H&O Por que é tão importante ter novos tratamentos para pacientes com metástases cerebrais em melanoma?Melanoma HT é altamente curável quando se apresenta em seus estágios iniciais, mesmo se se espalhou para os gânglios linfáticos locais. Torna-se muito mais difícil de tratar quando metástase., O risco para o desenvolvimento de metástases cerebrais é extremamente elevado no melanoma; estes são mais prováveis de ocorrer no melanoma do que em qualquer outra neoplasia sólida comum. Entre 30% e 40% dos pacientes com um diagnóstico de melanoma metastático têm uma metástase cerebral no momento do diagnóstico, e até 80% dos pacientes com melanoma metastático têm uma metástase cerebral na hora da morte. quando os tumores começam a crescer no cérebro, podem causar inchaço e pressão que afectam a função neurológica., Podem desenvolver—se dores de cabeça, entorpecimento, fraqueza ou dificuldade em falar ou engolir—sintomas semelhantes aos de um acidente vascular cerebral. Os sintomas são bastante debilitantes e afetam significativamente o desempenho das pessoas. Se não for tratado adequadamente, os doentes com melanoma e metástases cerebrais têm uma sobrevivência média de apenas 4 a 5 meses. Qual é o tratamento padrão para doentes com melanoma com metástases cerebrais?
HT o padrão habitual de cuidados para estes doentes é o tratamento local (cirurgia ou radiação) seguido de terapêutica sistémica., A cirurgia é geralmente a melhor escolha para metástases grandes, sintomáticas, especialmente aqueles que apresentam hemorragia intratumoral. A radiocirurgia estereotáxica (SRS) é uma forma altamente eficaz de terapia de radiação que oferece um controle significativo de metástases cerebrais. A principal desvantagem da SRS é que ela trabalha apenas para as lesões que são alvo; ela não ajuda com lesões em outros lugares no cérebro ou fora do cérebro. A grande maioria dos pacientes que apresentam metástases cerebrais—aproximadamente 90%—têm doença dentro e fora do cérebro., Como resultado, a maioria deles também recebe tratamento sistêmico consistindo em imunoterapia, terapia direcionada, outros agentes, ou uma combinação. a radiação do cérebro inteiro é por vezes utilizada para doentes com metástases cerebrais num esforço para fornecer paliação, Embora produza declínio cognitivo. No entanto, um recente estudo australiano de Hong e colegas, publicado no Journal of Clinical Oncology em 2019, descobriu que a radiação do cérebro inteiro não produz benefícios clínicos em termos de controle intracraniano distante, sobrevivência ou preservação do status de desempenho., Estes dados, que também foram apresentados na reunião anual de 2019 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), confirmaram o que muitos de nós pensamos há muito tempo. que abordagens experimentais estão a ser utilizadas em doentes com metástases cerebrais?
HT a maioria dos ensaios clínicos no melanoma realizados nos últimos 10 anos excluiu especificamente doentes com metástases cerebrais, a não ser que tivessem sido submetidos previamente a cirurgia ou radiação e tivessem uma doença estável durante pelo menos 4 semanas., Nos últimos anos, contudo, alguns ensaios foram concebidos para analisar especificamente os doentes com metástases cerebrais.vários ensaios analisaram a utilização de terapêutica orientada com um único agente, tais como o inibidor da BRAF dabrafenib (Tafinlar, Novartis) ou vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Estes agentes demonstraram diminuir as metástases cerebrais em aproximadamente 40% dos doentes, embora não tenham demonstrado melhorar a sobrevivência sem progressão para além dos 4 meses. Combinar estes agentes é ainda mais eficaz., O COMBI-MB de avaliação (Estudo para Avaliar o Tratamento de Dabrafenib Mais Trametinib em Indivíduos Com Mutação BRAF-Positivo o Melanoma, Que Tem Metástase para o Cérebro), mostrou que a combinação de dabrafenib e o trametinib (Mekinist, Novartis) foi capaz de reduzir intracraniana doença em 58% dos pacientes com BRAF V600E–positivos, assintomáticos melanoma metástases cerebrais, sem a anterior locais cérebro terapia, e um Eastern Cooperative Oncology Group desempenho de status de 0 ou 1. Isto é bastante impressionante para o tratamento de drogas sozinho, sem radiação., Um achado interessante foi que a sobrevivência livre de progressão entre os pacientes com doença no cérebro foi metade (aproximadamente 5 meses) do que estamos acostumados a ver entre os pacientes com doença fora do cérebro (aproximadamente 10 meses). Isto foi preocupante porque queremos ser capazes de fazer um trabalho tão bom intracranialmente como extra-craniano. outra abordagem que está a ser estudada é a imunoterapia., Estudos descobriram que a única agente da terapia com o ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), ou nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), é seguro para o cérebro, o que significa que não causa aumento do inchaço cerebral ou inesperadas grande toxicidade. A taxa de resposta intracraniana nos estudos destes fármacos foi de aproximadamente 20%. O estudo nivolumab, realizado por longos e colegas, incluiu um grupo de doentes que receberam nivolumab mais ipilimumab, e estes doentes apresentaram uma taxa de resposta intracraniana de 46%., Em todos os casos, os doentes que responderam tiveram uma resposta muito durável.,
