OMIM Entrada – % 277000 – MAYER-ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER SÍNDROME; MRKH

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Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (síndrome de MRKH) é caracterizada por uterovaginal atresia em um outro fenotipicamente feminino normal com normal 46,XX cariótipo. As anomalias do tracto genital vão da atresia vaginal superior à agenese mulleriana total com anomalias do tracto urinário. Tem uma incidência de aproximadamente 1 em cada 5.000 recém-nascidos (Cheroki et al., 2006).,

a anomalia do desenvolvimento sexual na síndrome de MRKH é a mesma que na Associação MURCS (601076), na qual também são observadas anomalias somitas cervicotorácicas, agenese renal unilateral e surdez condutiva. A aplasia mulleriana e o hiperandrogenismo (158330) são causados por mutação no gene WNT4 (603490). Foram também notificados casos familiares de agenese renal unilateral ou bilateral em associação com anomalias mullerianas (ver adiplasia urogenital, 191830).,

Os recursos de MRKH, além de ausência congênita da vagina, são normais feminino características sexuais secundárias, rudimentar útero, na forma de acordos bilaterais e noncanaliculated muscular brotos, normal de falópio e ovários normais e endócrino e citogenética avaliações. Anger et al. (1966) relatou 3 irmãs afetadas. Phaneuf (1947) descreveu a malformação em dois pares de irmãs cujas mães eram irmãs. Bryan et al., (1949) mencionou que em um de seus 100 casos uma irmã tinha ausência congênita da vagina e 2 tinha uma irmã com amenorreia primária. Jones and Mermut (1972) concluded that most of the earlier reported cases, except those of Anger et al. (1966), foram exemplos de feminização testicular (300068). Eles relataram duas irmãs afetadas. O cariótipo era normal.,

Las Casas dos Santos (1888) relataram casos familiares e se refere a um relatório Squarey de 3 irmãs que tinham uma tia materna com a menstruação e 3 outros estéril tias; um relatório de Phillips de 2 irmãs com ausência congênita do útero e da vagina (sem informação de apoio) e um relatório Hauff de uma pessoa sem útero, tubos ou ovários, cuja irmã tinha 2 filhas com a mesma condição. A última é claramente feminização testicular, porque o autor teve a oportunidade de procurar os ovários (Jones, 1972).,

Wulfsberg and Grigbsy (1990) reported the Rokitansky sequence in association with facioauriculovertebral sequence (Goldenhar syndrome; 164210) and found reports of 3 other such cases (Rapin and Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984). Shokeir (1978) descreveu 18 fêmeas não relacionadas, com idades entre 15 e 28 anos, com aplasia dos derivados do ducto mulleriano. Suas queixas foram amenorréia e dificuldade ou dor na tentativa de relações sexuais; ausência da vagina e incapacidade de palpar o útero rectalmente foram características em todos., Identificação sexual feminina, libido e características sexuais secundárias femininas, bem como estatura, intelecto, audição e visão, eram normais. A laparoscopia mostrou ausência de útero, tubos ausentes ou rudimentares, e ovários normais. Dos dezoito, 14 haviam afetado parentes. O padrão de pedigree foi consistente com a herança autossómica dominante feminina. A desordem foi transmitida através de machos normais.

devido à observação de que os ratos fêmeas mostraram abertura vaginal retardada e reduzido número de oócitos quando nasceram de mães alimentadas com uma dieta de alto nível de galactose (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) analyzed blood for transferase in 4 mother-daughter pairs in which the daughter had mullerian aplasia. Em dois dos pares mãe-filha, encontraram deficiência de transferase. Uma era uma Duarte heterozigota (mãe e filha); uma irmã não teve aplasia mulleriana, mas teve menopausa prematura. No segundo par, o tipo de deficiência de transferase de Los Angeles foi encontrado no estado heterozigótico na mãe e filha. Nesse caso, a mãe era um consumidor de leite muito pesado. Ver galactosemia (230400).

