us Pharm. 2016;41(12):38-41.
acetaminofeno (conhecido como paracetamol na Europa) é um dos medicamentos orais mais usados para a dor e redução da febre. Ao contrário dos medicamentos anti-inflamatórios não esteroides típicos, o acetaminofeno tem apenas um pequeno efeito na actividade da ciclo-oxigenase tecidular e parece produzir analgesia através do aumento dos limiares de dor, talvez através da inibição da Via do óxido nítrico que é activada por muitos receptores neurotransmissores da dor., Se utilizado em doses terapêuticas adequadas, o acetaminofeno tem um excelente perfil de segurança; no entanto, o seu principal efeito secundário é a hepatotoxicidade, que pode ocorrer após sobredosagem ou mau uso. Isto porque o acetaminofeno é metabolizado no fígado. Nos Estados Unidos, a toxicidade do acetaminofeno é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda e a segunda causa mais comum de insuficiência hepática que requer transplante.1
a sobredosagem com acetaminofeno é também conhecida como envenenamento por acetaminofeno., A Associação Americana de Centros De Controle de veneno chama acetaminofeno um dos fármacos mais comuns associados com envenenamento intencional e não intencional e toxicidade.1 para a maioria das pessoas, é seguro tomar 4.000 mg (4 g) de acetaminofeno dentro de um período de 24 horas. Pode ocorrer sobredosagem acidental quando uma pessoa toma demasiada acetaminofena porque a dor ou febre não diminui após a dose recomendada, ou quando uma pessoa toma demasiados medicamentos diferentes contendo acetaminofeno. Estes incluem comprimidos para dormir e medicamentos para a constipação comum, gripe, e alergias., Além disso, com pílulas de libertação prolongada, o acetaminofeno permanece no corpo por um longo período de tempo.2
The 2014 annual report of the American Association of Poison Control Centers ‘ National Poison Data System noted 50,396 single exposures to acetaminophen alone and 22,951 single exposures to acetaminophen in combination with other drugs. A exposição ao acetaminofeno por si só resultou em 65 mortes, e as combinações de acetaminofeno resultaram em 42 mortes.Este artigo irá rever brevemente a história, o perfil de segurança, a apresentação clínica e o tratamento da intoxicação por acetaminofeno.,
história e perfil do acetaminofeno
quando o acetaminofeno foi introduzido no mercado DOS EUA em 1947, ele estava disponível apenas por prescrição. Em 1960, seu status foi alterado para OTC. In 2011, an IV formulation of acetaminophen was approved in the U. S. for inpatient adults and children aged >2 years.1
acetaminofeno, ou N-acetil-p-aminofenol (APAP), está disponível em mais de 200 OTC e medicamentos sujeitos a receita médica sob diferentes marcas ou nomes comerciais., O acetaminofeno encontra-se disponível em várias formas, tais como Elixires, suspensões, comprimidos (dissolvíveis e mastigáveis), tampões, cápsulas e supositórios rectais parafínicos com base em parafina. Nos EUA, > 25 bilhões de doses são vendidas anualmente sob a forma de 325 mg e 500 mg comprimidos de libertação imediata e 650 mg de produtos de libertação prolongada comercializados para o tratamento da artrite. As formulações combinadas, tais como hidrocodona-acetaminofeno e oxicodona-acetaminofeno, são consideradas substâncias regulamentadas e requerem receita médica.,3
acetaminofeno é um dos medicamentos mais usados para a dor e redução da febre em crianças. Isto deve-se, em parte, à contra-indicação da aspirina em doentes pediátricos (síndrome de Reye). O acetaminofeno é rápida e completamente absorvido do tracto gastrointestinal (GI).pode ocorrer sobredosagem com acetaminofeno em qualquer idade. Em crianças com idade <1 ano, pode resultar quando um cuidador administra doses incorretas de medicamentos contendo acetaminofeno. Envenenamento acidental também pode ocorrer em crianças pequenas e crianças com acesso não supervisionado a medicamentos., Embora a toxicidade do acetaminofeno seja particularmente comum em crianças, a maioria dos casos graves e fatais ocorreram em adultos.3-5
