Identificar o nicho de controle de melanócitos diferenciação

palavra-chave

• stem cell factor (SCF)
• pigmentação do cabelo
• eixo do cabelo de células progenitoras
• folículo de cabelo de células-tronco
• cabelo matriz
• KROX20

os Melanócitos são células produtoras de pigmentos que protegem a pele epiderme de danos UV e dar cor aos cabelos., Para isso, os melanócitos produzem melanina, um pigmento que tem uma função dupla: absorve a luz UV e, assim, protege contra danos ao DNA induzidos pela radiação UV e atua como um necrófago antioxidante contra espécies de oxigênio reativo genotóxico (ROS) (Natarajan et al. 2014). A melanina é produzida em particular por organelas derivadas do endossoma chamadas melanossomas que, uma vez maduras, são transferidas para os queratinócitos epidérmicos próximos, induzindo pigmentação da pele e do cabelo (Mort et al. 2015)., A pigmentação do cabelo é devida à ação dos melanócitos residentes na matriz capilar que transferem melanossomas para as células progenitoras do eixo capilar, que por sua vez se diferenciam terminalmente para formar a estrutura capilar altamente queratinizada e pigmentada. Folículos capilares (HFs) ciclos alternativos de crescimento e degeneração ao longo da vida do animal (Blanpain e Fuchs 2009). Na epiderme do rato, os melanócitos diferenciados do HFs express c-Kit, O receptor da tirosina cinase para o factor das células estaminais (SCF) citoquina (Mort et al. 2015)., Estudos anteriores identificaram duas populações distintas de melanócitos com base na expressão de c-Kit: c-Kit+ melanócitos localizados no cabelo matriz e c-Kit− de melanócitos localizados ao redor da curvatura da área, a localização do HF e melanócitos células-tronco (Nishimura et al. 2002; Blanpain and Fuchs 2009). A manutenção dos melanócitos HF depende de células estaminais melanocitárias sem pigmentação C− Kit residentes na protuberância HF (Nishimura et al. 2002). Sinais específicos ativam as células estaminais melanocitárias para migrar para a matriz capilar e diferenciar-se em células produtoras de melanina., Entre as vias de sinalização mais bem caracterizadas que controlam as funções melanocitárias, a sinalização SCF/C-Kit activa a proliferação, migração e diferenciação de precursores melanocitários em células produtoras de pigmentos (Botchkareva et al. 2001). Ratos com uma mutação inactivante em C-Kit mostraram defeitos da cor do cabelo (Reith et al. 1990), e anticorpos monoclonais que bloqueiam a pigmentação do cabelo em bloco c-Kit durante pelo menos um ciclo capilar (Nishikawa et al. 1991; Botchkareva et al. 2001; Yoshida et al. 2001; Nishimura et al., 2002), apoiando a importância da via sinalizadora SCF/C-Kit para a proliferação, diferenciação e pigmentação do eixo do cabelo.

apesar da função bem caracterizada da via sinalizadora SCF/C-Kit na regulação da diferenciação melanocitária, a fonte celular de SCF e o nicho envolvido na diferenciação melanocitária e pigmentação do cabelo permanecem evasivos. In this issue of Genes & Development, Liao et al., (2017) report the identification of the progeny of hair shaft progenitors expressing the transcription factor Krox20 as the source of Scf required for melanocyte differentiation and forming the nicho required for hair pigmentation (Fig. 1).

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a Figura 1. o nicho da pigmentação do folículo piloso., Durante a maturação dos melanócitos, os precursores dos melanócitos migram de seu nicho de células-tronco bulge para o compartimento da matriz capilar. Na matriz, os precursores do eixo do cabelo (em verde) geram um nicho de diferenciação melanocitária produzindo SCF (em azul). Os precursores melanocitários (em amarelo) são ativados pelo CCAH e diferenciam-se no compartimento superior da matriz capilar, delimitados pela linha de Auber. Os melanócitos diferenciados (em amarelo com contorno vermelho) transferem os seus melanossomas para o pigmento dos precursores do eixo do cabelo (em verde)., Enquanto recebia melanina, os precursores do eixo do cabelo pigmentado (em castanho) diferenciam-se para formar o eixo do cabelo pigmentado. Ao prejudicar a produção de SCF em precursores de veios de cabelo, os investigadores mostraram o bloqueio da diferenciação melanocitária na matriz, resultando na falta de pigmentação do veios de cabelo.