Bau et al., (1994) reported the case of a 32-year-old woman with the Rokitansky sequence in association with bilateral femoral hypoplasia (proximal femoral focal deficiency). Ela tinha uma vagina curta e por ultrassom ausência do útero com rins normais. Guerrier et al. (2006) review the clinical features of the MRKH syndrome and MURCS association phenotypes and discussed genetic hypotheses. Morcel et al. (2007) revised the clinical features and management of MRKH syndrome. Adiplasia Urogenital

Buchta et al., (1973) descreveu uma mulher com agenese renal unilateral que deu à luz 2 crianças com a mesma condição e um terceiro filho com agenese renal bilateral. Outro membro da família feminina não tinha um rim esquerdo e tubo Falópio e tinha um útero bicornis com tubo Falópio direito normal. A mais velha de duas filhas com aplasia renal unilateral teve amenorreia primária devido à atresia vaginal com ausência de trompas de Falópio e útero (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postulou uma relação entre adisplasia renal e atresia vaginal, também conhecida como síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster.,

Knudsen et al. (1979) reported a 38-year-old man with unilateral renal agenesis and an ipsilateral seminal vesicle cyst whose sister had embryological analogous malformações, Gartner duct cyst, bicornuated uterus, and renal agenesis. Schimke e King (1980) observaram transmissão de 3 gerações de agenese renal-disgenese com anomalia uterina. O proband foi encontrado no work-up, solicitado pelo exame pré-nupcial, para ter um útero didelfico com uma bolsa vaginal esquerda de final cego, e ausência do rim esquerdo., A mulher deu à luz uma criança prematura do sexo feminino que morreu logo após o nascimento de insuficiência pulmonar. A criança tinha dolichocefalia, orelhas baixas e nariz deformado. A autópsia revelou hipoplasia pulmonar e agenese renal quase total. A vagina, o útero e as trompas de Falópio eram perfeitamente normais. O pai do proband tinha agenese renal unilateral. Schimke and King (1980) suggested that developmental defects in the mesonephric and paramesonephric ducts may have a common genetic basis., Eles sugeriram a designação de “adiplasia urogenital hereditária” para a combinação de anomalias do ducto mulleriano com erros de desenvolvimento do tracto urinário. Muitas vezes a concordância de tais defeitos é mal documentada, aparentemente por causa da concentração em um à exclusão do outro.

Battin et al. (1993) relatou uma família com agenese renal unilateral ou bilateral em combinação com anomalias mullerianas, tais como atresia vaginal., A família forneceu apoio para um padrão autossômico dominante de herança com penetração incompleta e expressividade variável na adiplasia renal hereditária associada a defeitos mullerianos. Drummond et al. (2008) estudou 6 brasileiros 46,XX pacientes com o defeito de MRKH, 2 dos quais eram irmãs. Todos tinham características sexuais secundárias normais, sem sinais clínicos de hiperandrogenismo, e útero rudimentar e atresia vaginal superior no ultra-som pélvico; 2 doentes também tinham agenese renal unilateral, mas nenhum tinha malformações esqueléticas ou outras associadas., Os níveis de androgénio não foram notáveis em todos, excepto em 1 doente, que tinha um nível basal elevado de 17-hidroxiprogesterona; os níveis de 17-hidroxiprogesterona estimulados pela ACTH nesse doente estavam dentro dos limites normais, excluindo hiperplasia adrenal congénita.

em 2 mulheres não relacionadas com falha do ducto mulleriano, Taneja et al. (1986) found an identical translocation, t(12;14) (q14;q31)., As características clínicas foram amenorréia primária com aparência normal, altura, comportamento, e características sexuais secundárias, vagina de final cego, e, por ultra-sonografia, ausência de trompas de Falópio e útero. A descoberta da translocação sugeriu que um gene no cromossoma 12 ou 14 pode estar envolvido.

