insulina sensibilizantes Com acção predominante nos tecidos insulino-sensíveis Periféricos
a classe das tiazolidinedionas (TZDs ou glitazonas) gerou grande entusiasmo e controvérsia desde que o primeiro agente, troglitazona, foi aprovado em 1997. A hepatotoxicidade fatal foi associada a troglitazona e foi retirada do mercado DOS EUA em 2000, principalmente porque se pensava que os outros TZDs (pioglitazona e rosiglitazona) eram mais seguros., Acredita-se que estes agentes funcionam através da ligação e modulação da atividade de uma família de fatores de transcrição nuclear denominados receptores ativados pelo proliferador de peroxissomas (PPARs). Estão associados a uma melhoria lenta do controlo glicémico durante semanas a meses, paralelamente a uma melhoria da sensibilidade à insulina e a uma redução dos níveis de AFF.cada um destes agentes varia de forma importante no que diz respeito à potência, farmacocinética, metabolismo, características de ligação e efeitos lipídicos demonstrados., Ao mesmo tempo, todos são agentes hipoglicemiantes eficazes que são geralmente bem tolerados. Os únicos efeitos adversos significativos são o aumento de peso e retenção de fluidos (e a formação associada de edema e hemodiluição). Não há evidência substancial de que estes novos agentes estejam associados a hepatotoxicidade, mas foi estabelecido um registo de segurança em doentes apropriados. Os doentes devem fazer testes da função hepática antes de iniciar a terapêutica com TZD., TZDs estão contra-indicados em doentes com doença hepatocelular activa e em doentes com níveis séricos inexplicados de alanina aminotransferase (ALT) superiores a 2, 5 vezes o limite superior normal.
pioglitazona e rosiglitazona são agentes igualmente eficazes de redução da glucose com perfis de efeitos adversos semelhantes. Eles também fornecem melhorias equivalentes nos marcadores de resistência à insulina e inflamação. Eles diferem no que diz respeito aos efeitos lipídicos., Num estudo head-to-head entre doentes dislipidémicos, a pioglitazona reduziu os triglicéridos em aproximadamente 20%, enquanto que a rosiglitazona aumentou os triglicéridos em média 5%. A pioglitazona está associada a uma melhoria ligeiramente superior no número e tamanho de partículas HDL e a uma melhoria na dimensão e número de partículas LDL. A rosiglitazona foi associada a um aumento do número de partículas LDL e melhorou o tamanho das partículas LDL.,768
A promessa do glitazone classe para reverter ou evitar o negativo cardiovascular associações de resistência à insulina, em paralelo com a sua demonstrado efeito de melhorar a sensibilidade à insulina, foi sugerido por uma série de associações: a redução de carótida íntima medial espessura, a normalização do endotélio vascular função, melhorias na dislipidemia, baixar a pressão arterial, e melhor fibrinolítico e parâmetros de coagulação. O estudo PROactive foi um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em 5238 doentes com T2DM e doença macrovascular documentada., Os indivíduos foram randomizados para placebo ou para 45 mg/dia de pioglitazona e de outro modo tratados de acordo com as normas orientadoras para hiperglicémia e factores de risco cardiovascular principais. O ponto final primário foi o tempo desde a aleatorização a um amplo conjunto de Pontos finais macrovasculares. A pioglitazona foi associada a uma redução de 10% no ponto final primário, mas a redução não foi estatisticamente significativa., No entanto, para o principal ponto final secundário, o tempo desde a aleatorização a qualquer causa de mortalidade, em não fatal (excluindo em silencioso) e acidente vascular cerebral, a terapêutica com pioglitazona foi associada a uma redução de 16%, a qual foi estatisticamente significativa. A análise e discussão subsequentes deste ensaio, tecnicamente negativo e com algumas falhas, tem sido extensa e sustenta a noção de que a terapêutica com pioglitazona está associada a reduções em acontecimentos cardiovasculares que são em grande parte responsáveis por melhorias na glicemia, lípidos e pressão arterial., Os benefícios foram em parte mitigados por um aumento da incidência de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema.769
O ensaio RECORD foi um estudo aberto que comparou o efeito da adição de rosiglitazona versus metformina ou sulfonilureia a doentes que tinham T2DM inadequadamente controlados com sulfonilureia ou metformina. Não houve diferença nas hospitalizações cardiovasculares ou morte.770 tem havido uma controvérsia sobre a possibilidade de a rosiglitazona estar associada a um excesso de em, Tendo alguns apelado à sua retirada do mercado.,Apesar de não existirem dados definitivos que provem esta alegação, esta resultou em mudanças drásticas no mercado, afastando-se do uso da rosiglitazona.