Em Xeque-mate 204 (Um Experimentais Imuno-terapia Estudo para Avaliar a Segurança e Eficácia em Pacientes Com Melanoma Que se Espalhou para o Cérebro, Tratados Com Nivolumab em Combinação Com o Ipilimumab, Seguido por Nivolumab por Si só), de uma fase 2 estudo da combinação da imunoterapia com nivolumab mais ipilimumab que nós publicado no New England Journal of Medicine, em 2018, encontramos um 57% taxa de intracraniana resposta e a mesma taxa de extracranial de resposta entre 94 pacientes com melanoma metastático após um seguimento médio de 14 meses. Estas respostas também foram duráveis., Esta pesquisa indica que a imunoterapia combinada é o melhor tratamento sistêmico que temos agora para pacientes com metástases cerebrais. o que torna a resposta intracraniana muito melhor com imunoterapia combinada do que com imunoterapia de agente único?
ht que é algo que ainda estamos trabalhando para entender. É possível que a combinação permita a geração de mais células T, que por sua vez são capazes de permear a barreira sangue-cérebro., são certos doentes com metástases cerebrais mais susceptíveis de beneficiar da imunoterapia?descobrimos que os pacientes com doença cerebral assintomática são os que fazem o melhor com a imunoterapia. Pacientes cujos tumores expressam o ligando de morte programado 1 (PD-L1) parecem ter uma resposta ligeiramente melhor, mas qualquer diferença é pequena. Um achado importante que vimos em nosso estudo é que os pacientes não responderam à imunoterapia se eles estavam em corticosteroides na época em que a terapia foi iniciada., Num seguimento subsequente do nosso estudo que apresentei na reunião anual da ASCO em 2019, apenas 1 dos 11 doentes tratados com corticosteróides respondeu à imunoterapia. Sabemos que os corticosteróides suprimem o sistema imunitário, de modo que os seus efeitos estão em desacordo com os da imunoterapia, mas esperávamos que a combinação de nivolumab e ipilimumab fosse suficientemente potente para ultrapassar este problema. Infelizmente, não foi esse o caso.
H&o qual é o papel potencial de combinar imunoterapia com radiação ou SRS para metástases cerebrais?,
HT que é um campo de investigação muito ativo. Eu acho que essas combinações têm o potencial de fornecer um monte de valor. Todas as provas sugerem que combinar tratamento sistémico com radiação é uma boa ideia. O que não sabemos é o momento ideal e a sequência. Devemos começar com imunoterapia e depois adicionar radiação, ou devemos começar com radiação e depois adicionar imunoterapia? Algumas evidências retrospectivas sugerem que a administração de imunoterapia em primeiro lugar faz mais sentido, mas ainda estamos à espera de alguns dados prospectivos., Sei que um grupo está a trabalhar nesta questão, mas os resultados não estarão disponíveis tão cedo. existe risco de necrose por radiação ou outros efeitos secundários únicos com estes tratamentos?algumas evidências de estudos retrospectivos sugerem que as taxas de necrose da radiação são ligeiramente mais elevadas com combinações de imunoterapia do que com outras, mas estes dados são altamente conflitantes. O meu grupo publicou dados que não revelam um risco acrescido, ao passo que outros grupos descobriram o contrário., Então eu diria que é uma pergunta sem resposta com imunoterapia. Um aumento na necrose da radiação não parece ser um problema com terapia orientada.não vimos outros efeitos secundários únicos com imunoterapia ou terapia orientada mais radiação, tais como o aumento da toxicidade neurológica. Sabemos que o edema cerebral pode ocorrer com imunoterapia, e estávamos preocupados que veríamos uma taxa muito alta disso em nosso estudo de combinação, mas a taxa acabou sendo inferior a 5%, e o edema cerebral foi muito fácil de administrar com corticosteróides., Um ponto importante é que o tratamento de pacientes com corticosteróides não parece diminuir a eficácia da imunoterapia se os corticosteróides são usados mais tarde no tratamento, para lidar com a toxicidade. Os corticosteróides parecem afectar os resultados apenas se estiverem presentes no momento em que a imunoterapia é iniciada.