Ogata et al. (2000) notificaram 10 doentes japoneses com monossomia do cromossoma 10q26. Seis doentes apresentavam anomalias urinárias tais como refluxo vesicoureteral e rim hipoplásico, e 8 apresentavam anomalias genitais tais como micropenis, hipospadia, criptorquidismo e labia majora hipoplásica., A análise de microssatelite revelou que a hemizigosidade para a região distal a D10S186 era compartilhada por casos com anomalias urinárias, e que a região distal a D10S1248 era comum aos casos com anomalias genitais. Oito pacientes tinham 2 cópias dos genes PAX2 (167409), GFRA1 (601496) e EMX2 (600035) em distal 10Q. Miyamoto et al. (1997) tinha encontrado defeitos do desenvolvimento urogenital em ratos sem Emx2. Cheroki et al., (2006) relatou uma menina brasileira de 17 anos que tinha um útero rudimentar e agenese vaginal com características sexuais secundárias normais em que eles identificaram uma deleção de 4 Mb no cromossomo 22q11. Características adicionais incluem deficiências de aprendizagem ligeira a moderada, pequenas anomalias craniofaciais com uma face longa, nariz proeminente, filltrum curto, e palato alto, leve escoliose dorso-lombar, e ligeiro aumento do arco aórtico. Ela também teve hipotiroidismo secundário a Hashimoto tireoidite. Cheroki et al., (2006) observou que a deleção do paciente incluiu loci responsável pela síndrome de DiGeorge (188400) e síndrome velocardiofacial (192430). Cheroki et al. (2008) mapeou ainda o rearranjo neste paciente, revelando que a deleção tinha 2,5 Mb, mas foi interrompida por um pequeno segmento cromossômico com número de cópia aparentemente normal, contendo o gene TBX1 (602054). Observou-se também que o doente tem agenese do rim direito. Cheroki et al., (2008) performed array CGH on 14 female patients with mullerian aplasia and additional features, including urinary tract anomalies, cardiac and skeletal defects, hearing impairment, and mental retardation. Quatro (29%) dos 14 doentes, 1 dos quais foi previamente estudado por Cheroki et al. (2006), foram encontradas alterações submicroscópicas do número de cópias afetando os cromossomos 1t21.1, 17q12 (ver 614527), 22q11.21, e Xq21.31. As alterações também estavam presentes na mãe não afetada de 1 paciente, sugerindo penetração incompleta e/ou expressividade variável. Cheroki et al., (2008) observou que estes achados sugerem envolvimento de regiões cromossômicas previamente desconhecidas na aplasia mulleriana, apontando especificamente para LHX1 (601999) e KLHL4 (300348) como genes candidatos. Bernardini et al. (2009) relatou 2 doentes do sexo feminino com síndrome de MRKH que tiveram supressões de novo 1, 5-Mb idênticas no cromossoma 17q12. Uma delas era uma mulher de 20 anos com características faciais ligeiramente dismórficas que apresentou para avaliação da amenorreia primária e tinha ausência completa do útero e vagina; a ressonância magnética pélvica mostrou ovários e rins normais bilateralmente., O outro paciente era uma menina de 15 anos de idade que tinha cistos renais bilaterais observados em ultrassom fetal e aos 5 anos de idade tinha rins pequenos e multicísticos em ultrassom. Aos 12 anos de idade, menarche foi complicado por hematocolpos devido à agenese dos terços superior e médio da vagina, que foi cirurgicamente corrigido. Na laparoscopia, malformações mullerianas foram observadas, incluindo útero unicórnio direito, chifre esquerdo rudimentar não cavador, e hematossalpinx direito. O crescimento e o desenvolvimento psicomotor foram normais em ambos os doentes, e ambos tinham níveis normais de glucose no sangue., Nik-Zainal et al. (2011) performed array CGH on DNA samples from a coort of 63 individuals with mullerian aplasia and found that 9 (14%) had copy number variants, including 4 with microdeletion at 16p11.2, 4 with microdeletion at 17q12, and 1 with a microdeletion at distal 22q11.2. Microdeletions em 16p11.2 ou 17q12 foram encontrados em 4 de 38 casos (10.5%) com os isolados mullerian aplasia, e em 16p11.2, 17q12, ou 22q11.2 em 5 de 25 casos (20%) com sindrômico mullerian aplasia.