em uma tentativa de reduzir o potencial de toxicidade acetaminofena nos EUA, uma série de alterações regulamentares farmacêuticas foram introduzidas. Em 2009, a FDA exigiu que a informação relativa ao risco de hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno fosse fornecida com medicamentos contendo APAP não sujeitos a receita médica e não sujeitos a receita médica. Além disso, a FDA considerou diminuir a dose máxima diária recomendada.,3 Finalmente, em janeiro de 2014, a FDA emitiu um comunicado aconselhando que a combinação de analgésicos contendo >325 mg de acetaminofeno por comprimido, cápsula ou outra forma de dosagem já não é prescrita devido ao risco de lesão hepática.A investigação mostra que o acetaminofeno pode também causar afecções cutâneas potencialmente fatais, tais como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e pustulose exantematosa aguda generalizada., Por esta razão, a FDA aconselhou Em agosto de 2013 que qualquer pessoa que tenha uma reacção cutânea, como o desenvolvimento de uma erupção cutânea ou blister, enquanto estiver a tomar acetaminofeno deve parar de utilizar o medicamento e procurar cuidados médicos imediatos.3,5
Padrão e Tóxico do Paracetamol em Doses
Para crianças com idade <12 anos e/ou peso <50 kg, a dose diária máxima é de 75 mg/kg, com dose recomendada de 10 a 15 mg/kg a cada 4 a 6 horas, conforme necessário, e não mais do que cinco doses por um período de 24 horas., Devido às diferenças de absorção, a dose de recto-supositório à base de peso para crianças é superior (15-20 mg/kg por dose) e utiliza o mesmo intervalo de tempo que para o acetaminofeno oral.5
Em adultos, a dose tóxica mínima de acetaminofeno como uma única ingestão é de 7,5 a 10 g; a ingestão aguda de >150 mg/kg ou 12 g de paracetamol em adultos é considerada uma dose tóxica e traz um alto risco de danos no fígado., Em crianças saudáveis com idade entre 1 e 6 anos, a dose tóxica mínima de acetaminofeno numa única ingestão é de 150 mg/kg e a ingestão aguda de ≥250 mg/kg representa um risco significativo de hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno.As crianças que ingerem>350 mg / kg e não forem adequadamente tratadas apresentam um risco elevado de hepatotoxicidade grave.5
apresentação clínica e resultados laboratoriais
porque os sintomas clínicos de toxicidade em órgãos finais não se manifestam até 24 a 48 horas após a ingestão aguda, a maioria dos doentes com sobredosagem com acetaminofeno será assintomática inicialmente., Isso faz com que o tempo de ingestão, a quantidade e a formulação de acetaminofeno ingerido extremamente importante para o diagnóstico de toxicidade hepática.3,5
As manifestações clínicas da toxicidade do acetaminofeno são tipicamente divididas em quatro fases. Ver Quadro 1 para um resumo destas fases. Os resultados laboratoriais podem variar de acordo com o grau de hepatotoxicidade.3,5
Fisiopatologia
o Paracetamol é metabolizado principalmente por conjugação no fígado para não tóxico, solúvel em água, compostos que são eliminados na urina., Em caso de sobredosagem ou quando a dose diária máxima é excedida durante um período prolongado, o metabolismo por conjugação torna-se saturado, e o excesso de APAP é oxidatively metabolizado pelas enzimas CYP 2E1, 1A2, 2A6, e 3A4 para o hepatotóxicos reativa metabólito N-acetil-p-benzoquinona imine (NAPQI).5,6
NAPQI tem uma semi-vida extremamente curta e é rapidamente conjugado com glutationa, um doador de sulfidril, e depois excretado por via renal., Sob condições de formação excessiva de NAPQI ou uma redução aproximada de 70% nas reservas de glutationa, NAPQI liga-se covalentemente aos grupos cisteinil sulfidril de proteínas hepatocelulares, formando adutos proteicos de NAPQI. Segue-se uma cascata de lesões oxidativas e disfunção mitocondrial, e a resposta inflamatória subsequente propaga lesões hepatocelulares e morte.Por conseguinte, a produção de NAPQI, para além de uma reserva adequada de glutationa conjugada no tecido hepático, está associada a danos hepatocelulares, necrose e insuficiência hepática.,Teoriza-se que o antídoto para o envenenamento por acetaminofeno, A N-acetilcisteína (NAC), funcione através de vários mecanismos de protecção. Como NAC é um precursor da glutationa, aumenta a concentração de glutationa disponível para a conjugação de NAPQI. A ESAN também aumenta a conjugação de sulfato de APAP não-metabolizado, funciona como um anti-inflamatório e antioxidante, e tem efeitos positivos inotrópicos.6
