelina 3), EDNRB (endotelina receptor tipo B), SOX10 (codificação o Sry bOX10 fator de transcrição), e SNAI2 (caracol homóloga 2), com freqüências diferentes.,
a evidência sugere que o gene MITF transativa o gene da tirosinase, que está envolvido na diferenciação melanocitária. PAX3 pertence a uma família de proteínas do domínio emparelhado que ligam o DNA e regulam a expressão do gene; seu mecanismo molecular permanece incerto. Um estudo de Watanabe et al mostrou que o PAX3 transativa o promotor MITF. Portanto, mutações no gene PAX3 podem afetar a regulação do gene MITF, levando a anormalidades da diferenciação melanocitária. A recent work identified 15 novel and 4 previously published heterozygous mutations in PAX3 and MITF., A análise sequencial e do número de cópias tanto do PAX3 como do MITF deve ser considerada como parte da avaliação de rotina do diagnóstico molecular destes doentes.
síndrome de Waardenburg tipo 1
a maioria, se não todos, os casos de WS1 são causados por mutações no gene PAX3 localizado na banda cromossómica 2q35. Foram relatadas deleções, mudanças de estrutura, local de splice, e mutações sem sentido, bem como supressões de genes inteiros. A WS1 pode ser herdada num padrão autossómico dominante ou pode ser o resultado de uma mutação de novo.,
duas mutações nonsense PAX3 foram identificadas em doentes chineses com WS1. Uma é heterozigótica para uma mutação sem sentido, S209X, e a outra é heterozigótica para uma mutação anteriormente relatada na população europeia, R223X. ambas as mutações criaram codões de paragem levando à truncação da proteína PAX3. Novas mutações dos genes PAX3, MITF e SOX10 foram descritas em doentes chineses com WS1 ou WS2. Uma nova mutação heterozigótica PAX3 de cerca de 372-373delGA (P. N125fs) foi encontrada que deu origem a um deslocamento e truncamento da proteína PAX3.,
síndrome de Waardenburg tipo 2
mutações no gene MITF, localizado na banda cromossómica 3p14. 1-p12.3, causam alguns casos de WS2. Foram relatadas supressões, missense, local de divisão e mutações sem sentido. Estas mutações podem ser herdadas num padrão autossómico dominante ou podem ser de novo. Outros casos de WS2 foram ligados a outro locus em 1p21-p13. 3, ainda outros permanecem sem ligação a qualquer locus. Seis variantes novas foram identificadas em 13 pacientes WS2 de seis famílias chinesas não relacionadas pela sequenciação de próxima geração., As mutações em SOX10 e MITF foram encontradas como as duas principais causas de surdez associada.
até 20 mutações no gene SOX10 foram associadas a WS2. Uma nova mutação dominante neste gene foi delineada numa família chinesa.
síndrome de Waardenburg tipo 3
mutações em PAX3 também foram encontradas em doentes com um fenótipo WS3. WS3 pode ser herdado como uma desordem dominante. Em alguns casos, WS3 pode ser uma manifestação de mutações homozigóticas deste gene.,
síndrome de Waardenburg Tipo 4
WS4, que foi estudado com um modelo de peixe zebra, é causada por mutações homozigóticas no gene EDN3 ou no gene EDNRB; mutações heterozigóticas em qualquer um destes genes causam doença de Hirschsprung isolada. Sangkhathat et al relataram que enquanto mutações homozigóticas de EDNRB podem resultar em WS4 e heterozigotos mutados manifestarem doença isolada de Hirschsprung em menor Penetração, os achados em uma família foram consistentes com observações anteriores de que todo o espectro de WS4 ocorreu para os homozigotos mutados.,
mutações Heterozigóticas no gene SOX10 também teriam causado WS4. O gene SOX10 interage com o PAX3 na regulação do gene MITF. As mutações SOX10 estão associadas a um fenótipo mais grave conhecido como PCWH, consistindo de neuropatia desmielinizante periférica, dismielinização central leucodistrofia, WS e doença de Hirschsprung. A obstipação crónica em WS pode também representar uma mutação SOX10. Pode existir uma associação entre mutações homozigóticas no MITF e no WS4., podem estar envolvidas na patogénese de outras malformações associadas a esta síndrome. a síndrome de Waardenburg anoftalmia também foi descrita em crianças com mutação homozigótica no gene modular de ligação ao cálcio 1 (SMOC1), relacionado com o SPARC.
mutações nos genes PAX3 e MITF foram descritas em WS, que é clinicamente caracterizada por perda auditiva congênita e anomalias da pigmentação.