Timmreck et al., (2003) examined the relationship between mutations in the cystic fibrose transmembrane conductance regulator gene (CFTR; 602421) and congenital absence of the uterus and vagina (CAUV). As mutações CFTR estão associadas à ausência bilateral congénita do SAV deferens (CBAVD; 277180). CBAVD é causada por uma ruptura no vas deferens, um derivado do ducto wolffiano. Como o desenvolvimento embriológico dos dutos mullerianos depende diretamente do desenvolvimento normal prévio dos dutos wolffianos, os mesmos produtos genéticos podem ser necessários para o desenvolvimento embriológico normal de ambos os sistemas ductais., Timmreck et al. (2003) estudou amostras de DNA de 25 pacientes com CAUV para a presença de 33 das mutações CFTR mais comuns. Dois doentes eram heterozigóticos para mutações CFTR. Uma foi a mutação W1282X (602421.0022) e a outra foi a mutação delF508 (602421.0001). A incidência das 33 mutações de TFTR encontradas nos doentes com CAUV (8%) foi duas vezes a observada na população em geral (4%), mas muito inferior à incidência de mutações de TFTR em homens com CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) concluiu que é improvável que mutações CFTR causem CAUV em mulheres, mas CAUV em mulheres pode ser a mesma doença que CAUVD em homens que não têm mutações CFTR. Jacquinet et al. (2020) realizou sequenciação específica do gene GREB1L (617782) em 68 indivíduos não relacionados com malformações uterinas ou MRKH. Seis variantes de significado incerto de acordo com os critérios da ACMG foram identificadas nesta coorte, incluindo 5 mutações missense e 1 mutação sinónima., Uma das mutações missense (E93K) foi identificada em um indivíduo (U120) com MRKH e um indivíduo (U149) e uma família (família 9) com recorrência de malformações uterinas e renais. Esta variante tinha uma frequência alélica menor de 0.004939 na população europeia na base de dados gnomAD. Jacquinet et al. (2020) concluiu que as mutações heterozigóticas do GREB1L podem contribuir para o MRKH, mas que a penetração total da doença requer provavelmente contribuições de factores genéticos ou ambientais adicionais. estudos de exclusão Clement-Ziza et al., (2005) analisaram o WNT4 gene, mas não identificou mutações em 19 pacientes com mullerian aplasia de 15 famílias, 11 dos quais tinham simétrico útero anormalidades que são típicas de RKH e 6 dos quais tinham assimétrica útero e anomalias renais; um completo uterina inquérito não estava disponível em 4 casos. Clement-Ziza et al. (2005) concluiu que a WNT4 não é um gene causador de doenças graves na anomalia do MRKH. Cheroki et al. (2006) failed to find mutations in the WNT4 gene in 25 women with the MRKH anomaly. Biason-Lauber et al., (2007) não foram encontradas mutações no gene WNT4 em 5 doentes com diferentes graus de anomalias mullerianas, 2 dos quais também tiveram agenese renal e displasia, e todos os quais foram negativos para mutação no gene TCF2 (189907). Philibert et al. (2008) não encontrou mutações no gene WNT4 em 27 meninas adolescentes com amenorréia primária, XX cariótipo, e anomalias do ducto mulleriano, que eram negativas para mutação no gene TCF2.

em 6 brasileiros 46,XX pacientes com o defeito de MRKH, Drummond et al. (2008) sequenced the wnt4 gene but found no nucleotide variation in the coding exons., Bernardini et al. (2009) realizaram um foco cromossoma 17 CGH array análise em 20 consecutivo MRKH pacientes, mas detectada nenhuma anormalidade; sequenciação directa de genes candidatos TCF2 e LHX1 (601999) não revelou mutações patogénicas.