além disso, a ESAN aumenta as concentrações locais de óxido nítrico e promove o fluxo sanguíneo microcirculatório, aumentando o fornecimento local de oxigénio aos tecidos periféricos., Os efeitos microvasculares da terapêutica com a ACN estão associados a uma diminuição da morbilidade e mortalidade, mesmo quando a ACN é administrada em caso de hepatotoxicidade estabelecida.5
NAC é hepatoprotecção máxima quando administrado no período de 8 horas após a ingestão aguda de acetaminofeno. Quando indicado, no entanto, a ACN deve ser administrada independentemente do tempo decorrido desde a sobredosagem. A terapêutica com CAN demonstrou diminuir as taxas de mortalidade em doentes com insuficiência hepática tardios, mesmo na ausência de níveis séricos mensuráveis de APAP.,6 diagnóstico
diagnóstico
a avaliação de uma sobredosagem com acetaminofeno por via intravenosa é semelhante à de uma sobredosagem por via oral.Uma vez que a terapêutica anticotal é mais eficaz quando iniciada nas 8 horas seguintes à ingestão, é importante obter uma história precisa do(s) tempo (s) de ingestão, da quantidade de acetaminofeno e da formulação de acetaminofeno ingerido. Isto reduzirá o risco de hepatotoxicidade.2
a base para o diagnóstico e tratamento da sobredosagem com acetaminofeno é a concentração sérica de acetaminofeno., Isto é útil mesmo na ausência de sintomas clínicos, porque estes sintomas são retardados. O nomograma Rumack-Matthew prevê uma possível hepatotoxicidade após ingestões únicas e agudas de acetaminofeno.,asa análises são recomendados para facilitar o diagnóstico:
• fosfatase Alcalina
• tempo de Protrombina e a razão normalizada internacional
• os níveis de Glicose
• Renal-estudos de função (azoto da ureia no sangue, creatinina)
• Lipase e amilase (em dor abdominal)
• Salicilato de nível (em pacientes com suspeita de coingestants)
• sangue Arterial de gás e de amônia (na clinicamente comprometidos pacientes)
• Soro níveis de amônia e tomografia computadorizada do cérebro em pacientes com deficiência mental-mudanças de estado
Farmacocinética: paracetamol Ingerida é rapidamente absorvido no estômago e intestino delgado., A concentração sérica atinge os picos 1 a 2 horas após a ingestão. Os níveis terapêuticos são de 5 a 20 mcg / mL (33-132 µmol/L). Os níveis plasmáticos máximos ocorrem no período de 4 horas após a ingestão de uma sobredosagem de uma preparação de libertação imediata. A ingestão de uma formulação de libertação prolongada de acetaminofeno pode resultar na obtenção de níveis séricos máximos >4 horas após a ingestão.Geralmente, a semi-vida de eliminação do acetaminofeno é de 2 horas (intervalo de 0, 9-3, 25 horas). Em doentes com disfunção hepática subjacente, a semi-vida pode durar até 17 horas após a ingestão.,
tratamento
a abordagem de Avaliação e tratamento de uma sobredosagem com acetaminofeno por via intravenosa é semelhante à de uma sobredosagem por via oral.A maioria dos departamentos de emergência começa com agentes de descontaminação GI imediatamente após a ingestão. O carvão activado é administrado se o doente estiver alerta e apresentar no prazo de 1 hora após a ingestão. O carvão activado por via Oral adsorve rapidamente o acetaminofeno.Este descontaminante GI pode produzir um benefício significativo no tratamento se administrado no prazo de 1 hora após a ingestão, ou mais tarde se a ingestão envolver um agente que atrasa o esvaziamento gástrico ou retarda a motilidade da GI., Os doentes com concentrações de acetaminofeno abaixo da linha” possível ” para hepatotoxicidade no nomograma Rumack-Matthew podem ser descarregados após serem clinicamente eliminados.9
O nomograma Rumack-Matthew (ou, nomograma de acetaminofeno-toxicidade) traça a concentração sérica de acetaminofeno contra o tempo desde a ingestão para prever uma possível toxicidade hepática, bem como permitir ao clínico decidir se deve prosseguir com o tratamento com ácido acetilsalicílico. Trata-se de um gráfico logarítmico que começa não directamente pela ingestão, mas a partir de 4 horas após a ingestão, Após se considerar provável que a absorção esteja completa., Este nomograma permite a gestão atempada de sobredosagem com acetaminofeno. Geralmente, uma concentração sérica de APAP plasmática de 140-150 mcg/mL às 4 horas após a ingestão indica a necessidade de tratamento com NAC.7, 10 NAC é aproximadamente 100% hepatoprotector quando administrado no prazo de 8 horas após uma ingestão aguda de acetaminofeno. A ACN é aprovada tanto para administração oral como para administração intravenosa.
