Resumo
O significado de hyperketonemia em adultos com diabetes apresentar ao departamento de emergência com doença aguda, e não devido a um diabético hyperglycemic de emergência, não tem sido bem caracterizada., Os doentes adultos com diabetes que se apresentaram ao serviço de emergência com níveis de gás venoso no sangue e de beta-hidroxibutirato medidos enquanto no serviço de emergência foram avaliados retrospectivamente quanto à relação entre o BHB e os resultados clínicos. Durante 6 meses, 404 doentes com diabetes apresentaram pelo menos um nível de beta-hidroxibutirato medido no serviço de emergência. Houve 23 admissões para cetoacidose diabética (DKA) ou estado hiperosmolar. Dos restantes, 58 doentes apresentaram uma beta -; este grupo apresentou uma glucose mais elevada na apresentação (19, 0 (8, 8) versus 10, 4 (9).,9) mmol/L), maiores valores de HbA1c (8.8 (5.4) versus 8.0 (3.3)%), diminuição de bicarbonato (22.6 (6.2) versus 24.8 (4.7) mmol/L), e superior ânion gap (14.8 (6.1) versus 12.6 (4.2)) do que aqueles com . Não houve associação entre a presença de cetose e o tempo de permanência (4.2 (7.3) versus (3.0) (7.2) dias). Doença aguda nos doentes com diabetes associada a cetose na ausência de DKA está associada a pior controlo glicémico do que nos doentes sem cetose., A cetose pode representar um estado intermediário de desregulação metabólica em vez de estar associada a uma doença aguda mais grave, como sugerido por nenhuma relação entre BHB e duração da estadia.
1. Introdução corpos de cetona-beta-hidroxibutirato( BHB), acetoacetato e acetona—são uma importante fonte de energia durante a restrição de energia. Eles são predominantemente produzidos a partir de ácidos graxos pelo fígado . A prevalência e o significado clínico da cetose em doença aguda em doentes adultos com diabetes, na ausência de uma emergência hiperglicémica, não foram bem definidos., O grau de elevação da BHB com emergências hiperglicémicas foi bem caracterizado, sendo em crianças ou >3, 8 mmol/L em adultos evidência presuntiva de cetoacidose diabética . Normalmente, os níveis circulantes de BHB são inferiores a 0, 5 mmol/L , mas com fome, os níveis podem subir até 6 mmol/l. Um estudo realizado numa população pediátrica que apresentou ao ED encontrou uma associação entre os níveis de cetona e febre, e os níveis de cetona foram mais elevados em crianças que foram admitidas . Isto sugere que a cetose ocorre como parte de uma resposta ao estresse à doença., O BHB, além de seu papel tradicional como fonte de combustível durante o jejum, também tem um papel importante como uma ligação sinalizadora entre o sistema metabólico e imunológico . Existe uma escassez de informação sobre o grau esperado de cetose em adultos com doença aguda. A definição do grau esperado de cetose com doença aguda tornou-se mais importante dada a capacidade de realizar testes de ponto de atenção ao BHB e que os inibidores do co-transporte de glucose de sódio tipo 2 (SGLT2i) podem precipitar a DKA euglicémica com doença intercorrentes .,
Os objectivos deste estudo são analisar se a cetose é associado com maior desarranjo metabólico examinando a relação entre o BHB e glicose, HCO3, anion gap (AG), e excesso de base (BE) e se a cetose é associado a uma forma mais grave da doença aguda, como determinado por um aumento da duração da estadia, a mortalidade intra-hospitalar, ou superior lactato apresentação. A fim de explorar se o BHB pode fazer parte de uma resposta sistémica ao stress, será avaliada a frequência da síndrome da resposta inflamatória sistémica (Sir) de acordo com a presença de cetose.2., Métodos
2.1. Design and Setting
the study population consisted of adult patients attending the ED of Prince of Wales Hospital, a tertiary referring teaching hospital in an urban area of Australia. Os doentes eram elegíveis se tivesse sido realizada uma medição do ponto de cuidado (COP) com BHB e uma medição do gás venoso (VBG) aquando da apresentação à ED. Os testes de BHB foram encorajados na ED devido a notificações de DKA euglicémico, dado o aumento da utilização de inibidores do co-transporte de glucose de sódio tipo 2 (SGLT2i) na comunidade .