Liao et al., (2017) descobriu que a condicional knockout (cKO) do Scf (Scf-fl/GFP) no Krox20 de células derivadas das linhagens usando um constitutivamente expresso CRE recombinase sob o controle do Krox20 promotor (Krox20CRE) faz com que o pós-parto prematuro cabelo grisalho começando ∼2 mo. As Krox20 is expressed in different lineages in the skin, including Schwann cells and HF queratinocytes (Gambardella et al. 2000), os investigadores utilizaram diferentes ratos CRE para eliminar o Scf de forma independente nestas diferentes linhagens., A eliminação de Scf em células de Schwann ou melanócitos não tem efeito na pigmentação do cabelo, descartando que a fonte de SCF que promove a pigmentação do cabelo está vindo dessas linhagens. No entanto, a exclusão do Scf usando K14Cre ratos, que atinge todos os queratinócitos durante a fase inicial da epiderme desenvolvimento, induz uma completa perda de pigmentação na primeira onda de HF morfogênese, apoiando a noção de que Scf expressão em queratinócitos é necessária para induzir a pigmentação do cabelo em um não-celular-forma autónoma.,

para obter uma melhor visão sobre quais as subpopulações celulares específicas dentro da epiderme da pele são responsáveis pela pigmentação do cabelo, os investigadores realizaram uma análise temporal cuidadosa do rastreio da linhagem Krox20 usando os ratos krox20cre/Rosa26-LacZ. Eles descobriram que no dia pós-natal 0 (P0)/P2, Krox20CRE marca a parte superior do HF, correspondente ao infundibulum que liga o HF à epiderme interfolicular., Mais tarde, durante o desenvolvimento pós-natal em torno de P12, Krox20CRE, além disso marca a bainha de raiz externa (ORS) células e as células da matriz e precórtex, que dão origem ao eixo de cabelo terminalmente diferenciado. Relativamente tardia expressão de Krox20 durante a primeira onda de HF morfogênese explica a discrepância temporal aparência do cabelo grisalho fenótipo entre K14CRE Scf cKO ratos, que começa na primeira onda de cabelo formação, considerando que o início de cabelo grisalho fenótipo aparece durante o segundo ciclo do cabelo na Krox20CRE Scf cKO ratos.,

usando ratos repórteres Scf-GFP combinados com krox20-CRE/Rosa26-LacZ lineage tracing, Liao et al. (2017), de forma convincente, mostrou que o Fcp é expressa no eixo do cabelo células e não no RUP células, sugerindo fortemente que o Krox20+derivada eixo do cabelo células são a principal fonte de Scf em ratos adultos e constituem o nicho para a pigmentação do cabelo., Consistente com esta noção, sobreexpressão de Scf usando K14-Scf ratos transgênicos—que se expressou de membrana acoplado Scf em todos os K14-expressão de células, abrangendo os queratinócitos basais do interfollicular a epiderme e a todos os superiores e inferiores RUP células, mas não o cabelo matriz e o eixo do cabelo células—falha para resgatar o cabelo grisalho fenótipo em K14CRE e Krox20CRE Scf cKO ratos.

para determinar se a deleção Scf prejudica a manutenção, migração ou diferenciação dos melanócitos, Liao et al. (2017) investigou a presença e diferenciação de melanócitos no HF na ausência de CCAH., O Dct, um marcador de melanócitos, está completamente ausente nos ratos cKO K14CRE/Scf e fortemente reduzido nos ratos CKO Krox20CRE/Scf no HF inferior, incluindo a matriz capilar e o eixo capilar, apoiando o papel essencial do SCF na promoção da expressão Dct nos melanócitos. Em ratinhos de tipo selvagem, o C-Kit marca melanócitos maduros (matriz superior e eixo do cabelo) e imaturos (matriz inferior)., Curiosamente, na ausência de SCF em todos os epidérmica linhagens (K14CRE/Scf cKO), diferenciados c-Kit+ melanócitos estavam completamente ausentes na diferenciados melanócitos compartimento, enquanto que os imaturos c-Kit+ melanócitos precursores foram afetados pela ausência de Scf, demonstrando que o Fcp é necessário para melanócitos terminal de diferenciação, mas não tem papel essencial na promoção da sobrevivência e migração de melanócitos a partir de seus precursores bojo nicho para a matriz de trânsito de amplificação do compartimento.,

Em conclusão, este estudo caracteriza completamente o nicho e a fonte de Scf necessária para a pigmentação HF e demonstra que as células do eixo do cabelo são a principal fonte de Scf que é necessária para a diferenciação terminal de melanócitos., Em estudos futuros, será importante continuar a caracterizar os mecanismos moleculares que regulam a manutenção de melanócitos células-tronco dentro de seu bojo de nicho, e os sinais que ativam estas células a cada rodada do ciclo do cabelo e regular a migração inicial e expansão dos melanócitos precursores antes que eles atinjam o recém-descoberto eixo do cabelo nicho que promove a sua maturação final.

• © 2017 Zocco e Blanpain; Publicado por Cold Spring Harbor Laboratory Prima