NAC Oral: o regime aprovado pela FDA para a administração oral de NAC (Mucomyst) é o seguinte: diluir a solução a 20% 1:3 com cola, sumo de laranja ou outra bebida suave para preparar uma solução a 5%., Utilizar no prazo de 1 hora após a preparação para um tratamento total de 72 horas.
IV NAC: a formulação IV de NAC (Acetadote) é actualmente utilizada em muitos departamentos de emergência para o tratamento da ingestão de acetaminofeno. É preferível utilizar a formulação IV da ACN se o doente não for capaz de tolerar a ACN oral devido à emese refractária à utilização adequada de antieméticos.11
solução para injecção IV: para a dose de carga, diluir 150 mg / kg (máximo 15 g) em 5% de dextrose em água (D5W) 200 mL e administrar por perfusão durante 60 minutos., Para a segunda dose, diluir 50 mg/kg (máximo 5 g) em D5W 500 mL e administrar por perfusão durante 4 horas. Para a terceira dose, diluir 100 mg / kg (máximo 10 g) em D5W 1.000 mL e administrar por perfusão durante 16 horas. Para evitar sobrecarga de líquidos em doentes com peso
40 kg e naqueles que requerem restrição de fluidos, diminuir proporcionalmente o volume de D5W e descartar a porção não utilizada.Transplantação hepática: em hepatotoxicidade grave que conduz à progressão para insuficiência hepática, o transplante hepático é o último recurso.,
conclusão
acetaminofeno pode ser fatal em caso de sobredosagem, mas muitas pessoas subestimam os potenciais perigos deste medicamento. A dose terapêutica é de 10 a 15 mg/kg por dose em crianças e de 325 a 1.000 mg por dose em adultos, com uma dose diária máxima recomendada de 80 mg / kg em crianças ou de 4 g em adultos. A dose tóxica varia entre os indivíduos, mas é improvável que a toxicidade resulte de uma dose única de
150 mg/kg numa criança ou de 7, 5 g a 10 g num adulto.,
As manifestações iniciais de envenenamento por acetaminofeno são frequentemente ligeiras e não especificas e não prevêem de forma fiável hepatotoxicidade subsequente. O acetaminofeno é rápida e completamente absorvido pelo tracto gastrointestinal. Concentrações séricas pico entre 30 minutos e 2 horas após uma dose terapêutica oral. A hepatite induzida pelo acetaminofeno é aguda no início e progride rapidamente. Por conseguinte, a medição da concentração sérica de acetaminofeno é crítica sempre que se suspeita de sobredosagem.,
o risco de toxicidade é melhor previsto relacionando o tempo de ingestão com a concentração sérica de acetaminofeno. As concentrações séricas terapêuticas variam entre 10 mcg/mL e 20 mcg/mL. Após uma única sobredosagem aguda de uma preparação de libertação imediata, deve ser retirada uma concentração sérica de acetaminofeno 4 horas após a ingestão notificada. Se a ingestão ocorreu > 4 horas antes da apresentação, a concentração deve ser retirada imediatamente. O nível deve ser avaliado, de acordo com o nomograma Rumack-Matthew, para determinar a necessidade de tratamento com a ESAN.,