2, 2., A extração de dados
dados demográficos, bem como variáveis clínicas e laboratoriais obtidas no momento da apresentação e capturadas no registro médico eletrônico (Cerner Millennium), foram retroactivamente recuperados e utilizados para esta análise., Foram coletados dados epidemiológicos (idade, sexo, duração da estadia, e admitir team), história médica (diabetes na apresentação e presença de comorbidades para determinar o escore de Charlson , bem como a presença de outros colaboradores, o risco de cetose, incluindo a redução de ingestão oral ou ingestão de etanol), características bioquímicas (glicose, BHB, lactato, anion gap (AG), excesso de base (BE), a estimativa de taxa de filtração glomerular (eGFR), e contagem de células brancas (WCC)), e observações clínicas a apresentação (frequência cardíaca, pressão arterial e temperatura)., Medições do VBG foram realizadas usando ABL800 Flex (Radiometer Medical ApS, Dinamarca). Os níveis de BHB foram medidos usando uma máquina de POC (Nova Biomedical Corporation, EUA), que foi bem validada contra a medição laboratorial . O AG foi calculado subtraindo a soma da concentração de cloreto e bicarbonato à soma da concentração de sódio e potássio . A presença ou ausência de diabetes foi documentada no resumo de admissão ou descarga e incluiu novos diagnósticos feitos durante essa admissão., A ingestão oral reduzida, o vómito ou a ingestão aguda de etanol foram registados se estiverem documentados no registo médico. DKA e HHS foram definidos por Kitabchi et al. com a tríade de acidose metabólica, hiperglicemia e cetose, embora a medição de BHB foi realizada usando o nível de BHB POC em vez de por medição laboratorial . A DKA hiperglicémica foi definida por Kitabchi et al. mas novamente com BHB medido usando uma máquina de POC.a síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIR) é um processo inflamatório, independente da sua causa observada em várias situações, incluindo sépsis ., Foi definido como dois ou mais dos seguintes procedimentos: ou >38°C, respiratório respirações/min, batimentos cardíacos/minuto, ou >, ou >10% de banda formas . Foram também recolhidos dados para calcular a avaliação da falência orgânica rápida (relacionada com sépsis), com 2 ou mais das seguintes variáveis consideradas como uma pontuação positiva: respiratória /minuto, sangue sistólico ou alteração da mentação . A presença de condições de co-morbilidade pré-existentes foi definida pelo Índice de co-morbilidade de Charlson .
2, 3., Análise
Desde BHB níveis não superiores a 0,9 mmol/L foram observados nos pacientes em SGLT2i , BHB não exceder de 1 mmol/L, independentemente de glicose na ausência de uma doença intercorrente em T1DM , e hyperketonemia anteriormente foi definido a partir de um limiar de 1 mmol/L, independentemente da diabetes, status , os pacientes foram agrupados de acordo com se BHB foi <1 mmol/L (baixa-BHB grupo ou não-cetose grupo), ou BHB foi ≥1 mmol/L, sem DKA (alto-BHB grupo ou cetose grupo), ou a presença de DKA ou HHS.,
os dados foram expressos como os intervalos medianos e interquartil( IQRs), como o desvio médio e padrão, ou como percentagem. As estatísticas foram obtidas usando a versão 25 do SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, versão 25.0 Armonk, NY, IBM Corporation). O teste Kruskal-Wallis foi usado para comparações entre grupos para variáveis contínuas. Onde houve diferenças significativas, a análise post hoc foi realizada usando o procedimento de Dunn com um ajuste Bonferroni. Para variáveis categóricas, foi realizado um teste., A aprovação ética foi obtida do South Eastern Sydney Local Health District Human Research Ethics Committee, que renunciou à necessidade de consentimento.
3. Resultados
3.1. Número e características dos participantes
durante um período de 6 meses em 2018, 404 doentes com diabetes que apresentavam ED tinham pelo menos um nível de VBG e um nível de BHB medido enquanto estavam na ED., Houve 23 diabetes emergências no total, incluindo DKA em 12 pacientes com T1DM, DKA devido a uma SGLT2i em um paciente com diabetes mellitus tipo 2, DKA em 2 pacientes com DM2, e DKA em 2 pacientes com diabetes, devido à exócrinas do pâncreas doença; HHS estava presente em 6 casos. Trezentos e vinte e três doentes tinham BHB abaixo de 1 mmol / L e 58 doentes tinham mas sem DKA.as características demográficas da coorte, estratificadas para o estado de emergência da cetona e da diabetes, são apresentadas na Tabela 1. Os que apresentavam DKA eram mais jovens (a Idade Média era de 48,9 anos, mas não havia diferenças entre os outros grupos)., O T1DM foi o tipo de diabetes mais frequente no grupo DKA, mas de outro modo, os tipos de diabetes não variavam entre os grupos de baixa e alta cetona. A frequência de utilização de insulina não diferiu entre os grupos, e a utilização global de SGLT2i foi baixa, 3, 4 e 5, 2% dos grupos de baixa e alta cetona, respectivamente. O peso das co-morbilidades pré-existentes, reflectido pela pontuação Charlson, foi semelhante em todos os grupos.