H&O Como seleccionar o melhor tratamento para doentes com metástases cerebrais e mutações BRAF?
HT ainda acho que a imunoterapia dupla é a melhor opção para esses pacientes., Se a doença progride após esta abordagem, você pode voltar para a terapia orientada como tratamento de segunda linha, porque os efeitos são menos duráveis do que aqueles com imunoterapia. Além disso, estamos agora a realizar ensaios com trigêmeos que consistem em imunoterapia e Terapia orientada., No 2019 reunião anual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), Isabel Burton do nosso grupo no MD Anderson relatou em uma fase 2 estudo chamado TRIDeNT (Um Estudo de Fase II o Trio Combinação de Dabrafenib, Nivolumab, e o Trametinib em Pacientes Com Melanoma Metastático), no qual utilizou-se uma combinação de nivolumab, dabrafenib e o trametinib em 26 pacientes BRAF-mutantes, irressecável melanoma metastático. Descobrimos que com esta combinação, pacientes com metástases cerebrais fizeram tão bem quanto pacientes que não fizeram., Achamos que trigémeos podem ser uma boa opção para os pacientes.alguma vez viu um efeito abcopal com radiação para o cérebro?eu vi um par de pacientes que tiveram 1 ou 2 lesões no cérebro e estavam em imunoterapia, e quando eles foram submetidos a irradiação cerebral nós vimos a doença extracraniana responder—isto é semelhante a um efeito abcopal. Não é algo que ocorre muitas vezes e não podemos planejar que isso aconteça, mas estamos felizes quando vemos isso.
H&O Que estudos adicionais estão em curso ou planeados?,neste momento, estamos a seguir várias linhas de investigação. Em primeiro lugar, estamos a tentar manter a eficácia observada com nivolumab e ipilimumab enquanto reduzimos a toxicidade; uma abordagem é utilizar doses mais baixas. Neste momento, estamos a estudar uma combinação de dose mais baixa de ipilimumab com pembrolizumab.em segundo lugar, estamos a estudar combinações de terapia direccionada e imunoterapia, como acabei de mencionar com TRIDeNT. Uma das outras combinações que estamos estudando é nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), e binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,em terceiro lugar, estamos a olhar para novas combinações de Terapia orientada. Um ensaio que me entusiasma especialmente é o estudo POLARIS (um ensaio multicêntrico, aberto, aleatorizado, de Encorafenib + Binimetinib que avalia uma dose padrão e um regime de dose elevada em doentes com metástase cerebral do Melanoma mutante do BRAFV600) de encorafenib e binimetinib. Estes agentes são semelhantes ao dabrafenib e trametinib, mas são mais bem tolerados, por isso gostaríamos de ver se o aumento da dose será útil em doentes com metástases cerebrais., em quarto lugar, ainda estamos trabalhando para identificar as melhores opções para pacientes que são sintomáticos e para aqueles que estão em tratamento com corticosteróides. em relação aos ensaios de Fase 3, espero que as empresas farmacêuticas e os investigadores comecem a incluir doentes com metástases cerebrais, em vez de realizarem estudos separados de Fase 2 e 3 para eles. Todas as evidências que vimos foram muito convincentes de que é seguro tratar pacientes com metástases cerebrais, e eles podem fazer tão bem quanto pacientes que não têm metástases cerebrais.,
H & O Há alguma coisa que você gostaria de adicionar?
ht ainda há muito progresso a ser feito para esta população. Estamos atualmente em um lugar onde estamos apenas tentando confirmar que as coisas que funcionam fora do cérebro também funcionam dentro do cérebro. Um de nossos objetivos para o futuro é ser muito mais deliberado sobre o que é único sobre o cérebro, em vez de apenas mostrar que podemos traduzir o benefício extracranial de várias combinações para o cérebro., Queremos desenvolver estudos que são especificamente concebidos para atingir o microambiente tumoral específico do cérebro e vias potencialmente específicas do cérebro.o Dr. Tawbi recebeu apoio financeiro da Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array e GlaxoSmithKline.Leituras Sugeridas ClinicalTrials.gov um ensaio multicêntrico, aberto, aleatorizado, de encorafenib + binimetinib para avaliação de uma dose padrão e de um regime de dose elevada em doentes com metástase cerebral do melanoma mutante do BRAFV600 (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identificador: NCT03911869., Acessado Em 21 De Novembro De 2019. Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Terapia de radiação do cérebro inteiro adjuvante em comparação com a observação após tratamento local de metástases cerebrais do melanoma: um ensaio de fase III multicêntrico e aleatorizado. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combinação de nivolumab e ipilimumab ou nivolumab isoladamente em metástases cerebrais melanomas: um estudo multicêntrico randomizado de Fase 2. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.