um segundo atributo das glitazonas que tem gerado grande entusiasmo é uma melhoria na dinâmica secretória de insulina em indivíduos com diabetes e IGT., Mais importante ainda, o ensaio ADOPT em doentes com diabetes precoce demonstrou uma menor taxa de insuficiência glicémica secundária em doentes tratados com rosiglitazona, comparativamente à metformina, e ambos apresentaram uma menor taxa de insucesso do que a gliburida; estes benefícios estavam correlacionados com índices de função das células beta.Vários ensaios demonstraram a notável eficácia das tiazolidinedionas para atrasar ou prevenir o desenvolvimento da diabetes, com uma magnitude superior à notificada para outros agentes antihiperglicémicos.,7
As glitazonas têm o melhor histórico no que diz respeito ao abrandamento da natureza progressiva da deterioração das células beta, o que pode ter implicações importantes para o prognóstico a longo prazo. Por outro lado, múltiplos efeitos adversos da classe suscitaram preocupações; estes efeitos incluem aumento de peso, retenção de líquidos e aumento do risco de fracturas ósseas. Estudos cuidadosos indicam que o aumento de peso resulta tanto da retenção de fluidos como da acumulação de gordura subcutânea (mas não visceral). Existe, de facto, uma redução na gordura visceral, na gordura hepática e na gordura intramiocelular., Portanto, tem sido argumentado que o ganho de peso observado com glitazonas pode não ter as mesmas consequências metabólicas negativas que são geralmente atribuídas ao excesso de peso e obesidade. No entanto, o ganho de peso é visto negativamente pela maioria dos pacientes e praticantes. Todos os pacientes prescritos glitazones devem ser aconselhados a redobrar esforços no estilo de vida para minimizar o ganho de peso.no que diz respeito ao edema, com precaução apropriada, quase ninguém deve interromper a terapêutica devido à retenção de líquidos., Os doentes com maior probabilidade de apresentarem edema são os tratados com insulina e os doentes com edema pré-existente. Assim, as mulheres, os doentes com excesso de peso e os doentes com disfunção diastólica ou insuficiência renal apresentam maior risco. É prudente ensinar os pacientes com edema pré-existente a avaliar o edema pré-menstrual em casa e sugerir que eles têm o hábito de verificar todas as noites., Se eles notarem um padrão de aumento do edema em casa, os pacientes podem ser instruídos a restringir a ingestão de sódio, para iniciar um diurético, ou para aumentar a sua dose diurética por alguma quantidade especificada por si só, conforme necessário.
no doente previamente edematoso e em doentes tratados com insulina, é prudente iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível de glitazona. Em 1 a 3 meses, se a resposta glicêmica foi inadequada e não se desenvolveu edema significativo, considere aumentar ainda mais a dose de glitazona, com a avaliação contínua expectante home para edema., A maioria dos doentes com edema ligeiro respondem a um diurético tiazídico ou espironolactona. Em doentes com edema mais extenso, é por vezes necessária terapêutica de associação com um diurético de ciclo diurético moderado.Notificações anedóticas sugerem que evitar agentes anti-inflamatórios não esteróides e bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinas podem reduzir a frequência de edema como um acontecimento adverso., Foi notificada retenção de líquidos até ao ponto de insuficiência cardíaca congestiva e anasarca; nos estudos pró-activos e de Registo, um excesso de aproximadamente 2% dos doentes tratados com glitazonas em doses elevadas requereu hospitalização por insuficiência cardíaca. Em alguns doentes, o edema é refractário à terapêutica diurética. O Edema resolve-se com uma redução da dose de glitazona são alguns doentes, mas alguns requerem interrupção do tratamento.uma preocupação de segurança mais recente no que respeita às tiazolidinedionas é a saúde óssea., Em estudos farmacoepidemiológicos e em ensaios aleatorizados e controlados, foram notificadas fracturas excessivas, principalmente em mulheres mais velhas. Enquanto os locais distais foram principalmente afectados nestes estudos, pequenos ensaios aleatórios e controlados identificaram perda de densidade óssea também na coluna lombar. Os estudos pré-clínicos sugerem que a activação do PPARy inibe a formação óssea desviando as células estaminais da linhagem osteogénica para a linhagem adipocítica., Não estão disponíveis dados relativos à prevenção ou gestão da perda óssea relacionada com as tiazolidinedionas, mas as medidas prudentes incluiriam, no mínimo, uma avaliação dos factores de risco e um rastreio adequado da densidade óssea.774
um papel inicial e universal para as tiazolidinedionas tem sido defendido por alguns devido aos seus efeitos nas células beta.,O uso de tiazolidinedionas no início da História natural da doença cria oportunidades máximas para os benefícios das células beta, e o risco de insuficiência cardíaca relacionado com a retenção de fluidos é também Menor; No entanto, o uso precoce também aumenta o potencial para consequências a longo prazo relacionadas com o aumento de peso e a perda de osso. Os esforços para melhorar a segurança através da criação de agentes com efeitos mais selectivos continuam.775