3, 2. Relação entre a BHB e o estado metabólico
3.3., Gravidade da Doença Aguda e Outras Relações com o BHB
O LOS não diferiu entre os grupos cetona, como mostrado na Tabela 1 (mediana LOS para baixo-cetona grupo foi de 3,0 (7.2) dias, para o alto-cetona grupo 4.2 (7.3) dias, e para o DKA grupo 3.2 (4.1) dias). Não houve diferenças na mortalidade inpatiental entre os grupos de cetona. LOS correlacionados com lactato (, ) mas não com BHB (). A frequência de SIRS foi a mais baixa nos doentes sem cetose (22,6%), com uma frequência semelhante nos outros grupos (41,4-50%). A mediana do BHB do grupo das altas cetonas foi de 0, 4 (0.,9) mmol/l versus 0, 2 (0, 3) mmol/l no grupo sem-cetose (). A pontuação qSOFA não diferia entre os grupos. O WCC foi o mais alto entre aqueles com cetose ou DKA, como mostrado na Tabela 1. A frequência de ingestão aguda documentada de etanol foi a mais elevada entre os que apresentam DKA (16,7%) e a mais elevada nos que apresentam cetose (8,6%). Em nenhum destes casos foi cetose atribuída a um diagnóstico de cetoacidose alcoólica. Os doentes com cetose ou DKA tiveram provavelmente uma ingestão oral reduzida ou vómitos, conforme documentado na apresentação, tal como demonstrado na Tabela 1.4., Discussão
Hipercetonemia definida como , na ausência de um diagnóstico de DKA ou HHS, estava presente em 14% desta série de doentes com diabetes que estavam presentes num departamento de emergência adulto com níveis de VBG e BHB medidos. Os resultados de HCO3, AG, e BE para aqueles com cetose foram intermediários entre aqueles sem cetose e aqueles com DKA. Os doentes com cetose tinham um controlo glicémico anterior mais fraco, reflectido por uma HbA1c mais elevada do que nos doentes sem cetose, e tinham uma hiperglicemia aguda mais elevada na apresentação., Estes resultados sugerem que a cetose na ausência de uma emergência diabética reflecte, num doente vulnerável, uma maior descompensação metabólica com doença aguda, em vez de gravidade da doença aguda, como reflectido pelo LOS, que não foi diferente entre os grupos de baixa e alta cetona.
a taxa de cetose na nossa coorte é menor do que a observada em crianças extremamente doentes sem diabetes presentes na ED, onde aqueles com ou mais compunham 34,4% da coorte ., No entanto, a frequência de hipercetonemia na ED em nossa série foi maior do que a observada em pacientes sem diabetes em jejum para procedimentos cirúrgicos, onde foi apenas 3% . Esta diferença na taxa de cetose pode sugerir que o jejum ou a ingestão oral reduzida por si só não é responsável pelo desenvolvimento de cetose. Adultos com diabetes, especialmente se mal controlados, ou com hiperglicemia podem justificar a realização de testes de BHB em presença de doença aguda., Dentre aqueles com diabetes tipo 1 e diabetes devido a doença pancreática, onde há hiperglicemia ou preocupação para cetoacidose diabética, devido à acidose metabólica ou sintomas de cetose, tais como náuseas e vómitos, BHB teste é garantido. Dada a gravidade dos resultados com SGLT2i induzida por DKA em relatórios anteriores , BHB testes em qualquer paciente que apresente doença aguda sobre esta classe de medicamentos seria prudente, mesmo que a cetona de nível naqueles com esta droga não diferiu do que aqueles que não sobre um SGLT2i., Na presença de uma acidose metabólica inexplicável, os testes de BHB podem ajudar no diagnóstico.
aqueles com cetose, DKA, ou HHS tinham menor controle glicémico anterior, como refletido por HbA1c maior, e tinha uma hiperglicemia maior na apresentação. A hiperglicemia e a T2DM estão associadas a níveis mais elevados de BHB na ausência de doença aguda . Não vimos uma relação entre BHB E LOS, sugerindo que a ocorrência de cetose não reflete uma apresentação aguda mais severa. Em apoio a isso, lactato correlacionado com LOS, mas não havia nenhuma relação entre BHB e LOS., Nós avaliamos o lactato como um marcador substituto ou um preditor de resultados hospitalares mais pobres e doença mais grave na apresentação , mas não coletamos dados sobre se a hiperlactatemia tipo A ou B pode ter estado presente.além do seu papel como fonte alternativa de combustível, há também evidências de que o BHB fornece uma ligação sinalizadora entre o sistema metabólico e o sistema imunológico . Existe evidência substancial de um aumento da inflamação que ocorre em condições de hipercetonemia ., O aumento dos níveis do acetoacetato corporal da cetona resulta num aumento do stress oxidativo nos glóbulos vermelhos, tal como demonstrado pelo aumento da peroxidação lipídica e pela redução da glutationa . A hipercetonemia pode também aumentar a secreção alfa do factor de necrose tumoral e aumentar a adesão monocitária ao endotélio vascular . Demonstrou-se que o acetoacetato eleva a NADPH oxidase 4, contribuindo para o stress oxidativo das células endoteliais . Embora tenhamos mostrado uma associação entre BHB e SIRS, nosso método limita qualquer interpretação adicional., A resposta do Senhor não refletiu a sépsis, uma vez que as pontuações do qSOFA não eram diferentes entre os grupos. Potencialmente, os componentes dos SIRS da nossa série podem ter sido anormais devido à contracção do volume devido a uma ingestão oral reduzida ou a um aumento do impulso respiratório pode ter surgido em resposta a um aumento da lacuna aniónica. No entanto, num jejum de coorte pediátrico para cirurgia , a cetose inferior foi associada a uma pressão arterial média melhor, sugerindo que a cetonemia em si é potencialmente prejudicial ao estado hemodinâmico., Foi proposta uma relação invertida em forma de U entre o BHB e os efeitos fisiológicos, com uma ligeira elevação sendo benéfica e níveis mais elevados sendo prejudiciais .a frequência da cetose variou com o estado nutricional agudo. Esta observação é semelhante à de uma ed pediátrica em que se verificou uma forte correlação entre os níveis de BHB e a redução da ingestão oral . Não está claro se o desenvolvimento de cetose contribuiu para a redução da ingestão e vômitos em nossa coorte de cetose., Embora nenhum paciente em nossa série tenha sido dado um diagnóstico de cetoacidose alcoólica, uma alta taxa de ingestão aguda documentada de etanol antes da apresentação nos grupos DKA e cetose foi visto. Tem sido sugerido que os casos de cetoacidose alcoólica podem ser omitidos ou sub-relatados no ED com apresentação atribuída a outros diagnósticos , tais como gastrite aguda, e assim o teste de BHB pode ser útil se esta é suspeita.
nosso estudo tem várias limitações, particularmente que os dados são observacionais, limitando quaisquer conclusões sobre a causalidade., Os doentes com diabetes que não foram diagnosticados podem não ter sido incluídos. Desconhece-se se o resultado do BHB influenciou a gestão da glicemia e, consequentemente, os resultados. LOS como um reflexo da severidade da apresentação está aberto a confunders tais como co-morbidities; entretanto, nós tentamos abordar isto avaliando a pontuação Charlson, que não diferiu entre os grupos. SIRS como um marcador de inflamação ou resposta ao estresse é não específica , e como discutido, a pontuação pode, em vez disso, refletir respostas fisiológicas para os distúrbios metabólicos., Uma outra limitação é que a medição do acetoacetato não foi avaliada. A medição do acetoacetato pode ser útil na avaliação de doentes com BHB aumentado e doença aguda .em conclusão, este estudo mostra que a cetose pode ser observada com doença aguda em adultos com diabetes. A cetose pode representar um estágio intermediário de desorganização metabólica em associação com a doença aguda. A cetose está associada com a presença de SIRS na apresentação hospitalar, e se a cetose faz parte de uma resposta aguda ao estresse requer mais exploração.,
disponibilidade de dados
os dados utilizados para apoiar os resultados deste estudo estão incluídos no artigo.
Disclosure
This research did not receive specific funding but was performed as part of the employment of the authors by South Eastern Sydney Local Health District. A AMSL Australia forneceu listras de teste ketone para uso no departamento de emergência durante 2018.
conflitos de interesses
os autores não têm nada a declarar.